1、抗真菌药物进展 与氟康唑合理应用,2013年10月 黄仲义,主要内容,侵袭性真菌感染现状简介 抗真菌药物进展与分类 各类抗真菌药物临床应用与氟康唑合理应用,侵袭性真菌感染现状简介（一）,侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达40%，侵袭性曲霉病病死率达50%以上 。真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用;此外,临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大,成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。掌握各类抗真菌药的PK/PD特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。
2、,侵袭性真菌感染现状简介（二）,真菌感染的危险因素,广谱强效抗生素应用 免疫抑制剂广泛使用 癌症患者放疗、化疗 留置V导管、导尿管、脑室引流管 烧伤病人 器官移植患者 糖尿病患者 艾滋病等免疫缺陷患者增多,侵袭性真菌感染现状简介（三）,因癌症治疗后生存期延长，造血干细胞移植，实体器官移植，艾滋病，新型免疫抑制剂等导致的易感人群增加 真菌病原体模式改变（能走动、不必卧床的患者增加？免疫抑制增加？新化疗/移植方法？留置导管？生存期更长？ ） 新的抗真菌药物,侵袭性真菌感染特征改变,真菌机会感染的危险因素有哪些？,屏障破坏 念珠菌属 曲霉 (肺移植),暴露 地方性真菌病 曲霉 及其他霉菌,遗传? 念
3、珠菌 曲霉.,定量或定性 中性粒细胞功能障碍 念珠菌属 曲霉 及其他霉菌,细胞介导免疫缺陷 隐球菌 地方性真菌病,代谢 念珠菌 毛霉菌病（高血糖） 曲霉 (铁过载),侵袭性真菌感染现状简介（四）,真菌感染对严重败血症结局的影响：一项在外科危重病患者中进行的多中心配对队列研究(中国),Xie et al. Crit Care 2008;12:1-9., 318名败血症患者中，90名 (28.3%)发生侵袭性真菌感染 (n=100 培养阳性) 真菌感染导致ICU时间延长3倍 (P0.0001);住院费用2倍(P=0.001);死亡率上升 (67.8 vs. 41.2 %, P0.001),侵袭性真
4、菌感染现状简介（五）,侵袭性念珠菌病的发病机制,无疾病,培养/ 抗原,症状和体征,培养/ 组织病理学,预后,预防,抢先治疗,经验性治疗,确诊治疗,发病率/ 死亡率,广谱抗生素,导管,嗜中性粒细胞减少症，肾上腺皮质激素,手术等,G实验, PCR,侵袭性真菌感染现状简介（六）,Pfaller, et al, J Clin Micro, Jan 2008, Vol. 46, No. 1, p. 150-156,菌株分布(ARTEMIS):血液中念珠菌分离结果,侵袭性真菌感染现状简介（七）,A无确立断点Adapted from Pappas et al. Clin Infect Dis. 2004;3
5、8:161-189.,念珠菌菌群药敏特征,侵袭性真菌感染现状简介（八）,侵袭性真菌病的抗真菌疗法,细胞膜 真菌主要使用麦角固醇代替胆固醇 两性霉素B （ 1958 ） 酮康唑（ 1982 ） 氟康唑，伊曲康唑（ 1990年） 脂质体两性霉素B制剂（ 1995-1997年） 伏立康唑 (2002) 泊沙康唑 (2007),细胞壁 哺乳动物细胞缺乏葡聚糖，几丁质聚合物 组成的细胞壁结构 卡泊芬净（ 2001 ） 米卡芬净 (2004) 阿尼芬净 (2006),DNA 合成 与哺乳动物细胞相比，某些化合物可优先被真菌激活，从而抑制了DNA合成 氟胞嘧啶（1973）,侵袭性真菌感染现状简介（九）,院内
6、真菌感染发病率逐年上升,Martin GS et al. N Engl J Med 2003;348:1546-54.,150000,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,5000,10000,15000,25000,75000,225000,革兰阴性菌,革兰阳性菌,真菌,0,年,脓毒血症患者数(例),一项对10,319,418例脓毒血症患者进行的持续22年的回顾性研究结果,侵袭性真菌感染现状简介（十）,念珠菌感染的发病率及死亡率均较高,近20年来，念珠菌血症的发病率升高约487,Ostrosky-Zeichne
7、r L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.,*所有患者(包括其他疾病患者),10/100000*,487,2500,10,20,30,40,1000,5000,0,总体念珠菌血症患者数(例),侵袭性念珠菌病归因死亡率约40-50%,20年前,如今,侵袭性真菌感染现状简介（十一）,念珠菌是ICU中最常见的致病真菌,ICU患者发生念珠菌感染的比例较内科及外科病房高10倍,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.,侵袭性真菌感染现状简介（十二）,近5年，非白色念珠菌感染的累计发病率达
8、60,Bassetti M et al. BMC infect dis. 2006;6:21-27.,一项自1999-2003年，对ICU182例念珠菌血症患者的回顾性分析结果1,40%,23%,15%,9%,13%,白色念珠菌,光滑念珠菌,近平滑念珠菌,热带念珠菌,其它,侵袭性真菌感染现状简介（十三）,非白色念珠菌感染比例逐年增加,Bassetti M et al. BMC infect dis. 2006;6:21-27.,一项自1999-2003年，对ICU182例念珠菌血症患者的回顾性分析结果,10,20,30,40,0,1999,2000,2001,2002,2003,年,非白色念珠
9、菌,白色念珠菌,菌株数(株),侵袭性真菌感染现状简介（十四）,曲霉的发病率远高于临床实际所见，相关死亡率高达80%,一项自2000年-2003年对1850例入住ICU无恶性肿瘤患者的回顾性队列研究结果,Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med .2004;170:621625.,发病率,尸检检出率,6.9%,127/1850,27/46,59%,百分率(%),百分率(%),80%,死亡率,71/89,侵袭性真菌感染现状简介（十五）,界定易发生非白色念珠菌/曲霉感染的高危人群，结合ICU常规检测手段，早期获取真菌感染线索，是挽救患者生命的有效手段
10、,侵袭性真菌感染现状简介（十六）,侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类,多部位念珠菌定植,长时间激素治疗,多器官功能衰竭*,COPD,血液恶性肿瘤患者,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863. Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:20516,曲霉感染的高危因素,曲霉/念珠菌感染的高危因素,念珠菌感染的高危因素,真菌感染的高危人群分类,*包括肝，肾，心脏功能衰竭,非中性粒细胞缺乏 疾病分类 COPD 多器官功能衰竭
11、脓毒血症 治疗方法分类 激素治疗 既往使用广谱抗生素 中心静脉插管 腹部外科手术 使用呼吸机 患者状态 血流动力学状态,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,多部位念珠菌定植,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,侵袭性真菌感染现状简介（十七）,入住ICU与非白色念珠菌及曲霉感染具有较高的相关性,Shorr AF et al. Crit Care Med. 2007;35:1077-1083 Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med .2004;170:6
12、21625.,发生侵袭性曲霉感染的非血液恶性肿瘤患者，入住ICU后平均约21天确诊2,入住ICU的真菌感染患者中，约63.2%的患者感染非白色念珠菌1,侵袭性真菌感染现状简介（十八）,抗菌药物进展与分类（一）,多烯类抗生素类 两性霉素、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黄霉素等 吡咯类 克霉唑、咪康唑、酮康唑/ 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等 氟胞嘧啶 5-氟胞嘧啶 烯丙胺类 萘替芬、特比萘芬、布特奈芬 棘白菌素类（-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂） 卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、anidulafungin 其它 环吡酮胺、阿莫罗芬、利拉奈特,抗菌药物
13、进展与分类（二）,抗菌药物进展与分类（三）,唑类抗真菌药吡咯类抗深部真菌药由咪唑类发展到三唑类。从第一代发展到第三代，第三代吡咯类属于三唑类。,抗菌药物进展与分类（四）,唑类抗深部真菌药分类,抗菌药物进展与分类（五）,咪唑类 1、咪唑类抗真菌药的咪康唑由于抗菌活性低，美国等国家只有局部外用剂型用于浅部真菌病，不再作为全身给药。全身用药已从2002版我国基本药物中删除。 2、酮康唑由于不良反应严重已很少作为全身用药。酮康唑片剂已从我国基本药物名单中删除。,三唑类抗深部感染真菌药的分类,抗菌药物进展与分类（六）,三氮唑类的基本结构为,抗菌药物进展与分类（七）,目前临床应用或正在研究的三氮唑类按其结
14、构类型可分为两类 1、氟康唑类（芳基三氮唑丙醇衍生物）,抗菌药物进展与分类（八）,3位侧链：,氟康唑 R伏立康唑雷伏康唑,（次甲基三唑）,（乙基-5-氟嘧啶）,（乙基氰基噻唑）,抗菌药物进展与分类（九）,氟康唑类（苯乙基三唑类） 短链三唑类（3位侧链，12个芳香环）,（三唑环）,（5-氟嘧啶）,（氰苯噻唑）,抗菌药物进展与分类（十）,2、伊曲康唑类（芳基乙基三氮唑环戊缩酮）类化合物,（环戊缩酮）,抗菌药物进展与分类（十一）,伊曲康唑类（苯乙基环氧戊环三唑类） 长链三唑类（3位侧链，45个芳环）,抗菌药物进展与分类（十二）,两类抗真菌药物化学结构的不同，决定了两类抗真菌药物不同的“命运”！,作用
15、机理,1、三唑类抗真菌药分子中都有无取代基的三唑环作为药效基团的主环，亦称A环，A环上1位N原子通过一个次甲基与中心C原子相连。,抗菌药物进展与分类（十三）,2. 三唑A环4位N原子是与真菌P450酶上血红素铁相结合的关键活性部分。3. 都有一个与中心C原子相连接的2、4位卤代苯基，卤代的规律是氟取代苯基的活性高于氯取代苯基。,作用机理（续）,抗菌药物进展与分类（十四）,羊毛甾醇的C14去甲基化是真菌麦角固醇生物合成的关键步骤，需要专一的氧化催化酶：14去甲基化酶（CyP450-14去甲基化酶， CyP450-14DM，或CyP51，基因编码为ERG11/ERG16）,作用机理,抗菌药物进展与
16、分类（十五）,唑类抗真菌药是麦角固醇合成酶抑制剂，通过抑制CyP450-14DM阻止麦角固醇的合成，使其底物14甲基羊毛固醇在真菌细胞内积累，导致细胞内容物渗出和细胞膜的改变。 三氮唑的4位N原子与靶酶CyP450-14DM上的铁原子以共价键结合，抑制了靶酶的催化活性。,作用机理（续）,抗菌药物进展与分类（十六）,与Fe形成配位键 （以共价键结合）,CyP450-14DM,CyP450-14DM,抗菌药物进展与分类（十七）,多数抗真菌药物药效学/药动力学关系尚不够明确与完整【1,2】 接受抗真菌药物治疗患者病情复杂，其治疗效应尚与患者基础疾病及自身免疫力有关 虽抗菌药物血药浓度可替代不同组织中
17、浓度以及产生毒性反应器官中药物浓度，但在血管浓度与效应关系不肯定情况下就存有困难【2】,抗真菌药物应用困难,1Andes D,Antimicrob Agents chemother 2003;47:1179-86 2Andes D,Infect Des clin North Am 2006;20:679-97,抗菌药物进展与分类（十八）,虽然本类药物与氨基糖苷类、氯霉素、万古霉素等相比，其药效学/药动学相关性资料尚欠完整，血药浓度监测临床实践尚处于婴儿期，但在最佳化剂量选择、降低不良反应、保证安全性上已显示了其价值。首先，氟胞嘧啶监测已有充分临床资料，其它个体间和个体内动力学参数变异较大，三唑
18、类药物的监测对剂量选择具有重要意义。棘白菌素将随着更多研究和临床经验积累其血药浓度监测也将有所发展。,抗真菌药物血药浓度监测必要性,抗菌药物进展与分类（十九）,一、氟康唑的构效关系1氟康唑主要是一种低脂溶性药物，与同为第一代的三唑类伊曲康唑等高脂溶性唑类药物相比，在化学结构上具有分配性好的优点。这是由于：氟康唑分子量小，为305，而伊曲康唑为706；氟康唑2位中央C上有一个羟基增加了水溶性；,氟康唑,各类抗真菌药的临床应用（一）,当前氟康唑合理应用的问题,剂量 给药方案,各类抗真菌药的临床应用（二）,氟康唑合理应用关注点,PK PD PK / PD相关性,各类抗真菌药的临床应用（三）,由于氟康
19、唑具有分子量小，2位具有羟基及2、3位具有利于分配的双三唑基团化学结构，所以在药动学具有非常多的优势,氟康唑药动学(一),各类抗真菌药的临床应用（四）,1、吸收完全在药动学上可增加其水溶性，改善口服时的生物利用度，空腹口服时生物利用度可达到90以上，并较少受食物影响。 2、分布广泛亲脂性与亲水性得到相对的平衡，分配性好，所以在体内能广泛分布，特别是在脑脊液中能达到血浓度的6080。 3、代谢：提高其在体内的化学稳定性，使其在体内极少代谢，维持较长半衰期。 4、排泄：80%原型,11%代谢物经肾排泄,氟康唑药动学(二)-氟康唑的药代动力学特点,各类抗真菌药的临床应用（五）,氟康唑组织/血浆浓度比
20、 水疱液 1 唾液 1 脑脊液 0.5-0.9 痰液 1 指甲 1 阴道液 0.4-0.7 正常皮肤 10 阴道组织 1 尿液 10 蛋白结合率 11-12% 分布容积 0.56-0.82 L/kg,氟康唑药动学(三)-分布,各类抗真菌药的临床应用（六）,线性动力学（一级动力学） A、定比消除定比消除，其消除速度与体内药量的一次方呈正比，所以亦称定比消除，其量（lnC）时（t）曲线呈直线。 B半衰期在一级动力学，半衰期是固定数值，不因血药浓度而改变。,dc/dtKCn， n=1，一级动力学 K为消除速率常数,lnC,t,氟康唑药动学(四) -速率过程,各类抗真菌药的临床应用（七）,一.平均稳态
21、血浓度（Css）需56个t1/2，氟康唑t1/230h，相当于6.257.5d，约1周达稳态。 二.3.32个t1/2（4.15d）达稳态浓度（Css）90，45d相当于3.254t1/2。 三 .氟康唑每日给药一次，其t1/2为30h则达到稳态后Dmax=2.35D0，Dmin= 1.35D0,氟康唑药动学(五)-氟康唑的半衰期与给药方案,各类抗真菌药的临床应用（八）,治疗药物浓度要求,脑膜炎 2.5-15.1 ug/ml 真菌感染 1.9-8 ug/ml,氟康唑药效学(一),各类抗真菌药的临床应用（九）,抗菌谱,白色念珠菌 光滑念珠菌(多数菌株中敏) 近平滑念珠菌 热带念珠菌 新型隐球菌,
22、氟康唑药效学(二),各类抗真菌药的临床应用（十）,念珠菌属 高敏 8 ug/ml 中敏 16-32 ug/ml 耐药 64 ug/ml新型隐球菌 3-6.25 ug/ml,氟康唑药效学(三)- MIC值,各类抗真菌药的临床应用（十一）,剂量与血浓度关系 单次400mg Cmax6.72ug/ml (Range:4.12-8.08ug/ml) 单次400mg滴注2hr（因氟康唑最大滴速 200mg/小时） 5-10天达稳态血浓，如首日 用单次日剂量，日应用两次，可在第二天即接近稳态 AUC 口服100mg混悬剂 AUC为105mg/L/hr 200mg栓剂 AUC为151mg/L/hr 22个老
23、人单次口服50mg AUC为76.420.3ug/ml/hr,氟康唑药效学特点,各类抗真菌药的临床应用（十二）,平均血清浓度和TMIC时间无评定效应意义 500例口咽部念珠菌感染的回顾性分析：当24小时AUC/MIC25 有效率90%，反之AUC/MIC25，有效率70% 临床IFI治疗中77例非中性粒细胞缺乏念珠菌菌血症剂量MIC比例存活组为13.310.5、非存活组为7.08.0（P=0.03），而AUC/MIC比例仅见倾向性 四个研究600例侵袭性念珠菌菌血症血浓回顾性分析显示：当AUC/MIC 25，临床有效率为70%。而当AUC/MIC 25时，仅有47%,氟康唑血浓与效应关系,各类
24、抗真菌药的临床应用（十三）,现资料不多 39例IFI 剂量为800-2000mg/日 共有11/39出现ADR 情况如下： 8例肝功能异常 2例消化道反应 1例多形性红斑 3列剂量2000mg/日均产生神经毒性，该剂量组病员稳态血浓度高达91.8mg/l,氟康唑 血浓与不良反应关系,各类抗真菌药的临床应用（十四）,血浓测定方法众多，HPLC、GC和生物分析法，但非常规应用 借助其动力学参数及剂量、血浓、AUC数据接前述药效学要求计算与选用剂量 应根据患者病情情况、器官功能资料选用预估血浓结论：不支持常规检测氟康唑血浓度,氟康唑血浓鉴定临床意义,各类抗真菌药的临床应用（十五）,抗真菌药物PK/P
25、D研究,氟康唑PK与PD (一),各类抗真菌药的临床应用（十六）,PK/PD分类：时间依赖性且T1/2和PAE较长药物 抗真菌作用与24h-AUC/MIC (AUIC) 最为相关 氟康唑：24h-AUC/MIC (AUIC)与抗真菌疗效最为相关，AUIC2025时疗效最佳。,吡咯类（azole derivative）,氟康唑PK与PD (二),各类抗真菌药的临床应用（十七）,口服100mg,AUC 105-151 mg/L/hr或 105-151 ug/ml/hr如为200mg,则可达210-302ug/ml/hr如为400mg,则可达420-606ug/ml/hr 当MIC8ug/ml时20
26、0mg剂量时, AUC/MIC比值可达26-38 当MIC=16ug/ml时200mg剂量时, AUC/MIC比值可达 13-19400mg剂量时, AUC/MIC比值可达 26-38 当MIC=32ug/ml400mg剂量时, AUC/MIC比值可达 13-18.93,各类抗真菌药的临床应用（十八） 氟康唑PK与PD （三）,从PK与PD研究知如感染病原体为高敏时氟康唑日剂量可选用200mg如感染病原体为中敏时氟康唑日剂量可选用200-400mg如感染病原体为中敏高值时氟康唑日则可首日剂加倍后再持续使用每日400mg维持治疗,氟康唑PK与PD (四),各类抗真菌药的临床应用（十九）,氟康唑播
27、散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量为第一天400毫克，随后每天200毫克根据临床疗效，每日剂量可增加到400毫克。疗程根据临床治疗反应而确定但对隐球菌脑膜炎，疗程一般至少为68周 可口服给药。也可以以不超过10毫升分钟的速度静脉滴注， 氟康唑注射液由09氯化钠溶液配制而成（每瓶200毫克100毫升）,氟康唑PK与PD (五)-吡咯类,各类抗真菌药的临床应用（二十）,剂型 口服：胶囊剂、溶液剂，不得互换应用 注射：羟丙基环湖精复合物以增加伊曲康唑溶解度口服伊曲康唑个体间血浓度差异大，尤以胶囊剂更显著。16例服用伊曲康唑400-600mg/日，稳态伊曲康唑血浓度差异达15倍,伊曲康唑概述
28、,各类抗真菌药的临床应用（二十一）,吸收 生物利用度55%，但有剂型差异，溶液剂吸收大于胶囊剂 食物影响：食物可促进胶囊剂吸收，但降低溶液剂吸收 分布 蛋白结合率：99% 由于本品脂溶性，可穿透各种组织中，组织中浓度可达血浓度3倍 Vd 11L/Kg 代谢 经P4503A4肝内广泛代谢，代谢物超过30种 30种代谢物羟基伊曲康唑为活性代谢物,伊曲康唑药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（二十二）,排泄 总体清除率 381ml/分 肾： 静脉注射剂剂型中赋形剂：80-90%经尿排出。 非活性代谢物40%经尿排出 胆汁：55%剂量7天内经胆汁排出,伊曲康唑药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（二十三）
29、,消除半衰期 单剂给药伊曲康唑和活性代谢物羟基伊曲康唑半衰期分别为21和12hr 多剂达稳态后长达35-64hr 达稳态后活性代谢物羟基伊曲康唑长达27-56hr 血腹透均不能清除本品,伊曲康唑药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（二十四）,体内和体外研究证实本品较氟康唑、酮康唑有更广抗菌谱和抗菌活性 MIC值,伊曲康唑-药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（二十五）,剂量、剂型和血浓,伊曲康唑-药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（二十六）,AUC 单次200mg和200mg q12h15天后数值,静脉注射200Mg7天,伊曲康唑-药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（二十七）,170例中性粒细胞缺
30、乏患者接受伊曲康唑常规剂量预防感染，20例发生IFI，血浓如下： 20例感染患者中仅48%患者血浓度0.5ug/ml，而余下未发生IFI患者100%血液浓度0.5ug/ml（P=0.039） 20例中发生致死性感染患者血浓为0.120ug/ml，而未发生致死性感染患者的血浓为0.69.ug/ml（P=0.039） 另一研究选用伊曲康唑2周预防性治疗提示血浓0.25ug/ml，感染发生率66.6%，而血浓0.25ug/ml仅为15.8%（P 0.001）,伊曲康唑-血浓与效应关系,各类抗真菌药的临床应用（二十八）,AIDS患者口咽部念珠菌感染应用伊曲康唑200mg/日治疗，当本品血浓0.5ug/
31、ml，治疗成功率65-89%。而血浓 0.5ug/ml，成功率仅为44-48% 组织胞浆病治疗指南建议稳态随机血清浓度应不低于1ug/ml 曲霉治疗指南由于曲霉治疗周期长，故采用伊曲康唑治疗应测定口服后2-4hr血浓度。且应在0.5-1ug/ml 伊曲康唑毒性与血浓关系报道缺乏,伊曲康唑-血浓与效应关系,各类抗真菌药的临床应用（二十九）,由于对所有感染最佳治疗浓度尚未确定，故不主张常规检测 在组织胞浆病及曲霉治疗中推荐监测。前者血浓应1ug/ml，后者应在0.5-1ug/ml 在预防性应用中血浓度应 0.25-1ug/ml，可降低感染发生率 测定方法以HPLC法为主，可避免羟基伊曲康唑测定误差
32、。（生物法可比HPLC法高出2-10倍）,伊曲康唑-血浓测定临床意义,各类抗真菌药的临床应用（三十）,伏立康唑由于经CYP2C9、CYP3A4及CYP2C19代谢。由于酶基因多态性， CYP2C19具有较大个体间差异，在种族有快慢代谢，个体间个体内也有较大代谢差异 口服给药吸收受胃内环境影响大 药物相互之间作用概率高，故血浓可受众多药物影响,伏立康唑（一） 概述,各类抗真菌药的临床应用（三十一）,一、构效关系,提高对曲菌靶酶的亲和力,提高在体内的抗菌活性,提高对曲菌和白色念珠菌CyP45014DM的活性100倍,各类抗真菌药的临床应用（三十二）,三唑类氟康唑的衍生物，属于第二代三唑类抗真药，抗
33、菌谱较氟康唑、伊曲康唑广，对曲霉菌属，念珠菌属，隐球菌属，皮炎芽生菌、和孢子菌等特别是对耐氟康唑白念珠菌，非白念珠菌属及曲霉菌属均具有良好的抗菌作用。,二、作用与用途：,各类抗真菌药的临床应用（三十三）,主要用于治疗侵入性曲霉病，以及对氟康唑耐药的严重侵入性念珠菌病（包括克鲁斯念珠菌）感染及由足放线病菌属（Scedosporium Spp.）和镰刀菌属引起的严重真菌感染。,各类抗真菌药的临床应用（三十四）,三.药动学特点,伏立康唑有口服及静脉给药两种剂型，口服生物利用度达90以上，吸收受食物影响。 在脑脊液中的浓度与血浓度相似，其消除半衰期为6小时。 伏立康唑主要在肝脏代谢，代谢酶主要是CyP
34、2C19，次要代谢酶为CyP2C9和CyP3A4，肾排泄原形药物5%。,各类抗真菌药的临床应用（三十五）,四.非线性动力学1、定量消除（零级消除） 2、典型米氏动力学米氏消除量（lnC）时（t）曲线不呈直线。 3、 非线性动力学的特点 1) . 药物消除不遵守一级动力学，遵守米氏方程 2) . 药物消除半衰期随剂量的增加而延长 3) . AUC与剂量不呈正比，当剂量增加， AUC显著增加 4). 平均稳态血药浓度也不与剂量成正比,各类抗真菌药的临床应用（三十六）,T1/2,AUC,剂量,剂量,各类抗真菌药的临床应用（三十七）,4 .伏立康唑的一般动力学特点,由于伏立康唑的代谢具有饱和性，所以其
35、药代动力学呈非线性。如果口服剂量从每日2次，每次200mg，增加到每日2次，每次300mg，AUC平均增加2.5倍。因此给予推荐的负荷剂量（静脉滴注和口服）后，24小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量，多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6天时达到稳态。,各类抗真菌药的临床应用（三十八）,五、伏立康唑组织浓度,各类抗真菌药的临床应用（三十九）,六.伏立康唑注射剂的作用特点,伏立康唑注射剂是以二丁醚硫环糊精（S ED)为赋形剂的粉针剂。环糊精作为伏立康唑的增溶剂，前者具有圆柱状结构，可以在圆柱内包合伏立康唑，环糊精外部的多羟基与极性的水分子的亲和力强，从而增溶。,各类抗真菌药的临
36、床应用（四十）,环糊精与伏立康唑的结合力包括疏水力、范德华力、氢键结合力及耦极间相互作用力，这些力都是较弱的物理结合力，所以是环糊精与伏立康唑包合的复合物。二丁醚硫环糊精在环糊精中的增溶力强，不良反应低。,各类抗真菌药的临床应用（四十一）,吸收 口服生物利用度96% 食物对吸收影响大。高脂饮食Cmax和AUC分别下降34%和24% 分布 蛋白结合率58%，在血液0.9-15ug/ml 结合率稳定且不受肝功能影响 广泛分布在各组织中包括脑脊液和胸膜液中Vd值为4.6L/kg 代谢 肝内广泛代谢，主要代谢物N-氧代谢物非活性,伏立康唑（二）-药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（四十二）,排泄 80
37、-83%代谢物经肾脏排泄 代谢物也经胆汁排出 小于2%原型药物经肾排出 消除半衰期6hr，但终末半衰期为剂量相关性，故不用于预测累积或消除 血透可清除本品,伏立康唑（二）-药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（四十三）,伏立康唑对念珠菌族抗菌活性强于氟康唑、伊曲康唑和氟胞嘧啶 除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于两性霉素B。对光滑念珠菌与两性霉素相似 对念珠菌族MIC值 敏感：小于1ug/ml 中敏：2ug/ml 耐药： 4ug/ml 对曲霉菌MIC值对临床分离62株曲霉菌属 MIC50：0.5ug/ml MIC90：1.0ug/ml,伏立康唑（三）-药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（四十
38、四）,真菌感染治疗浓度：1-5.5ug/ml 除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于两性霉素B。对光滑念珠菌与两性霉素相似 剂量与血浓 口服 首日400mg q12h 继之200Mg q12h共十天。十天末Cmax 2.08ug/ml 34例骨髓干细胞移植200mg/次 2次/日，平均血浓为2.01.8ug/ml，300mg组为2.51.9ug/ml,伏立康唑（三）-药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（四十五）,静脉给药 首日6mg/kg q12h，继之3mg/kg q.d. 共十天 十天末Cmax3.06ug/ml 6mg/kg q12h. 峰浓恒定大于3ug/ml,伏立康唑（三）-药动学
39、特点,各类抗真菌药的临床应用（四十六）,预测血浓与效应关系最佳指标为AUC/MIC值为20-25时，对氟康唑敏感和耐药菌株均有效。其相当性大于峰浓/MIC和TMIC，前者为R282%，后二者R263%和75% 一个28例至少有一次伏立康唑血浓度测定结果显示10/28例伏立康唑血浓 2.05ug/ml具有正性临床结果。余下8/18例血浓 2.05ug/ml 疾病进展或死亡。11例由于血浓 2.0ug/ml 从而增加剂量，8人死亡 治疗曲霉素感染5例中3/5例血浓始终 0.25ug/ml者 3/5治疗失败,伏立康唑（四）-血浓与效应关系,各类抗真菌药的临床应用（四十七）,血浓升高与肝功能损害、视觉
40、障碍有正向关系一研究显示6/22例血浓 6ug/ml 出现肝功能障碍或者肝衰竭另一研究显示15/137例出现短暂视觉异常。上述病例分析知血清浓度从1至 6ug/ml,伏立康唑（五）-血浓与不灵反应,各类抗真菌药的临床应用（四十八）,由于伏立康唑药代动力学参数个体差异大以及血浓和毒副反应关系，建议在重度IFIS病人中应进行血浓监测在组织胞浆病治疗指南中建议监测血浓治疗范围应为2-6mg/l测定方法应选用HPLC法,伏立康唑（六）-血浓监测的临床意义,各类抗真菌药的临床应用（四十九）,广谱抗真菌三唑类药物仅有口服混悬液剂型，无胃肠道外剂型动力学参数具体显著个体差异血浓与所患基础疾病相关应用于难治性
41、或其他三唑类不能耐受的病员,泊沙康唑（一） 概述,各类抗真菌药的临床应用（五十）,吸收 口服吸收快 食物影响：当与食物同服用时，吸收增加2.6-4倍。与高脂饮食同服用时（-50g脂肪）吸收增值最大程度 分布 蛋白结合率98% 肺上皮衬液（ELF）和小泡细胞中有高度分布，ELF/血浆和小泡细胞/血浆比分别为0.598-1.08和27.3-44.3,泊沙康唑（二）-动力学特点,各类抗真菌药的临床应用（五十一）,Vd值1774L（范围343-3088L） 高值提示体内有广泛血管外分布和进入各组织。大范围值提示分布有个体差异，现知与基础疾病有关 代谢 肝广泛代谢主要为葡萄糖醛酸化，代谢物未见生物活性
42、为CYP3A4抑制剂 排泄 肾 13-14%主要为代谢物 粪便 71-77%,泊沙康唑（二）-动力学特点,各类抗真菌药的临床应用（五十二）,总清除率 32L/hr（范围21.2-76.1 多计量）且与剂量相关肝损害时总清除率下降 接轻、中、重分别下降18%、36%和28%消除半衰期为35hr（范围20-66hr）,泊沙康唑（二）-动力学特点,各类抗真菌药的临床应用（五十三）,广谱抗真菌药。对氟康唑、伊曲康唑耐药念珠菌属，及对伊曲康唑、伏立康唑和两性霉素耐药曲霉菌属。体外试验仍具有抗菌活性MIC值 对念珠菌组MIC90从0.06-4ug/ml对曲霉菌属MIC90从1ug/ml真菌感染治疗药物浓度
43、：583-1103ng/ml,泊沙康唑（三）-药效学特点,各类抗真菌药的临床应用（五十四）,剂量与血浓 12名志愿者采用200mg/次 4次/日 禁食状态下服7天 平均Cmax2300ug/ml 单次服用200和400mg本品 禁食状态下平均Cmax分别为132ug/ml和121-181ug/ml AUC,泊沙康唑（三）-药效学特点,各类抗真菌药的临床应用（五十五）,大量实验性感染显示效应主要与AUC/MIC相关。在欧洲处方指导中提出AUC/MIC比值应200 临床研究显示泊沙康唑临床响应率与血浓关系如下：,泊沙康唑（四）-血浓与效应关系,各类抗真菌药的临床应用（五十六）,暴露量和预防效应与治
44、疗有关不良反应包括胃肠道肝功能异常。皮疹均与升高血浓相关按照上述结果提出在采用200mg 3次/日。治疗二天后， 给药后3-5hr血浓应0.350mg/l、在治疗七天后，给药后3-5hr血浓度0.700mg/l,泊沙康唑（四）-血浓与效应关系,各类抗真菌药的临床应用（五十七）,治疗曲霉感染等时，效应和增强药物暴露有关。故增强药物吸收提高血浆浓度有主要临床意义组织胞浆病治疗指南中指出由于广泛个体间变异和潜在药物相互作用，测定稳态血浓是有利于治疗的基于现有有限数据，适宜靶血清浓度Cmax应大于1.48mg/l，平均血清浓度应大于1.35mg/l（治疗5-7天后）,泊沙康唑（五）-血浓测定临床意义,
45、各类抗真菌药的临床应用（五十八）,符合下列情况应监测血浓度 治疗中疾病进展 合并应用有潜在药物相互作用药物 吸收差或依从性差时 重度IFI患者测定方法：有HPLC和生物测定法。但HPLC尚是首选方法,泊沙康唑（五）-血浓测定临床意义,各类抗真菌药的临床应用（五十九）,1956年问世至今已53年 当前仍是重度侵袭性真菌病主要治疗药物，包括侵袭性念珠菌病，隐球菌病，皮肤真菌感染播散性患者 抗菌谱广，具潜在杀菌活性 安全性低，不良反应发生率高* 肾毒性 * 电介质紊乱低血钾症* 贫血 * 输注相关反应发生率高 为提高安全性，进行了广泛制剂改进，各种脂质体制剂问世,二性霉素B（一）-简述,各类抗真菌药
46、的临床应用（六十）,吸收 口服：锭剂仅9% 肌注：不吸收 分布 脑脊液中药物浓度仅为血清浓度2.5% 眼房水液、胸膜液、腹膜液中药物浓度均为血清浓度67% 胎盘：穿透好，在治疗结束30天后（剂量1020mg）、胎盘组织中浓度为0.2ug/ml 分布半衰期：15天，分布容积4L/kg 代谢：无代谢，长期存于体内各种组织中 排泄 肾：40% 消除半衰期：15天 排泄：无论腹透及血透均不能消除本品,二性霉素B（二）-药代动力学特点,各类抗真菌药的临床应用（六十一）,MIC值：0.5-2.0ug/ml 为浓度依赖性和具有长后效应抗真菌药物【1,2,3】 动物中实验性念珠菌和曲霉菌侵袭性感染中提示Cma
47、x/MIC值应为2-4，且此比例与应用剂型有关【2,3,4】 儿科临床应用脂质体二性霉素B证明 当Cmax/MIC40具有良好临床效果（n=10） 其中Cmax/MIC为67.917.5具有安全临床效应，而Cmax/MIC为40.213.3，仅有部分效应 P=0.021 【5】,1Andes D,Infect Dis clin North Am 2006;20:679-697 2Andes D,Stanstard T,conklin R,Antimicrob Agents chemother 2001;45:922-6 3Wiedechold NP,Tam VH,chij etal Antim
48、icrob Agents chemother 2006;50:469-73 4Andes D,Safdar N,Marchillo K et al.Antimicrob Agents chemother 2006;50:674-84 5Hony Y,shaw PJ,Nath e E et al,Antimicrob Agents chemother 2006;50:935-42,各类抗真菌药的临床应用（六十二） 二性霉素B（三）,虽体外动物实验性感染的治疗及少量临床资料证实暴露量和效应关系，但由于下例原因： 由于本品疗效毒性和应用剂型有关 由于本品疗效毒性与患者基础状态及感染病原体有关,故不主张常规监测本品血药浓度,二性霉素B（四）-血浓监测的临床应用,各类抗真菌药的临床应用（六十三）,按照感染病原体选用剂量与给药途径 采用静脉给药时，滴注时间应按剂型而定，如用普通剂型一般应为2-6hr，也可采用静脉滴注 为避免过敏反应可在首次给药前将1mg本品溶于5%，20ml糖水中10-30分钟缓慢推注并在4hr内每30分测量一次T.P.R及血压 按照肾功能调整给药间隔时间* GFR 50ml/分 24hr给药一次* GFR 10-50ml/分 同上* GFR 10ml/分 36hr,
