1、1,第十一章 抗心律失常药心的外形：一尖、一底、两面、两缘、三沟,2,心的传导系统：位于心壁内，由特殊的心肌纤维构成，能够产生兴奋和传导冲动，维持心舒缩的正常节律。 包括窦房结、房室结、房室束及其分支。窦房结：是心的正常起搏点； 房室结：将窦房结传来的冲动发生短暂延搁再传到心室； 房室束、束支和浦肯野（Purkinje）纤维网：将心房传来的兴奋迅速传到整个心室。,3,4,心律失常（arrhythmia）,心律失常指由于起源部位、传导速度或兴奋次序异常导致心脏冲动频率和节律的异常。 心律失常为临床常见症状，80%以上的急性心肌梗死病人都会发生心律失常。 按照发生原因，心律失常可分为冲动形成异常和
2、冲动传导异常。心律失常的治疗方式有药物治疗和非药物治疗。 本章主要介绍快速型心律失常及其治疗药物。,5,心律失常对循环的影响,心率变化：心动过速舒张期缩短冠脉供血；心动过缓心搏量外周重要脏器供血 心动规律变化：房室收缩不协调,传导阻滞等心室充盈量 心脏收缩功能丧失：房颤心室舒张期充盈量 心搏量；室颤功能上等于停搏。,心律失常分类,缓慢型(60次/分)窦性心动过缓、 传导阻滞分 I、II、 III度传导阻滞 治疗药物： 阿托品、 异丙肾上腺素,快速型(100次/分）房性早搏、心动过速、 心房扑动、心房纤颤、 阵发性室上性心动过速 室性早搏、 室性心动过速、 心室颤动。,7,心律失常是指心动频率和
3、节律的异常。 一、心律失常分类： （一）过缓型,窦性心动过缓,房性早博,（二）快速型,房室传导阻滞,心房扑动,心房颤动,室上性心动过速,1、房性,8,2、室性 室性早博室性心动过速室性扑动室性颤动,9,二、心律失常的电生理学基础 （一）正常心肌电生理： 1、心肌细胞的膜电位：由Na+、Ca2+、K+进出心肌细胞而产生。包括除极和复极过程，按其发生顺序可分为5个时相：,10,心肌细胞的膜电位：,0,钠内流,1,钾外流、氯内流,2,钙、钠内、钾外流,3,钾外流,4,MDP,0相至3相，包括：ERP、 RRP,心肌动作电位及离子转运,动作电位时程（action potential duration,
4、 APD）： 03相,主要受K+外流速度的影响，膜电位恢复所需时间,4相：Na+-K+ ATPase,4相,0相：,大量Na+内流,0,+30,2相： Ik K+外流，Ca+、 Na+内流,3相： Ik 大量K+外流,mv,-90,1相：Ito K+短暂外流,-70,APD,12,快反应细胞和慢反应细胞,组成心脏的细胞按动作电位特征可分为两大类：快反应细胞和慢反应细胞。 快反应细胞包括心房肌细胞、心室肌细胞和希普细胞。其动作电位0相去极化由Na+介导，速度快、振幅大。 慢反应细胞包括窦房结和房室结细胞。其动作电位0相去极化由L-型Ca+介导，速度慢、振幅小。,13,14,影响自律性高低有三种因
5、素：,4相Na+、Ca2+ 内流及 K+外流的速度，Na+、 Ca2+内流， K+外流 自律性, MDP， 3相K+外流 MDP 自律性,阈电位，下移自律性,15,2、自律性部分心肌细胞在没有外来刺激的作用下，自发地发生节律性兴奋自律性。具有自律性的细胞在复极化达到最大舒张电位后，立即自动缓慢除极，当达到阈电位时，即引起一次新的动作电位。,正常心脏电生理特性-自律性,自律性 (automaticity): 心脏自律细胞（希普细胞、窦房结和房室结细胞）能够在没有外来刺激的条件下，自动地发生节律性兴奋。 其产生源于动作电位4相自动去极化。快反应细胞主要k+外流减弱，和Na+内流逐渐增强决定慢反应细
6、胞由IK渐减小，而Ca+内流逐渐增强所致,17,影响自律性的因素主要是4相自动除极化的速度。速度达到阈电位时间短，自律性，心率就快，反之则慢。,18,4相自动除极化速度（坡度变陡）MDP减少（负值减少） TP水平下移,自律性心律失常。,19,3、传导性窦房结房室结房室传导束浦肯野纤维整个心脏兴奋。,正常心脏电生理特性-传导性,传导性(conductivity):心肌细胞膜的任何部位产生的兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布，且可通过细胞间通道传导另一个心肌细胞。动作电位0相去极化速率决定传导性，因此，抑制Na+可抑制快反应细胞的传导性,抑制Ca+可抑制慢反应细胞的传导性。,21,影响传导性速度的因素,
7、0相除极化的速度,MDP水平,3相K+外流,22,影响传导性速度的因素主要是0相除极化的速度 ，主要受MDP水平的影响。在一定范围内， MDP越大（膜电位负极越大） Na+内流 0相除极化传导性，反之则慢。MDP水平与3相K+外流有关K+外流 MDP越大（膜电位负极越大）。反之MDP（膜电位负极）,23,4、有效不应期（ ERP） ERP从除极开始到3相复极达-60mv的期间。特点： 对强刺激不产生扩布性兴奋 数值越大，心肌不起反应的时间越长，不易产生心律失常。,正常心脏电生理特性-有效不应期,钠通道（或L-型钙通道）在AP0相开放后进入失活状态，必须有足够数目的钠通道（或L-型钙通道）由失活
8、状态恢复到静息状态时，细胞才能接受刺激再一次产生可扩布的AP。从0相开始到能够接受刺激再一次产生可扩布AP的时间称为有效不应期（ERP）。抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期，从而抑制心脏的异常兴奋传导。,正常心脏电生理特性-有效不应期,抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程，可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期（ ERP ）,-60mv,26,5、RRP（相对不应期）：膜电位恢复至-60-90mV的期间特点： （1） 对强刺激能引起可扩布性期前兴奋。 （2） 传导慢，不应期短，易产生冲动折返心律失常。,27,各时相离子（K+、Na+、Ca
9、2+ ）的变化与心肌的自律性、传导性、心肌收缩力、有效不应期（ERP）及动作电位时程（APD）的关系： 0相 Na+内流与传导性有关：,0相除极速率 ,传导。反之则传导减慢。,2相Ca+内流与APD 及心肌收缩力有关,内流,内流 APD，心肌收缩力,28,3相K+外流与APD、 ERP、 MDP有关3相K+外流,复极加快,APD,ERP,MDP,1、3相K+外流、2相Ca+内流的速度和量，与APD长短有关， K+外流快，Ca+内流快， APD短，反之则长。,29,心律失常的发生机制,(一)冲动形成障碍:自律性升高后除极 (二)冲动传导障碍:单纯性传导障碍折返激动 (三)分子机制:基因缺陷离子靶
10、点假说,自律性或异常：交感神经功能亢进：窦房结起搏点冲动发放加速窦性心动过速窦房结功能或潜在起搏点自律性：异位起搏点冲动的形成 早搏，二联律-反复出现：心动过速非自律细胞：心房肌，心室肌缺血缺氧：静息电位-60mV时，亦能出现自律性异常,（一）冲动形成异常,1、最大舒张电位水平 2、自动除极的速度 3、阈电位水平,自律性增高影响因素：,32,后除极：动作电位中继0相除极后发生的除极。特点：频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动。早后除极（EAD）：发生在2相或3相中；主要由Ca2+内流增多所引起。迟后除极（DAD）：发生在4相中；主要是细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流所致。,2.后
11、除极,后去极 发生时间 机制 处理 早后去极 4相之前 Ca2+内流 抑Ca2+内流迟后去极 4相 Ca2+内流 抑Ca2+、 Na+短暂内流 Na+内流后去极特点：频率快、振幅较小、振荡性波动，膜电位不稳定，易致异常冲动发放：触发活动,34,mV,t(s),早后除极（early afterdepolarization, EAD)与触发活动,35,mV,t(s),迟后除极 （delayed afterdepolarization, DAD）,触发活动,正常心脏电生理特性-有效不应期,钠通道（或L-型钙通道）在AP0相开放后进入失活状态，必须有足够数目的钠通道（或L-型钙通道）由失活状态恢复到静
12、息状态时，细胞才能接受刺激再一次产生可扩布的AP。从0相开始到能够接受刺激再一次产生可扩布AP的时间称为有效不应期（ERP）。抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期，从而抑制心脏的异常兴奋传导。,正常心脏电生理特性-有效不应期,抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程，可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期（ ERP ）,-60mv,38,（二）冲动传导障碍（折返冲动的形成）,正常的传导,浦氏纤维,心室肌,39,折返（reentry）：指一次冲动下传后，沿着 环形通路回到起始部位反复兴奋心肌的现象。它 是引发快速型心律失常的重要机制之一。 单次折
13、返期前收缩（早搏） 连续折返心动过速，扑动或颤动,折返（reentry）,40,折返（reentry）,形成折返的条件： 解剖上的环形通路(reentry circuit) 发生单向传导阻滞 相邻心肌细胞的ERP长短不一,41,正常心肌,单向传导阻滞,折返形成,42,A. 正常冲动传导,A,B,C,43,B.折返激动的形成机制,A,B,C,44,折返冲动形成的基本因素：（1）单向阻滞,45,（2）相邻心肌细胞ERP长短不一 心律失常原因:自律性增加折返冲动形成,46,三、抗心律失常药物的作用原理,1、降低自律性,4相坡度变平,自律性,3相K+外流,MDP,4相,Na+内流 Ca+内流 K+外流
14、,47,奎尼丁、普鲁卡因胺阻Na+内流,利多卡因 、苯妥英钠促K+外流,4,3,MDP,48,2、消除折返 （1）改变传导性： 加快传导,消除单向阻滞,0相Na+的内流 3相K+的外流,MDP,加快传导,利多卡因 、苯妥英钠,49,加快传导,50, 减慢传导,使单向阻滞 变成双向阻滞,0相Na+的内流,3相K+的外流,减小MDP,减慢传导,奎尼丁、普鲁卡因胺,51, 减慢传导,奎尼丁、普鲁卡因胺 阻钠内流,52,（2）改变ERP及APD延长ERP及APD 3相K+的外流,复极减慢,APD、 ERP,53, 缩短ERP及APD（但缩短APD更显著）如利多卡因3相K+的外流-复极加快-APD ER
15、P, 但APD ERP ，所以相对延长ERP。 使ERP的长短趋向均一 。,54,四、抗心律失常药物的分类,、阻Na+内流药： 适(中)度阻Na+内流药奎尼丁、普鲁卡因胺、异丙吡胺（达舒平） 轻度阻Na+内流（促K+外流药）利多卡因 、苯妥英钠、美西律、妥卡尼、 心律平（丙拍芳浓） 重度阻Na+内流氟卡尼、普罗帕酮,55,、 -受体阻滞药：普奈洛尔、美托洛尔 、延长APD药（延长复极药）： 乙胺碘呋酮（胺碘酮）索他洛尔、溴苄铵。 、阻Ca2+内流药：维拉帕米（戊脉安) 地尔硫卓、其他类：腺苷,56,阻Na+内流药：奎尼丁,作用 一、 抗心律失常 原理： 与心肌细胞膜的钠通道蛋白结合细胞膜通透性
16、（膜稳定作用） 心肌细胞膜对Na+、K+、Ca2+的通透性 。抑制Na+内流 抑制K+外流和抑制Ca2+内流。,57,1、 降低自律性阻滞Na+内流和K外流4相自动除极速度减慢。 2、 减慢传导阻滞Na+内流0相上升速度，膜反应性传导速度3、 延长有效不应期阻滞3相K外流延长有效不应期和动作电位时程,58,59,4、 减弱心肌收缩力阻滞Ca2+内流心肌内Ca2+心肌收缩力。 二、抗胆碱作用:房室传导- 心率。但大剂量时才产生。 三、抗受体作用：血管扩张-血压下降。,60,用途,广谱窄用 主要用于房性心律失常 1、房颤、房扑的复律 2、电转律术后维持窦律,61,不良反应,1、心血管方面： 诱发低
17、血压或心衰心动过缓 传导阻滞或停搏室早、室速、室颤,62,2、胃肠道反应：用药早期较常见 3、金鸡纳反应：耳鸣、失听、头痛、头晕。 4、过敏反应： 药热、皮疹、血小板减少等。5、血栓栓塞 禁忌症 禁用于: 房室传导阻滞强心甙中毒过敏病人。心衰及低血压应慎用。,63, 奎尼丁晕厥反应或猝死,意识丧失、四肢抽搐、呼吸停止。 原因：心室内弥慢性传导障碍与复极不均一所致。 处理：人工呼吸、胸外心脏挤压、电除颤等。 药物：可用异丙肾上腺素及乳酸钠。,64,普鲁卡因胺,一、作用特点： 1、作用与奎尼丁相似但较弱 2、无抗胆碱及抗受体作用 3、高剂量阻滞N 节使血压下降主要用于室性心律失常iv或静滴可用于抢
18、救危重病人。,65,禁忌症禁用房室传导阻滞或束支传导阻滞慎用心衰、低血压及肝肾功能不全者,66,促K+外流药： 利多卡因,一、作用抗心律失常 特点： 高效、,速效、,短效、,安全、,口服无效、,窄谱（只对室性心律失常有效）,67,作用,1、降低自律性及提高心室致颤阈 机理：低浓度时选择性促进心室内浦氏纤维4相K+外流和抑制Na+内流,3相K+外流,膜电位负值（MDP）,致颤阈,4相坡度,自律性,68,2、 相对延长ERP利于消除折返3相K+外流,APD缩短ERP缩短,但缩短APDERP 所以相对延长ERP， 使期前兴奋，利于消除折返。,复极加快,69,3、 对传导的影响治疗量：对正常心肌的传导
19、无明显影响，对缺血心肌则可因抑制Na+内流而明显减慢传导。对低血钾或心肌受损而部分除极时，因促 K+外流MDP,传导,大剂量（高浓度）：,抑制Na+内流,0相去极速率,传导,单向阻滞变双向阻滞,消除折返,消除单向阻滞,70,71,二、用途,主要用于室性心率失常（首选）（房性无效）,72,三、不良反应 1、CNS症状：头昏、嗜睡、定向障碍、运动失调。 2、心血管反应可引起心律失常。心率、传导阻滞、BP等。 禁忌症 严重室内及房室传导阻滞,73,苯妥英钠,一、作用特点：作用、原理与利多卡因相似。不同之处：能与强心苷竟争Na+-K+-ATP酶，使强心苷从酶中脱下，恢复酶的活性。抑制强心苷中毒所致的迟
20、后除极，恢复因强心苷中毒而受抑制的传导。,74,二、 用途,1、主要用于强心苷类药物中毒所致的心律失常。首选 2、麻醉、心导管、先天性心脏病手术后室性心律失常。,75,三、不良反应 1、 心血管反应 2、胃肠反应 3、N系统反应 4、抑制造血、过敏、齿龈增生等。 禁忌症严重心功不全、心动过缓、贫血、WBC。孕妇、原有重度房室传导阻滞慎用,76,-受体阻滞药：,通过阻断-受体 高浓度时的膜稳定作用阻钠、钙内流，促钾外流抗心肌缺血,改善心肌病变，防止严重心律失常及猝死。,77,心得安,一、作用阻滞1受体 使4相K+外流 Na+、Ca2+内流,自律性 传导 ERP 心肌力 心率,78,二、用途,1、
21、首选用于窦性心动过速 2、其它室上性心律失常或合并有高血压、心绞痛的患者。 3、预激综合征及Q-T延长综合症引起的心律失常及梗阻性肥厚型心肌病。,79,三、不良反应受体阻断反应：窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、心力衰竭。 禁忌症 禁用 房室传导阻滞、支气管哮喘等。 慎用：高脂血症及糖尿病,80,延长APD药： 胺碘酮(乙胺碘呋酮),作用特点： 广谱 慢效长效,81,一、药动学,特点：吸收慢，生物利用度低，排泄慢、半衰期长，1次/天即可维持疗效。,82,二、作用阻滞Na+、Ca2+、K+通道及拮抗和受体而具有： 1、降低窦房结及浦氏纤维的自律性2、显著延长心肌各部位的APD及ERP3、降低0
22、相除极速度而减慢传导,有利于抗心绞痛,5、选择性扩张冠脉冠脉血流量,有利于消除折返,4、抗交感作用,心率，耗氧 外周血管扩张,83,三、用途,1、各种室上性及室性心律失常 2、 冠心病引起的心律失常 3、预激综合征合并心房纤颤或室性心动过速,84,四、不良反应,1、少数有胃肠反应 2、1/3在角膜下有棕色色素沉着 3、诱发甲状腺功能亢进或低下 4、心血管反应 5、其他反应严重者可引起罕见的肺间质纤维化改变,85, 禁忌症禁用碘过敏、房室传导阻滞、Q-T间期延长综合征 慎用窦房结功能低下,86,阻Ca2+内流药： 维拉帕米（戊脉安、异搏定）,一、作用 选择性阻滞慢通道，抑制Ca2+内流。 1、窦
23、房结及房室结自律性（对房室结窦房结） 2、传导、ERP- 利于消除折返 3、心肌收缩力，耗氧。 4、外周血管扩张，血压。,有利于抗心绞痛,87,二、用途 1、可首选用于房室交界处的心律失常 2、适用于兼有心绞痛、高血压的患者。,88,三、不良反应,1、胃肠反应 2、过敏反应：皮疹、恶心、头痛及关节痛。 3、心血管反应 （与受体阻滞剂合用症状会加重）,89, 禁忌症 禁用重度房室传导阻滞、心力衰竭、心源性休克等。 慎用老人、心、肾功能不良者,90,91,92,抗心律失常药共同的不良反应可引起心律失常 1、原有心律失常加重或恶化 2、引起新的心律失常 主要表现为：1、室性心动过速2、缓慢性心律失常
24、,93,各种心律失常的选药 1、室上性心律失常维拉帕米（戊脉安）、心得安、胺碘酮、奎尼丁 2、室性心律失常利多卡因、苯妥英钠、胺碘酮、普鲁卡因胺,94,3、伴有心绞痛胺碘酮、戊脉安、心得安 4、房室联接处戊脉安 5、强心苷中毒苯妥英钠,快速型心律失常的药物选用,96,抗心律失常药临床应用原则,1、认识并消除各种促发因素电解质紊乱、心肌缺血缺氧、药物、各种病理状态 2、明确诊断，按适应症选药窦速-受体阻断药 房颤-胺碘酮、奎尼丁阵发性室上速-维拉帕米、腺苷室速-利多卡因、胺碘酮 3、掌握患者情况，实施个体化治疗方案 4、注意用药禁忌，减少危险因素,97,思 考 题,简述抗心律失常药的基本作用机制。 简述抗心律失常药物的分类及代表药物。 简述奎尼丁、利多卡因、苯妥英钠、普萘洛尔、胺碘酮及维拉帕米临床应用及主要不良反应。,
