1、PET-CT 在非小细胞肺癌精确放射治疗中的应用近年来，肺癌的发生率逐年上升。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者被确诊时，70%80%已为局部晚期或晚期而失去手术切除的机会。放射治疗是该期患者主要的治疗手段。放射治疗技术发展很快，三维立体适形放疗(3D-CRT)、束流调强适形放疗（IMRT）以及影像引导下的肿瘤放射治疗（IGRT）等被逐步应用于临床。这些精确放疗技术均以影像学成像技术进行精确定位。目前，CT、MRI、PET 及 PET/CT 等医学影像技术已成功地应用于肿瘤的早期诊断、寻找转移性肿瘤的原发病灶，确定肿瘤的分期，选择最佳治疗方案
2、及指导肿瘤治疗等。由于放射治疗学的不断进步，PET/CT 在肿瘤治疗中的作用尤为突出。本文着重介绍 PET/CT 在 NSCLC 放射治疗中的作用。1 PET/CT 的成像原理PET 是一种探测放射性核素标记的示踪剂在体内分布定量信息的无创检查方法。它通过探测器接收正电子核素在体内发生湮灭时发出的方向相反和能量相等的 光子，再经计算机重建成像，从而得到体内示踪剂分布图像。目前用于 PET 的正电子发射性核素有碳11C、 13N、 15O、 18F 等。早在 1931 年 Warburg 等首先报道恶性肿瘤组织中普遍存在肿瘤细胞分裂增殖加快，肿瘤细胞内的葡萄糖及氨基酸代谢率明显增加，代谢水平明显
3、高于正常细胞，这一结论现已被体外及活体实验所证实。葡萄糖转运蛋白将葡萄糖转运到细胞内。恶性肿瘤细胞有一个重要的生物学特性：由于肿瘤细胞表面的葡萄糖转运蛋白数量增加，细胞内促进糖分解的己糖激酶和磷酸果糖激酶水平提高，肿瘤细胞葡萄糖代谢率提高。 18F-fluorodeoxyglucose（氟代脱氧葡萄糖，FDG ）是葡萄糖类似物，具有和葡萄糖相同的进入细胞途径和方式，在己糖激酶的作用下被磷酸化生成 6-磷酸-FDG ，由于肿瘤细胞中缺乏磷酸酶， 18F-FDG 难以参与进一步代谢而被滞留在细胞内，并随时间在肿瘤细胞内明显积聚，病灶部位呈放射性浓聚影像，且浓聚程度与细胞内葡萄糖的代谢水平高低呈正相
4、关，这就是PET 显像的分子生物学基础。近年来发展起来的多功能分子成像系统 PET/CT，集合了 PET和 CT 的优点，同时弥补了 CT 定性困难和 PET 对病灶进行精确定位困难、图像分辨率差的缺陷，实现了解剖结构信息与代谢信息的同机融合影像，不仅对病灶进行定性，同时还给病灶进行定位，极大地提高了诊断效能和准确性，为确定治疗方案提供决策依据，还能为手术、放疗提供精确的生物靶区定位信息，具有极高的诊断效能和临床应用价值。2 PET/CT 在 NSCLC 临床分期及制定治疗方案中的应用对 NSCLC 准确的临床分期是正确制定治疗方案的基础，直接关系到疗效和预后。准确的临床分期可以避免不必要的手
5、术治疗，又可避免某些患者因过高分期而丧失根治术的机会。PET 显像从分子水平反应肿瘤的生化变化和代谢状态，它可以产生三维重建图像，可测量和测定特定器官、肿瘤和代谢部位的生物化学和生理特性，PET/CT 的图像融合不是两者功能的简单叠加，而使图像的分辨率大大提高，肿瘤的定位更加准确，使解剖位置和病灶代谢两者关系更为完善。PET/CT 的联合检查相对于目前常用的 CT、MRI，更能清楚直观地了解肿瘤部位、淋巴结甚至远处转移的范围，能改进肿瘤的术前 TNM 分期，可能成为非小细胞肺癌无创性分期中最为优良的方法，直接决定患者治疗方案的实施，明显提高了临床 TNM 分期的准确性。Seltzer 等 1对
6、 274 例确诊或可疑为肺癌的患者进行 FDG-PET 显像，结果显示，44%的患者改变了肺癌分期，其中分期上调 29%，下调 15%；39%的患者改变了治疗方式；15%的患者虽治疗方式相同但改变了具体的治疗手段。Hicks 2等比较了 153 例肺癌患者 PET 显像，显示 PET 扫描改变了 35%新病例的治疗方案，包括 34 名患者由根治性治疗转为姑息疗法，6 名患者从姑息治疗转变为根治疗法，PET 结果可中度影响 25%新病例的治疗，尤其是放射治疗。并通过比较显像前后的分期，发现 PET 改变了 43%患者的分期（33%分期增高，10% 分期降低） ，35%改变了处理方案。 Van T
7、interen 等 3对 188 例疑似为NSCLC 的患者分别进行非侵入性常规影像检查并联合 FDG-PET，结果表明，FDG-PET 减少了 51%的开胸机率，避免了 20%不必要的手术治疗。因此，若有条件，尽可能治疗前行PET/CT 全身检查，它可以评估局部治疗还是全身治疗，局部治疗是手术还是放射治疗，以及需要实施何种手术或放疗方案，为肿瘤局部治疗提供先决条件。3 PET/CT 在指导勾画肿瘤靶区，保障精确放疗的精确定位和精确计划方面的应用对于 NSCLC 的放疗范围，多数学者建议采用不做淋巴引流区域预防性照射的累及野放疗技术，即放疗靶区仅包括影像学上所显示的原发灶和转移淋巴结外加一定边
8、界所形成的计划靶体积（PTV） 。因此，如何精确确定 NSCLC 的侵犯范围就显得尤为重要。现在 CT 和MRI 技术已成功应用于三维适形放射治疗靶区的确定，CT 模拟是目前三维适形放射治疗的必要条件。但 CT 存在对软组织分辨率低、MRI 对钙化灶不敏感等缺陷，应用 PET/CT 更能精确地确定在单纯 CT 或 MRI 上难以发现或者难以鉴别的肿瘤病灶（ GTV） ，对三维适形放射治疗提供更加精确的定位和更加合理的个性化治疗计划。Caldwell 等 4对 NSCLC 患者的GTV 勾画进行了研究，30 例患者分别行 CT 及 PET/CT 检查， 3 名放射肿瘤学医师分别勾画病灶，其结果是
9、各位医师勾画的 GTV 大小有很大不同，用 CT 勾画病灶者最大和最小 GTV的比为 2.30：1，用 PET/CT 勾画者仅为 1.56：1。PET/CT 在 NSCLC 放疗计划的实施中，尤其是靶区的勾画，目前研究应用最为广泛。Nestle 等 5报道，34 例肺癌治疗前做了 PET 分期检查，根据 CT 作放疗计划，然后做回顾性分析，用 PET 设计照射野，并与 CT 的计划比较。其结果：12 例照射野的大小或形状不一致，即其中 10 例照射野可缩小（中位数 182cm2 缩小到 167cm2） 。多数是由于中心型肺癌合并肺不张，使在 CT 图像上确定靶区困难。Erdi 6等利用 PET
10、 与 CT 图像融合，制定 NSCLC 的三维适形放疗计划：11 例患者中，7 例 PTV 增大（5%46%，平均 19%） ，主要是因为 PET 较 CT 发现了更多的转移淋巴结；4 例 PTV 减小（2%48%，平均 18%） ，其中 2 例是因为排除了肺不张。Balogh 等 7对 10 例伴阻塞性肺炎和/肺不张的 NSCLC 患者分别行 CT 及 PET/CT 检查，放射肿瘤学专家为每个病例勾画出 GTVCT及 GTVPET/CT。结果显示，PET/CT 图像融合，使 50%的病例因为避开了 CT 上认为是肿瘤的阻塞性肺炎或肺不张组织而 GTV（包括原发灶和转移灶）缩小；其余病例 GT
11、V 增加，其中 1例是原发灶体积增大，其它均为 PET/CT 包括了 CT 尚未发现的转移淋巴结。在确定淋巴结转移方面，CT 和/或 MRI 通过测量淋巴结的大小来判定纵隔淋巴结是否有转移，其标准是：淋巴结最短径1cm 的淋巴结被视为肿瘤转移，但其诊断准确性仅为60%70%8。因此，单纯应用这些图像来设计放射治疗靶区，30%的患者会因为纵隔淋巴结判断不准而出现靶区设计的不合理，造成肿瘤遗漏在靶区外或是正常组织受到过度照射。Birim 等 9的 meta 分析显示，PET 判定纵隔淋巴结转移的最佳敏感性和特异性的 ROC（受试者工作特性曲线）点值为 0.9，而 CT 仅为 0.7。这说明，在判断
12、纵隔淋巴结转移的准确性方面，PET 显著优于 CT。4 PET/CT 在评估 NSCLC 放疗疗效和随访中的作用PET 的另一重要作用是肿瘤治疗的监测和评估。研究证实 10，凡是对治疗有反应的肿瘤组织，其肿瘤细胞增殖减缓或停止，代谢水平明显降低，肿瘤 FDG 的摄入量反映出肿瘤细胞的量和和肿瘤细胞的糖代谢率。PET 不仅可以确定肿瘤性质，而且可以定量的评估肿瘤代谢活度，这对于预测肿瘤的生物学行为和预测肿瘤对放、化疗或内分泌治疗的生物活性反应都极其重要。同样判断肿瘤治疗后复发还是瘢痕，尤其是 NSCLC 经过巨能刀或放射治疗后是遗留瘢痕还是肿瘤残留复发，治疗前后对照性 PET 检查很能说明问题。
13、有作者曾动态观察肿瘤放疗前后的 PET/CT 检查，可以清楚地了解肿瘤放疗后的体积大小和肿瘤代谢活度的变化，同 CT 和 MRI 相比，更容易判断肿瘤治疗的预后情况。不同个体肿瘤对不同治疗的反应有非常大的差异，这些差异是多原因造成的，和肿瘤的生物特性、临床用药情况、以及抗药性和对放疗抗拒等机制密切相关 11。在治疗前或早期确定肿瘤对治疗的反应，有利于制定准确的治疗计划，及时对治疗进行调整。常规影像学检查对疗效评定的主要问题在于它们不是从病变活动性的角度，而是从肿块变化来评估疗效，这需要较长时间才能确定。而 PET 显像是从肿瘤活性、生物学信息等角度评价肿瘤疗效，因而在治疗的早期就能够反映出疗效
14、来。研究显示，化疗后 13 周，肿瘤 FDG 摄取下降和治疗疗效密切相关 12。5 标准摄取值（SUV）对 NSCLC 的诊疗价值及相关影响因素SUV(standardized uptake value)是判断病灶良、恶性的最常用的半定量指标，是确定病变FDG 活性增加程度的单位。SUV 根据总的注射剂量和病人体重，对感兴趣区内病变组织中的 FDG 摄取情况进行了归一化处理，使得病人之间有了可比性 13。有的研究采用改良的SUV 法- 考虑到 FDG 在肌肉的分布高于脂肪，将体表面积或净体重加入到 SUV 计算中 14。SUV 值随时间的推移而变化，因此，FDG 注射后图像采集时间必须标准化。
15、其它因素，如采集时病人移动导致图像模糊、注射 FDG 时血糖水平、部分容积效应等对 SUV 的准确性均有影响。对于小于 2 倍 PET 探头空间分辨的肿瘤病灶，由于部分容积效应， FDG PET 显像会低估肿瘤的代谢活性；小于 1.5cm 的结节由于部分容积效应更难于精确测量 SUV15。以SUV2.5 作为诊断肺结节性病变的截止点，其敏感性和特异性都很高。实际上，单纯以视觉分析诊断1.5cm 的结节性病变，可能敏感性更高。影响 SUV 测量准确性的因素比较多，主要有如下几个：血糖水平：高血糖会竞争性抑制 FDG 的摄取，降低计算出的 SUV 值。血糖高于 200mg/ml 时，应推迟对病人的
16、检查，最好不在注射 FDG 前使用胰岛素，否则，肌肉摄取 FDG 增高导致本底增加，靶/ 本底比值降低；SUV 是时间依赖性的，恶性病灶的 SUV 通常在注射后 90 分钟达到较高水平 12；感兴趣区的大小；体重或体表面积；注射漏于皮下，导致不能准确测量 SUV12。系统空间分辨率；重建模式：滤波反投影重建低估真实放射性计数的 20%，其低估程度远大于叠代重建法（低估 5%） 。6 PET/CT 应用于 NSCLC 放疗时应注意的问题6.1 如何客观定量显示肿瘤大小 PET 为恶性肿瘤放射治疗计划设计提供了非常丰富的信息。然而，PET 图像所显示的肿瘤大小在不同的显像条件下，临床表现差异非常之
17、大。放射治疗作为局部治疗手段，需要非常准确地了解肿瘤实际大小和所处的位置方能精确确定肿瘤靶区。因此，应用什么客观手段来显示肿瘤实际大小和所处的位置是 PET 图像参与放疗靶区设定前所必须解决的问题。为解决上述问题，不少研究者尝试应用半定量指标来进行半定量的分析。半定量指标主要有两类：示踪剂的 SUV 和肿瘤组织与正常组织摄取的比值（靶/ 本底） 。在 PET 图像半定量分析中，使用最多的仍为 SUV。Black 等 16开展了探索SUV 精确确定肿瘤体积价值的体模实验，应用不同大小的肿瘤假体，在假体内注射不同剂量的 18F-FDG 药物。结果显示一定的 SUV 阀值能反映肿瘤实际大小，而且该阀
18、值高低与肿瘤的本底 18F-FDG 摄取值高低密切相关。但是该研究仅仅作了体模实验，尚未见临床肿瘤的验证资料。研究显示，SUV 可能是一重要的半定量分析指标。但是，必须看到临床在应用 SUV 作为量化指标时尚存在一定问题，如设备的硬件条件、衰减校正、勾画感兴趣区的方法和大小等均会影响其临床应用的准确性 17,18。6.2 PET 采集到的肿瘤图像是否反映了 NSCLC 病灶的内在肿瘤边界（ITV） 所谓 ITV是指肿瘤随着器官自主运动（如呼吸移动和胃肠道蠕动等）而移动，为了防止肿瘤被遗漏在靶区外而在肿瘤外另放的边界大小。由于目前临床上使用的 PET 机器采集图像的时间长，对于肺等移动器官，在每
19、个区域采集 PET 图像时包含了多个呼吸运动时相中肿瘤随呼吸运动而移动的信息，将造成 PET 图像中肿瘤范围大于实际肿瘤大小的假象。关于 PET 图像上的信息是否反映了 NSCLC 的 ITV，有作者开展了体模的模拟实验。对运动体模所进行的PET 扫描检查结果显示，PET 图像反映了运动肿瘤模型运动的三维边界，可以作为确定个体患者 ITV 的依据 19。但是，若放疗中采用了呼吸门控或跟踪技术，临床上需要了解肿瘤实际大小时，有作者建议 PET 图像采集时需要采用呼吸门控技术来控制肿瘤的运动，减少运动所形成的伪影 20。6.3 敏感性和特异性高的分子显像剂的开发和利用 尽管 PET 已显示出在肿瘤放疗计划设计中的重要价值，但现有的 PET 图像分辨率较 CT/MRI 低，PET 用于定量分析的显像条件的不确定性以及现有的放射性示踪剂特异性不足等因素，都为放射治疗临床应用 PET 图像信息带来了诸多不确定性。随着肿瘤分子生物学和肿瘤临床生物学研究进展，开发敏感性、特异性高的示踪剂将显得尤其重要。综上所述，近年来，放射治疗技术的显著进步为提高 NSCLC 的放疗疗效提供了可能，PET有助于肿瘤靶区的精确确定，而且具有提供肿瘤活体生物学信息的潜力，为放疗个体化设计提供了可能。
