1、阿司匹林的常见不良反应有那些？不良反应比较公认的可分为两类：一类是与剂量有关，如使用大剂量阿司匹林可导致胃黏膜损害、头痛、耳鸣及听力下降等；一类是与剂量不相关，如过敏等。阿司匹林不良反应中最常见为胃肠道刺激症状和轻度胃肠道出血。阿司匹林引起轻度胃肠道出血与剂量相关，一项综合了 5 1 项临床试验包括 338 191 例患者的荟萃分析显示，100 mgd 以下阿司匹林胃肠道出血发生率为 11，100325 mgd 为 24，325 mgd 以上为 25(Am J Hemat。12004,75：4047)。这些不良反应可以通过与质子泵抑制药合用或肠溶剂型来处理，而缺血性脑卒中或心肌梗死的后果无论对
2、家庭还是个人来说都是严重的。当患者原有消化道溃疡或幽门螺杆菌感染、血液病、肝病、尿毒症或并用其他抗血栓药物及非甾体消炎药(NSAIDs)时，不论什么剂量的阿司匹林或者其他抗血小板药物均可引起原有病损的阿司匹林和氯吡格雷的不良反应及其发生机制有何不同？作为迄今为止唯一将阿司匹林和氯吡格雷直接比较的 CAPRIE 研究(Lancet，1996，348：1329 1339) 显示，325 mg d 阿司匹林和 75 mgd 氯吡格雷相比，总不良反应无差异；出血并发症亦无差异，进一步亚组分析虽然阿司匹林组消化道出血发生率略高，但二者差异很小。而严重皮疹和腹泻在氯吡格雷组较多见，二者引起胃肠道黏膜损伤和
3、溃疡出血的机制不同。阿司匹林机制：阿司匹林和其他 NSAIDs 类一样，其对胃肠道的损伤是药物对黏膜的直接局部刺激和抑制前列腺素合成的系统效应共同作用的结果。组织前列腺素的合成主、要有两条途径：即环氧化酶 1(cox 一 1)和环氧化酶 2(cox 一 2)遂径。其中，COX 一 1 途径是生理前列腺素合成的主要途径；由此途径合成的前列腺素参与多种生理过程的调节，如保护胃十二指肠黏膜、维持肾脏灌注和血小板的活性等。而 cox 一 2 途径则不同，多由炎性刺激诱导，由此合成的前列腺素与炎症、疼痛和发热等病理过程相关。抑制 COX1 介导的生理性前列腺素的合成将阻断后者增加胃黏膜血流、刺激黏液和碳
4、酸氢盐合成的胃黏膜保护作用以及对内皮细胞增殖的促进作用，使胃黏膜更易被内源性损伤因子(如胃酸、胃蛋白酶及胆盐等)损伤(Gastroenterol clin N0rth Am，199625： 279298)。其后果是增加患者对消化道溃疡和其他严重胃肠道并发症的易感性。由于前列腺素发挥胃肠道黏膜保护作用的同时，还起维持血小板活性的重要作用，使用非选择性 NSAIDs 药物如阿司匹林，可增加消化道溃疡合并出血的发生风险(CurrMed Res Opin，2007，23：163173)氯吡格雷：血小板聚集在损伤愈合的过程中发挥着重要作用，其机制主要是活化的血小板释放多种血小板依赖性生长因子，促进损伤部
5、位新生血管形成。而血管新生对于胃肠道受损黏膜组织的修复有着至关重要的作用。血小板减少的动物模型，其溃疡处新生血管较少，同时溃疡不易愈合(P，o。Natl Acad Sci USA，2001，98：64706475)。ADP 受体拮抗药延缓溃疡愈合的机制是其抑制了血小板释放促血管新生的细胞因子，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor，VEGF)等，后者可促进内皮细胞的增殖，加速溃疡的愈合。胃肠道(GI)出血是系统性使用 VEGF 单克隆抗体进行肿瘤化疗的一项严重并发症(J Clin 0ncol。20032 1：60_65) 。尽管氯吡格雷及其他此类
6、药物对新生血管形成的抑制作用不是胃十二指肠溃疡形成的主要原因，但该作用可延缓黏膜糜烂或小溃疡的愈合过程，导致其他药物或幽门螺杆菌感染等损伤因素所致的溃疡加速进展，在胃酸的作用下，形成症状性溃疡或导致其他严重并发症。服用阿司匹林发生消化道副作用的高危因素有哪些？(1)消化道疾病病史(消化道溃疡或溃疡并发症史 )。(2)年龄大于 65 岁。(3)使用大剂量阿司匹林。(4)同时服用皮质类固醇。(5)同时服用其他抗凝药或 NSAIDs(6)存在其他严重疾病等是发生消化道副作用的危险因素。如何预防阿司匹林的胃肠道副作用？(1)识别高危人群：危险因素包括年龄、胃肠道病史、幽门螺杆菌感染，任何程度的吸烟和饮
7、酒，合并应用 NSAIDs 或皮质类固醇，联合应用多种抗血小板或抗凝药，联合应用螺内酯、抗抑郁药物、钙拮抗药。对于 65 岁以上的老年人，尤其应用双重抗血小板治疗时，建议长期使用阿司匹林的剂量不要超过 100 mgd，急性期抗血小板药物的首次负荷剂量应该酌情降低。(2)合理联合应用抗栓药物：阿司匹林与抗凝治疗( 包括普通肝素、低分子肝素和华法林)联合明显增加严重出血的危险，主要以消化道出血为主。氯吡格雷与华法林联合应用也会明显增加严重出血的发生率。因此，抗栓药物的联合应用必须有明确的适应证，且应该同时给予 PPI。尤其是长期联合口服抗凝药物华法林与抗血小板药物阿司匹林和(或)氯吡格雷时，应严格
8、掌握适应证，将抗栓药物剂量调整至最低，阿司匹林65 岑、合用类固醇、消化不良或反流性食管炎症状)、双重抗血小板治疗、抗血小板联合抗凝治疗、溃疡并发症或溃疡性疾病病史的患者，应考虑给予预防性治疗。PPI 是预防阿司匹林相关的胃肠道损伤的首选药物，优于米索前列醇、H 2 受体拮抗药。内镜研究和流行病学研究均发现，PPI 能明显降低服用阿司匹林(300 mgd) 或氯吡格雷患者胃肠道病变和并发症的发生率。关于 H2 受体拮抗药预防阿司匹林相关胃肠道并发症的证据较少，H 2 受体拮抗药的疗效优于安慰剂，不如 PPI，但费用较低，不能使用 PPI 时仍可考虑。(5)高危人群 PPI 治疗的疗程：鉴于在长
9、期应用低剂量的阿司匹林前 3 个月内胃肠道副作用的发生率最高，故建议在此期间联合应用 PPI；此后应注意随访，按需服用。使用阿司匹林发生消化道出血应如何处理？急性消化道出血的治疗：包括停用抗血小板治疗、静脉应用大剂量 PPI、内镜下止血。若明确严重的消化道出血与血小板功能受抑有关，首先应积极输注新鲜血小板。在溃疡冶愈后 8 周可恢复抗血小板治疗。但此点不适用于心脑血管疾病的高危人群。对于高危人群，建议在内镜下止血后恢复抗血小板治疗，但应与 PPI 联合用药，同时要密切监测患者溃疡出血复发的可能。在内镜和药物成功治疗胃肠道大出血后的急性期内，谨慎的做法是短暂地停用抗血小板治疗，直到在 ICU 期
10、间不再观察到再出血的迹象。由于目前应用内镜治疗溃疡出血联合持续静脉输注 PPI 治疗十分有效，这意味着高心血管风险的患者如果在 37 d 没有发生再出血，重新开始抗血小板治疗是合理的。内镜治疗下消化道出血是一种很少见的情况，关于在这种情况下如何做出临床决策的资料更少。由于这种情况下没有相应的药物治疗(就像PPI 溃疡出血 )，内镜学家倾向于使用非热学的治疗方法，如血管夹，并且倾向于把再次开始抗血小板治疗的时间推迟到 710 d 后，具体方案要基于病变的大小和对每个个体内镜治疗充分性的评估。使用阿司匹林发生牙龈出血和痔出血应如何处理？小出血应当在不停止积极治疗情况下进行适宜的局部处理。如果局部处
11、理使出血完全控制，则不需要停用阿司匹林。严重痔出血者应在权衡利弊后停用阿司匹林，并在必要时采取止血措施(Eur Heart J，2007，28(13)：1598。1660) 。一般说来，小剂量阿司匹林用于心血管疾病的防治不增加颅内出血的发生。什么是阿司匹林哮喘？由于服用阿司匹林而诱发的哮喘称为“阿司匹林哮喘” 。除了阿司匹林外，其他解热镇痛药如吲哚美辛(消炎痛)、氨基比林、布洛芬等也同样会引起哮喘。目前认为阿司匹林诱发的哮喘是一种具有特征性的临床综合征，又可称之为“阿司匹林诱发性哮喘”或“阿司匹林敏感性哮喘” 。阿司匹林诱发哮喘的机制比较复杂，过去认为这是因为病人对阿司匹林过敏所致。但在阿司匹
12、林哮喘时血清 IgE 并不升高，抗原皮试阴性，因此过敏机制已被否定。目前比较公认的学说是阿司匹林等药物通过抑制气道环氧化酶途径，使前列腺素 E 的合成减少，而前列腺素 E 具有扩张支气管的作用，结果使合成前列腺素 E 的原料花生四烯酸在脂氧合酶的作用下生成过多的白细胞三烯 D4、c4、E4、F4。由于白细胞三烯类( 尤其是 D4)具有很强的支气管收缩效应，从而引发哮喘。阿司匹林哮喘如何处理？阿司匹林哮喘一经确诊，应立即停用阿司匹林及其他非甾体消炎药(NsAIDs)，其他治疗同一般哮喘。阿司匹林哮喘症状轻者可口眼或注射氨茶碱；症状重者应及时静脉使用糖皮质激素及抗白三烯药物。应给予氧疗，并注意保持
13、呼吸道畅通；危重者应进行气管插管、机械通气等治疗。但需注意的是，治疗过程中，要避免使用有解热镇痛药成分的平喘药，如复方茶碱、银翘解毒片等，以防诱发或加重哮喘。哪些药物可与阿司匹林发生明显的相互作用？(1)其他非甾体消炎药(NsAIDs)、甲氨蝶呤、巴比妥类药物及苯妥英钠：阿司匹林可增强这些药物的作用，因其在体内大部分水解为水杨酸盐，而水杨酸盐可竞争性与血浆蛋白结合，使这些药物从血浆蛋白结合部位游离出来，从而增强了它们的作用或毒性。阿司匹林与其他 NsAIDs 同用时疗效并不加强，因其可降低其他 NSAIDs 的生物利用度。而胃肠道副作用(包括溃疡和出血 )却增加；此外，由于对血小板聚集的抑制作
14、用加强，还可增加其他部位出血的危险。阿司匹林与对乙酰氨基酚长期大量同用有引起肾脏病变包括肾乳头坏死、肾癌或膀胱癌的可能。布洛芬可影响阿司匹林的心血管保护作用而增加心血管病患者的死亡率(Lancet， 2003，361：573574)。苯巴比妥、苯妥英和利福平可诱导肝脏产生代谢阿司匹林的酶，从而降低阿司匹林的疗效。(2)抗凝药、溶栓药：阿司匹林与抗凝药( 双香豆素、肝素、醋硝香豆素、维生素 K 拮抗剂等)、溶栓药(链激酶、尿激酶)及其他可引起低凝血因子血症、血小板减少、血小板聚集功能降低或胃肠道溃疡出血的药物同用，有加重凝血障碍并增加出血的危险。合用抗凝药物(如香豆素衍生物、肝素 )应谨慎(低剂
15、量肝素治疗例外)。(3)抗生素：阿司匹林可增加氨基糖苷类抗生素的血药浓度，可增强磺胺和磺胺复合物如复方磺胺甲恶唑的作用。(4)降糖药物：大剂量阿司匹林可加强、加速胰岛素或某些降糖药( 甲磺丁脲、磺酰脲)的降血糖作用。目前指南推荐用于心脑血管事件一级预防和二级预防的小剂量阿司匹林不存在上述作用。(5)糖皮质激素类：阿司匹林可增强含可的松或可的松类似物的药物的作用。糖皮质激素可增加其排泄，合用时为了维持阿司匹林血药浓度，必要时应增加用量。两者长期同用，尤其是大量应用时，有增加胃肠道溃疡和出血的危性。为此，目前临床上不主张将这两种药物同时应用。(6)尿酸化药、尿碱化药、抗酸药：尿碱化药、抗酸药长期大
16、量应用可增加阿司匹林自尿中排泄，使其血药浓度下降。当阿司匹林血药浓度已达稳定状态而停用碱性药物时，又可使其血药浓度升高到毒性水平。碳酸酐酶抑制剂可使尿碱化，但可引起代谢性酸中毒，不仅能使阿司匹林血药浓度降低，而且可使阿司匹林透人脑组织中的量增多，从而增加毒性反应。尿酸化药可减低阿司匹林的排泄，升高其血药浓度。对于阿司匹林血药浓度已达稳定状态的患者加用尿酸化药后可能导致血药浓度继续升高，毒性反应增加。抗酸药会改变胃的 pH，降低阿司匹林肠溶片的效果。(7)抗痛风药：阿司匹林与雨磺舒或磺吡酮同用可降低后者的排尿酸作用；当水杨酸盐的血药浓度大于 50 ugml 时降低明显，大于 100150ugm1
17、 时更甚。丙磺舒可降低水杨酸盐自肾脏的清除率，从而使阿司匹林的血药浓度升高。(8)其他药物：甲氧氯普胺可增加阿司匹林的吸收。阿司匹林可降低 一干扰素、降压药和利尿药(如髓襻利尿药、螺内酯)的作用；可加强地高辛、锂和丙戊酸的作用，使后者中毒的危险性增加。噻嗪类和阿司匹林都会延缓肾脏排泄尿酸，增加痛风的风险。此外有研究认为，阿司匹林和血管紧张素转化酶抑制药(AcEl)之间存在相反的作用：ACEI 抑制血管紧张素 I 转换成血管紧张素，同时还能抑制缓激肽的降解。缓激肽能使舒血管因子如前列腺素、一氧化氮(NO)合成增加，发挥扩张血管的作用。阿司匹林则抑制缓激肽及前列腺素的合成，所以可能削弱 AcEI
18、的扩血管作用。不过通常认为这些作用在使用大剂量(250 mg)阿司匹林时较为常见，而在使用小剂量(250 mg)阿司匹林时则并不常见。哪些物质可影响阿司匹林的抗血小板效应？(1)其他 NsAIDs：其他 NsAIDs，如布洛芬等，可与阿司匹林竞争结合位点或影响阿司匹林的生物利用度，从而影响其抗血小板效应。此外，选择性 cOx 一 2 抑制剂减少 PGI2的产生，而不影响 TxA2 的生成，与阿司匹林的作用相反，可增加心血管事件的发生。(2)抗凝药：同时服用抗凝药( 双香豆素类衍生物)增加阿司匹林的抗血小板作用，及抗凝药的作用。因此，二者合用仅限于有特别危险因素的患者。(3)酒精：健康人饮酒后会
19、使阿司匹林的抗血小板作用增强，出血时间延长。在慢性酗酒肝功能受损者，这一效应增强。相反，小剂量阿司匹林(75 mg)通过延缓胃排空而降低血中酒精浓度。哪些物质可增加阿司匹林的副作用？增加阿司匹林胃肠黏膜损伤和出血风险的药物，主要集中在其他 NsAIDs、抗凝药和皮质类固醇激素等。阿司匹林和抗凝药物(包括普通肝素、低分子肝素和华法林) 合用主要见于血管病、心律失常和瓣膜病等方面的适应证，可使大出血(包括颅内和颅外的出血，后者绝大多数为上消化道出血) 发生风险显著增加。肾上腺皮质激素与阿司匹林、消炎痛合用治疗风湿病时，可增加疗效。但二者均有明显的胃肠刺激作用，可引起消化道溃疡或出血。激素可增加肾小
20、球滤过率和降低肾小管对水的重吸收而降低水杨酸盐的血浓度，使其消除加快而降低疗效。PPl 可与多种药物发生相互作用，但具有明显临床意义的较少。PPI 影响其他药物作用的机制分为两类：一类是由于 PPI 可以抑制胃酸分泌，使胃内 pH 发生改变，因而影响药物吸收；另一类是由于 PPI 主要通过肝药酶 CYP450 代谢，因而能影响经 CYP450 代谢药物的代谢。PPI 对阿司匹林药物作用的影响主要与前者相关。人体胃液 pH 接近 1，PPI 通过抑制胃壁细胞 H+一 K+一 ATP 酶有效抑制胃酸分泌，使胃内 pH 明显升高至 4 左右，仍为酸性环境，肠溶阿司匹林具有的抗酸包衣阻止了阿司匹林在胃
21、内释放，使其大部分仍然只在碱性环境的小肠内释放。因此，联用 PPI 不会影响肠溶阿司匹林的释放与安全性。胃镜相关研究显示，在服用阿司匹林 300 mgd 的患者，应用兰索拉唑、奥美拉唑可显著降低NSAIDs 的相关胃肠道事件 (circulation，2008 】17：192199)。流行病学调查研究也显示持续的抑酸治疗，尤其是 PPI 治疗，能明显降低小剂量阿司匹林带来的上消化道出血风险(Am J Gastroenterol，2007，102：507515) 如何避免阿司匹林与其他药物相互作用？严格把握阿司匹林与其他药物联合应用的适应证。尽量避免与一些药物，如其他水杨酸类、抗凝药、磺脲类降糖
22、药、巴比妥类、苯妥英钠、甲氨蝶呤、糖皮质激素、碱性药物如碳酸氢钠等同服，必要时可延长不同药物的给药间隔，以尽量减少其直接的相互作用。糖皮质激素有刺激胃酸分泌，降低胃及十二指肠黏膜对胃酸的屏蔽作用，若同服阿司匹林可增加胃肠出血的风险。碳酸氢钠可促进阿司匹林的排泄而降低其疗效。阿司匹林与NSAIDs(如布洛芬)合用时不但不能增强其疗效，而且会引起胃出血。与双香豆素、华法林、新抗凝等抗凝血药合用时可增强其对血小板的抑制功能，增加出血的危险。与苯巴比妥合用可促使肝细胞内的药酶活性增高，加速阿司匹林的代谢，降低疗效。如必须与上述药物联合应用，在治疗剂量允许范围内尽量选用最低有效剂量的阿司匹林( 表 4)
23、。使用阿司匹林前应认真评估抗血栓获益和出血的风险比，并选用肠溶制剂。任何一种 NSAIDs(包括 COX 一 2 选择性的药物)联合应用阿司匹林，均明显增加溃疡并发症的风险，建议预防性应用胃黏膜保护剂。应用小剂量阿司匹林预防心血管事件的同时，上消化道事件的风险增加，肠衣片并不能减少出血风险，对于胃肠道不良事件风险较高的患者，应加用胃黏膜保护剂。随着阿司匹林剂量的增加，上消化道事件的风险也相应增加，稳定期阿司匹林服用剂量建议为 75100 mg，最好在 81 mg 以下。(Circulation，2008，11 8：1894 1909)表 4 阿司匹林在心脑血管病治疗联合用药中的最低有效剂量疾病
24、 每日最低有效剂量（mg）短暂性脑缺血发作（TIA）或缺血性卒中史 50有心血管病高危因素的男性 75高血压 75稳定型心绞痛 75不稳定型心绞痛 75严重颈动脉狭窄 75真性红细胞增多症 100急性心肌梗死 150急性缺血性卒中 160联合应用阿司匹林和抗凝治疗(包括普通肝素、低分子肝素和华法林) 时，严重颅外出血事件、上消化道出血事件明显增加，患者应同时接受质子泵抑制剂治疗。联合应用华法林、阿司匹林和氯口比格雷时，INR 应保持在 225。出现“阿司匹林抵抗”时，除纠正已知的原因如依从性差、吸烟、高脂血症、精神紧张等外，常常需要增加阿司匹林用量或间断给予大剂量阿司匹林，从而增加其副作用或与
25、其他药物相互作用发生的可能性。此时可考虑换用其他抗血小板药物，如氯吡格雷，加用 TxA2 受体拈抗剂或 COX 一 2 抑制剂等，但需谨慎。如条件许可，联合用药期间定期做血小板功能试验（血小板聚集率、血小板活性、出血时间和 TxA2）及其他药物血药浓度监测。查找并治疗患者原有的溃疡病、幽门螺杆菌感染、血液病、肝病、尿毒症等基础疾病。阿司匹林每天服用几次合适？目前 AHA、AsA、ADA 及 ESC 等指南均推荐：每日服用一次阿司匹林。阿司匹林在血浆中的半衰期是 1 520 分钟 ，但由于它使血小板的 cOx 不可逆的失活( 血小板无细胞核，不能重新合成 cOx)，因此这一作用在血小板的整个生命周期(大约10 d)均存在。人体内 80以上血小板功能受到抑制就可以预防心脑血管疾病的发生。每天循环中约有 10的血小板发生更新，这就使半衰期极短的阿司匹林每日服用一次即可达到充分抑制 cOx 一 1 的作用(Proc Natl Acad sci usA，1975，72：30733076)。每天服用一次药，只需要把新生成的、有功能的血小板抑制住，就能维持 90%以上二的血小板不发挥作用。
