1、ASCO 更新肿瘤患者止吐药应用指南1999 年,美国临床肿瘤学会(ASCO)制定了基于循证医学的肿瘤患者止吐药应用指南( 下称原指南) 。2006 年,ASCO 修订委员会全面对原指南进行了修订。新指南建议,临床医师应根据患者的呕吐风险分级及其他特征应用相应的止吐药。例如,在高致吐风险药物化疗前,推荐联合应用 5-羟色胺 3(5-HT3)受体拮抗剂、地塞米松和神经激肽 1(NK1)受体拮抗剂阿瑞吡坦(aprepitant);目前还没有一个低治疗指数止吐药可作为正在接受高致吐风险药物化疗者的首选用药(这些低治疗指数止吐药应用于无法耐受 5-HT3 受体拮抗剂、NK 1 受体拮抗剂和地塞米松者,
2、或对上述药物效果不佳者 );在接受蒽环类药物和环磷酰胺联合治疗前,推荐应用 5-HT3 受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞吡坦三联药物 ,而对于接受其他中致吐风险药物化疗的患者,仍然推荐 5-HT3 受体拮抗剂和地塞米松二联治疗 ;预防化疗后迟发性呕吐时,地塞米松和阿瑞吡坦二联治疗应用于所有接受顺铂和其他高致吐风险药化疗的患者,不再推荐联用 5-HT3 受体拮抗剂和地塞米松二联治疗。下文将详细介绍。静脉用抗肿瘤药物所致呕吐在研究止吐药疗效时,应用抗肿瘤药物后发生呕吐的次数是最重要的临床试验终点指标。完全有效是指抗肿瘤治疗后没有发生呕吐或没有挽救性应用止吐药。一、急性呕吐(治疗 24 小时内发生的呕吐
3、)1. 抗肿瘤药物的致吐风险分级抗肿瘤药物根据其导致呕吐的风险进行分级。最近肿瘤支持治疗多国协作组织(MASCC)已根据现有临床试验数据把抗肿瘤药物分为四个致吐风险级别( 见表 1)。2. 高治疗指数止吐药包括 5-HT3 受体拮抗剂、皮质类固醇激素( 如地塞米松)和 NK1 受体拮抗剂( 如阿瑞吡坦)。NK1 受体拮抗剂是原指南发表后新研发的一类止吐药,阿瑞吡坦是其中第一个获得批准应用的产品。这三类止吐药疗效好,正确应用时没有明显的副作用,联合用药也很安全。具体用药方案参见表 2表 5。5-HT3 受体拮抗剂(多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼和托烷司琼):数项研究显示,各种 5-HT
4、3 受体拮抗剂在预防化疗后急性呕吐和迟发性呕吐方面的疗效和安全性相似,可互相替代,所以新指南没有推荐要首选其中的任何一种。有关它们的用药剂量、方案和途径,同原指南。皮质类固醇激素(地塞米松和甲泼尼龙 ):皮质类固醇激素用于预防化疗所致呕吐时也有很高的治疗指数,是最常用的止吐药之一。单剂应用适合于接受低致吐风险药物化疗者。与 5-HT3 受体拮抗剂和阿瑞吡坦三药联用对接受高、中致吐风险药化疗者具有独特疗效。有关地塞米松的研究最多。新指南推荐,在等效剂量时,皮质类固醇激素具有相同的疗效和安全性,可互相替代。推荐每天单次给药。另外,在志愿者中进行的研究显示,阿瑞吡坦能够增加地塞米松的作用时间(曲线下
5、面积), 因为阿瑞吡坦是细胞色素 P450 3A4(CYP3A4)的中度抑制剂,而皮质类固醇激素是 CYP3A4 的底物。NK1 受体拮抗剂(阿瑞吡坦):NK1 受体是速激肽 P 物质的结合位点,位于脑干呕吐中枢和胃肠道。动物实验证明 ,P 物质能诱发呕吐,而特异性阻断该受体的药物能预防所有试验性致吐刺激物(包括顺铂) 导致的呕吐。阿瑞吡坦是第一个得到广泛应用的该类药物。多项临床试验证明,含有阿瑞吡坦的止吐方案在预防高、中致吐风险药物导致的急性和迟发性呕吐时疗效更佳,而且不加重副作用。阿瑞吡坦还是 CYP3A4 的中度抑制剂。理论上,由于一些止吐药(如皮质类固醇激素) 和化疗药(如环磷酰胺和多
6、西他赛)是 CYP3A4 的底物,因此当其与阿瑞吡坦联用时,代谢会受到影响。因此,当联用皮质类固醇激素和阿瑞吡坦时,前者的剂量应减小,但这并不适用于接受含皮质类固醇激素化疗方案的患者。目前在临床上也没有发现标准用法及用量的阿瑞吡坦与上述化疗药合用导致临床后遗症的任何证据。新指南建议,目前只按已经确定的阿瑞吡坦的剂量和方案用药。3. 低治疗指数止吐药(甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯):新指南推荐,对接受高致吐风险药物化疗的患者,这类止吐药不作为首选药物,它们仅用于无法耐受 5-HT3 受体拮抗剂、NK 1 受体拮抗剂和地塞米松的患者,或上述药物疗效不佳的患者。4. 止吐辅助药:苯二氮 类
7、 (劳拉西泮和阿普唑仑)和抗组胺药( 苯海拉明)新指南推荐,劳拉西泮和苯海拉明是有用的止吐辅助药,但不推荐单独应用。这与原指南相同。5. 止吐药物的联合应用新指南推荐,接受高致吐风险药物化疗的患者以及接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患者,推荐联合应用 5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞吡坦。接受除蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗以外的中致吐风险药物化疗的患者,推荐联合应用 5-HT3 受体拮抗剂和地塞米松。6. 特殊呕吐风险分级的用药建议要根据化疗药的内在致吐风险来选择预防性止吐药。抗肿瘤药物的一般用药途径特指静脉用药。高致吐风险药:高致吐风险药化疗前应联合应用 5-HT3 受体拮抗剂、地塞米
8、松和阿瑞吡坦。以顺铂为例,如果不用止吐药,99%以上的顺铂使用者可发生呕吐。迄今为止的研究表明,如果一个止吐药能很好地预防顺铂所致呕吐,那么它也可以有效预防其他化疗药物所致呕吐。因此,对于其他没有经过临床试验的高致吐风险药物,新指南推荐应用与顺铂相同的止吐方案。中致吐风险药:接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患者应联用 5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞吡坦。接受其他中致吐风险药化疗的患者应联用 5-HT3受体拮抗剂和地塞米松。低致吐风险药:接受低致吐风险药化疗者应给予地塞米松 8 mg 止吐。极低致吐风险药:与原指南相同。化疗前不必常规应用止吐药。对既往用药后呕吐控制不佳的患者,可于化疗前
9、提前个体化给予止吐药。单次应用地塞米松 8 mg、口服甲氧氯普胺或吩噻嗪是常用方案。联合化疗:联合化疗时,应该根据最高致吐风险级别的化疗药给予止吐药。这与原指南相同。多日连续化疗:按照化疗药的致吐风险级别每天给予相应的止吐药。这与原指南相同。二、迟发性呕吐(化疗 24 小时后发生的呕吐)1. 导致迟发性呕吐的化疗药迟发性呕吐最早在接受顺铂化疗的患者中发现,直到最近才在接受其他化疗药的患者中发现。化疗后最初 24 小时内发生的呕吐预示着极有可能发生持续呕吐或在化疗 24 小时后发生呕吐。2. 预防迟发性呕吐的止吐药地塞米松地塞米松预防迟发性呕吐的疗效已获临床试验证明,而且便于口服给药,价格低廉,
10、能增加接受高致吐风险药物化疗者的化疗效果。地塞米松作为止吐药通常应用 24 天,一般不会导致肾上腺功能低下,有临床意义的高钾血症和失眠亦很少发生。对于顺铂引起的迟发性呕吐,地塞米松应该作为止吐方案的一部分,除非有绝对的禁忌证存在。阿瑞吡坦多项试验证明,阿瑞吡坦能够有效地预防顺铂导致的迟发性呕吐。甲氧氯普胺和 5-HT3受体拮抗剂多项试验证实了口服甲氧氯普胺和地塞米松联合应用预防迟发性呕吐的疗效,而 5-HT3受体拮抗剂的疗效尚存在争议。3. 迟发性呕吐的预防建议高致吐风险药:所有接受顺铂和其他高致吐风险药物化疗的患者,推荐应用地塞米松和阿瑞吡坦二联药物预防迟发性呕吐,不再推荐 5-HT3受体拮
11、抗剂和地塞米松二药联合。中致吐风险药:对于接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患者,推荐应用阿瑞吡坦单药治疗。对于接受其他中致吐风险药化疗的患者,推荐单独应用地塞米松或 5-HT3 受体拮抗剂。低和极低致吐风险药:不推荐常规应用止吐药预防迟发性呕吐。三、特殊呕吐问题1. 预期性呕吐预期性呕吐发生于既往化疗中呕吐控制不佳的患者。有晕动病病史者易发生预期性呕吐。预防:根据化疗药物选择最有效的止吐药预防急性或迟发性呕吐。止吐方案在化疗一开始就要应用,而不是在治疗效果不佳后再应用。治疗:包括系统脱敏疗法的行为治疗可有效治疗预期性呕吐,宜推荐应用。2. 儿科肿瘤患者的呕吐接受高、中致吐风险药物化疗的儿童在
12、化疗前应联合应用 5-HT3 受体拮抗剂和皮质类固醇激素。儿童每公斤体重所需 5-HT3 受体拮抗剂剂量大于成人。多巴胺受体拮抗剂(特别是多天连续应用时)会增加急性肌张力障碍发生危险,因此,需接受多天治疗的患儿不宜选用该类药物。3. 大剂量化疗推荐联合应用 5-HT3 受体拮抗剂和皮质类固醇激素,并鼓励加用阿瑞吡坦,尽管目前缺乏确实的证据。4. 给予推荐的预防治疗后仍出现恶心和呕吐临床医师应做到:对危险、止吐药、化疗药、肿瘤、合并症和其他药物因素等进行详细评估;确定已给予了最佳的止吐治疗方案;考虑在治疗方案中加入劳拉西泮或阿普唑仑;考虑静脉应用大剂量甲氧氯普胺替代 5-HT3受体拮抗剂,或在方
13、案中加入多巴胺受体拮抗剂。放疗所致呕吐一、危险因素放疗所致呕吐的危险随治疗不同而异。仅一小部分患者接受的是高致吐风险的放疗,且对于这类患者,呕吐很难预防和控制。由于缺乏系统研究,有关致吐风险分级的定义仍存在争议。和化疗所致呕吐一样,区分这些危险分级,是为了决定止吐治疗是否应常规预防性给予,还是根据患者的需要来应用。放射肿瘤学文献指出,放疗照射野是呕吐风险分级的主要决定因素之一。放疗的剂量和方式虽然很难定义,但也是风险分级的重要参考因素。应用现有数据和临床经验,修订委员会把放疗所致呕吐风险由原指南中的 3 个级别改为 4 个级别。二、放疗所致呕吐的治疗建议(见表 6)1. 高致吐风险:全身照射每
14、次照射前或照射后至少 24 小时给予 5-HT3 受体拮抗剂或联用 5-HT3受体拮抗剂和皮质类固醇激素。2. 中致吐风险:半身照射、上腹部照射、腹盆腔照射、斗篷照射、脑脊髓照射和头颅照射每次照射前给予 5-HT3受体拮抗剂。预防性治疗比出现症状后再干预效果要好。5-HT3受体拮抗剂疗效优于甲氧氯普胺或吩噻嗪类。3. 低致吐风险:下胸部照射、头颅照射和脑脊髓照射每次照射前给予 5-HT3受体拮抗剂。4. 极低致吐风险:乳腺照射、头颈部照射、头颅照射和四肢照射应根据患者需要进行治疗。治疗时建议应用多巴胺受体拮抗剂或 5-HT3受体拮抗剂,并在其后放疗时,继续每天预防性用药。 表 1 静脉用抗肿瘤
15、药物的致吐风险分级致吐风险（不用止吐药时的呕吐发生危险）药物高（90） 顺铂、氮芥、链脲霉素、环磷酰胺（用量1500mg m2） ，卡莫司汀、达卡巴嗪、放线菌素 D、中（3090）奥沙利铂、阿糖胞苷（用量1gm2 时） 、卡铂、异环磷酰胺、环磷酰胺（用量1500mgm2 时） 、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、伊立替康低（1030）紫杉醇、多西他赛、米托蒽醌、拓朴替康、依托泊甙、培美曲塞、甲氨蝶呤、丝裂霉素、吉西他滨、阿糖胞苷（用量1gm2 时） 、氟尿嘧啶、硼替佐米、西妥昔单抗、曲妥珠单抗极低（10） 贝伐单抗、博来霉素、白消安、克拉屈滨、氟达拉滨、利妥西单抗、长春碱、长春新碱、长春
16、瑞滨表 2 肿瘤患者止吐药使用推荐推荐 类别 现行建议药物等效应在预防急性呕吐等等效剂量下，各种 5HT3 受体拮抗剂具有相同的安全性和疗效，可互相替换。药物剂量 同原指南。按原定剂量使用。用药方案 同原指南。首选单剂量给药。5HT3 受体拮抗剂给药途径 同原指南。在生物学等效剂量时，口服给药和静脉给药具有相同的安全性和疗效。药物等效性或给药途径同原指南。在等效剂量时，皮质类固醇激素类药物具有相同的安全性和疗效，可互相替换。由于地塞米松的临床研究较多，且易于得到，所以推荐为首选药物。皮质类固醇激素给药剂量和方案单剂量应用地塞米松。NK1 受体拮抗剂给药剂量和方案只能按已经确定单剂量和方案使用阿
17、瑞吡坦。表 3 预防由不同致吐风险药物所致呕吐的用药 方案致吐风险分级 止吐药用药方案高（90） 5HT3 受体拮抗剂：第 1 天 地塞米松：第 1、2、3 天阿瑞吡坦：第 1、2、3 天中（3090） 5HT3 受体拮抗剂：第 1 天 地塞米松：第 1 天（阿瑞吡坦：第 1、2、3 天）*低（1030） 地塞米松：第 1、2、3 天极低（10） 按需用药*仅用于接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗第、的患者。表 4 预防由高致吐风险抗肿瘤药物所致呕吐的用药方案静脉用高致吐风险药时所用的止吐药化疗前单次用药剂量 每天单次用药剂量5HT3多拉司琼 口服：100mg静脉：100mg 或1.8mgkg格
18、拉司琼 口服：2mg静脉：1mg 或0.01mgkg昂丹司琼 口服：24mg静脉：8mg 或0.15mgkg帕洛诺司琼 静脉：0.25mg托烷司琼 口服或静脉：5mg*仅用于接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗第患者。地塞米松 静脉：8mg口服：12mg（与阿瑞吡坦联用）口服：8mg 第 2、3 天阿瑞吡坦* 口服：125mg 口服：80mg 第 2、3 天表 5 预防由中致吐风险抗肿瘤药物所致呕吐的用药方案静脉用高致吐风险药时所用的止吐药化疗前单次用药剂量 每天单次用药剂量5HT3多拉司琼 口服：100mg静脉：100mg 或1.8mgkg格拉司琼 口服：2mg静脉：1mg 或0.01mgkg昂
19、丹司琼 口服：16mg（8mg 每日 2 次）静脉：8mg 或0.15mgkg帕洛诺司琼 静脉：0.25mg口服：5mg托烷司琼 静脉：5mg*仅用于接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗第患者。地塞米松 静脉：8mg口服：12mg（与阿瑞吡坦联用）口服：8mg 第 2、3 天阿瑞吡坦* 口服：125mg 口服：80mg 第 2、3 天表 6 根据放疗所致呕吐风险选择止吐药方案放疗致吐风险照射区域 推荐止吐药高（90）全身 每次放疗和放疗后 24 小时预防性给予 5HT3 受体拮抗剂或联用5HT3 受体拮抗剂和地塞米松中（3090）上腹部 预防性给予 5HT3 受体拮抗剂低（1030）下胸部和盆腔头颅和脑脊髓预防性或挽救性给予 5HT3 受体拮抗剂极低（10）头颈部、四肢、头颅、乳腺挽救性给予多巴胺受体拮抗剂或 5HT3 受体拮抗剂
