1、1,第十四章 固有免疫系统及其应答,2,固有免疫（非特异性免疫、天然免疫）：是生物体长期种系进化过程中形成的一系列防御机制。固有免疫在对付病原体入侵、清除损伤或畸变细胞中发挥作用，同时也在适应性免疫中发挥重要作用。,3,组织屏障:,固有免疫细胞:,固有免疫分子:,血胎屏障,皮肤粘膜,血脑屏障,吞噬细胞,自然杀伤细胞,T细胞,NKT细胞,B1细胞,补体系统,细胞因子,防御素,溶菌酶,乙型溶素,树突状细胞,其他固有免疫细胞,固有免疫系统的组成,4,（一）皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用 1.物理屏障：致密上皮细胞组成的皮肤、粘膜组织具有机械屏障作用。 2.化学屏障：皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸，汗液中乳
2、酸，胃液中的胃酸，唾液、泪液、呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘液中的溶菌酶及抗菌肽和乳铁蛋白等。 3.微生物屏障：皮肤粘膜表面的正常菌群：竞争结合上皮细胞、营养物质，分泌杀、抑菌物质。正常菌群失调可致细菌感染。,第一节 组织屏障及其作用,5,6,7,1.血-脑屏障：软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞形成的胶质膜，组织结构致密，能阻挡血液中的病原体和其他大分子物质进入脑组织及脑室。婴幼儿不完整。 2.血-胎屏障：母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同构成。正常不影响营养物质交换，但阻止母体内病原体及有害物质进入。3个月不完整。,（二）体内屏障,8,血-脑屏障,9,人胎盘屏障结
3、构,10,单核吞噬细胞,血液中的单核细胞（monocyte）组织中的巨噬细胞（macrophage，M）,第二节 固有免疫细胞,一、吞噬细胞：,中性粒细胞,(Mononuclear phagocytes),(neutrophils),11,Blood film showing a monocyte (left) and two neutrophils,12,中性粒细胞,白细胞中数量最多（60%70%） 分叶核（25叶，常见3叶） 胞质中含有两种颗粒：初级颗粒和次级颗粒 是机体抵抗化脓性细菌和真菌感染的主要效应细胞,13,初级颗粒与次级颗粒的比较,14,15,单核巨噬细胞的生物学特征,单核细胞体
4、积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。,16,骨 髓,血 液,组 织,多能干细胞,髓样干细胞,单核母细胞,前单核细胞,单核细胞,单核细胞,巨噬细胞 结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞关节：滑膜A型细胞皮肤：郎格汉斯细胞,单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布,17,清道夫受体,粘附分子（LFA-1,ICAM-1),共刺激分子（B7、CD40）,细胞因子受体（CD25）,FcR,补体受体（CR1
5、/3）,MHC-I/II分子,甘露糖受体,Toll样受体,M表面重要的膜分子,18,M表面重要的膜分子,识别、清除病原体等抗原性异物的受体,又称模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR),提呈抗原和协同刺激T细胞活化的分子,细胞因子受体 趋化因子受体，IFN-受体、GM-CSF受体、IL-2受体等,IgGFcR和C3bR/C4bR,非调理性受体,调理性受体,MHC-/分子、B7分子（CD80、CD86）,19,Toll like receptor Toll样受体,巨噬细胞表面非调理性受体,20,模式识别受体（PRR）,M,调理性受体,病原相关分子模式（PA
6、MP ）,LPS、磷壁酸、肽聚糖等,病原体,磷脂酰丝氨酸,甘露糖受体,清道夫受体,Toll样受体,PAMP: pathogen associated molecular pattern,PRR: pattern recognition receptors,21,胞外的富含半胱氨酸区域,型纤连蛋白重复区域,甘露糖受体,C型凝集素样区域 (C-type lectinlike domain),22,胶原样结构域,螺旋区,SRCR，scavenger receptor cysteine rich domain,清道夫受体 （scavenger receptor）,C末端富含半胱氨酸 参与胞外信号识别；
7、胶 原样结构域包含配基的 结合位点；螺旋区与 功能性三聚体有关。,23,TLR家族,24,模式识别受体及其相应病原相关模式分子,模式识别受体（PRR）,病原相关模式分子（PAMP）,膜型PRR,分泌型PRR,TLR2与TLR6/TLR1,CD14与TLR4,TLR3,TLR5,TLR9,TLR7/TLR8,甘露糖受体（MR）,清道夫受体（SR）,C反应蛋白（CRP）,甘露糖结合凝集素（MBL）,脂多糖结合蛋白（LBP）,G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖等,G-脂多糖、热休克蛋白,病毒双股RNA,G-细菌的鞭毛蛋白,病毒或非病毒性单股RNA,细菌或病毒非甲基化CpGDNA,细菌甘露糖、岩藻糖,G+磷
8、壁酸、 G-脂多糖,G-脂多糖,病原体表面的甘露糖、岩藻糖,细菌细胞壁磷酰胆碱,25,甘露糖结合凝集素的结构及其对细菌胞壁碳水化合物的识别,26,调理性受体,27,M的主要生物学功能,杀伤靶细胞,加工、提呈抗原,免疫调节,参与和促进炎症反应,清除、杀伤病原体,28,吞噬细胞吞噬杀伤过程,29,杀伤途径,细胞内杀伤,氧依赖系统,氧非依赖系统,反应性氧中间物,反应性氮中间物,髓过氧化物酶依赖,髓过氧化物酶非依赖,30,氧依赖性杀菌系统,杀伤机制,呼吸爆发（需分子氧参加）,摄入细菌后，吞噬细胞,均加强,分子氧被还原为多种,反应性氧中间物 ：H2O2、O2-、OH-、1O2等反应性氮中间物 ：NO、N
9、O2-、NO3-等,对细菌均有直接毒性作用 （破坏细菌的DNA、蛋白质和膜脂类）,髓过氧化物酶（MPO）：与H2O2及氯化物共同组成MPO杀菌系统，巨噬细胞不具备此系统。,（ROI）,（RNI）,31,氧非依赖杀菌系统,酸性PH：糖分解产酸而导致pH下降， 抑制细菌生长而杀菌。,溶菌酶：破坏G+菌胞壁肽聚糖而杀菌。,防御素：通过改变膜通透性、诱导产生自溶酶等作用杀菌。,32,33,34,二、树突状细胞(dendritic cells,DC),根据来源分为髓样DC和淋巴样DC。 分布于表皮和胃肠上皮中的DC称朗格汉斯细胞，器官结缔组织的间质性DC，胸腺的并指DC（IDC），外周免疫器官的滤泡样D
10、C（FDC）。 主要功能：摄取、加工处理、提呈抗原。可通过分泌细胞因子调节免疫应答，并参与T细胞免疫耐受的形成。,35,树突状细胞的来源,36,Scanning electron micrograph of follicular dendritic cells showing long, beaded dendrites. The beads are coated with antigen-antibody complexes.,37,树突状细胞重要的表面分子,38,成熟DC的分群,髓样树突状细胞（mDC）,浆细胞样树突状细胞（pDC ）,在病原体等抗原性异物刺激下，分泌IL-12和IL-2为
11、主的细胞因子，诱导或促进Th0细胞分化为Th1细胞，引发和增强细胞免疫应答。,在病毒感染刺激下，产生以IFN-为主的细胞因子，发挥抗病毒作用；在IL-3和CD40L联合刺激下，分泌以IL-4和IL-5为主的细胞因子，诱导或促进Th0细胞分化为Th2细胞，辅助B细胞产生体液免疫应答。,39,自然杀伤细胞(natural killer，NK)是一类独立的淋巴细胞群，其不同于T细胞和B细胞，不表达特异性抗原识别受体。 来源：骨髓中的淋巴样干细胞 生物学特征：目前将TCR-、 mIg-、 CD56+、CD16+淋巴样细胞鉴定为NK细胞。,三、自然杀伤细胞,40,41,杀伤细胞抑制受体,杀伤细胞活化受体
12、,NK细胞表面与其杀伤活化和杀伤抑制有关的受体,按功能分类：,(killer activatary recepter, KAR),胞浆区均具有ITAM结构，可转导活化信号，使NK细胞活化产生杀伤作用,胞浆区均具有ITIM结构，介导抑制信号的产生，抑制NK细胞的杀伤活性,(killer inhibitory recepter, KIR),识别自身HLAI类分子,识别非HLAI类分子,按配体是否为HLA-I类分子分类：,42,按受体结构特征分类：,(killer lectin-like receptor, KLR),杀伤细胞免疫球蛋白样受体,杀伤细胞凝集素样受体,（killer immunoglo
13、bulin-like receptor, KIR）,KIR2DL和 KIR 3DL,传导抑制信号，故属抑制性受体,KIR2DS和KIR 3DS,传导活化信号，故属活化性受体,CD94/NKG2A,CD94/NKG2C,43,两种受体对NK细胞杀伤作用的调节,44,DAP-12 ：DNAX-associated protein 12,45,KLR家族抑制性和活化性受体结构,绒毛膜细胞,母胎耐受,46,47,ligands,NKG2A,B,NKG2C,E,NKG2F,NKG2D,HLA-E,HLA-E bind NKG2C ; E?,MICA/B,ULBP,Unknown,DAP12,DAP10,
14、48,49,NCR的分子结构及膜相关分子,50,NK细胞的主要生物学作用,直接细胞毒作用,诱导靶细胞凋亡,ADCC作用,穿孔素,颗粒酶（丝氨酸蛋白酶） FasL TNF,1.细胞杀伤作用,特点：非特异杀伤作用；无MHC分子的限制性； 无需抗原预先致敏,机制：,抗感染、抗肿瘤,51,2.免疫调节作用分泌细胞因子（如IFN-、TNF-、GM-CSF、IL-3、M-CSF等） (1)促进T、B、APC等功能 (2)促进或抑制造血细胞发育,3.NK细胞的黏附功能,52,53,54,55,56,NK细胞参与黏附、穿越内皮细胞的膜分子,57,四、NKT细胞,1、表面分子：NK1.1分子、TCR-CD3复合
15、体2、分布：骨髓、肝和胸腺3、组成：CD4-CD8-T细胞（多数），CD4+T细胞（少数）4、识别抗原特点：识别由CD1分子递呈的脂类和糖脂类抗原，不受MHC限制。5、生物学功能：,细胞毒作用非特异杀伤肿瘤、病毒或胞内菌感染靶细胞,58,五、T细胞主要分布于粘膜、上皮组织。表面受体缺乏多样性，主要识别病原微生物或感染/突变细胞表达共同抗原。功能：a、皮肤粘膜局部早期抗感染免疫的重要效应细胞；b、抗肿瘤作用(非特异性杀伤)；c、分泌细胞因子参与免疫调节。,59,六、B1细胞主要存在于腹腔、胸腔和肠壁固有层。个体发育过程中出现较早（胚胎期），具有自我更新的能力的CD5+ mIgM+ B细胞，主要识
16、别细菌表面共有多糖类抗原和某些变性的自身抗原。在机体早期抗感染免疫和维持自稳中具有重要作用。,60,七、其他固有免疫细胞,(一) 嗜酸性粒细胞（eosinophil)1.表达分子 （1）高亲和性FcR （2）细胞因子受体 IL-5、趋化因子受体 2.嗜酸粒细胞活化产物 （1）释放毒性颗粒蛋白 主要碱性蛋白 （2）生物活性介质 白三烯和血小板活化因子 （3）细胞因子 IL-3和IL-5等 3.生物学功能 （1）杀伤寄生虫和微生物 （2）引起变态反应性炎症损伤, 与肥大细胞和嗜碱粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。,61,嗜酸性粒细胞,在普通光学显微镜下观察Giemsa染色的血涂片， 嗜酸性粒细胞胞
17、核为双叶状，胞浆中含有大量深 红色细胞颗粒。透射电镜下其胞浆颗粒呈结晶状。,62,形态学特点 含有嗜碱性颗粒分布 嗜碱粒细胞血液肥大细胞呼吸道、泌尿生殖道和胃肠道的 上皮下及皮肤下的结缔组织内靠近血管处膜分子 1.FcR2.C3aR 和 C5aR3.PRR肥大细胞和嗜碱粒细胞活化方式 1.IgE-Ag 同FcR交叉连接2.同过敏毒素C3a和C5a结合,（二）肥大细胞和嗜碱性粒细胞（basophil),63,1.细胞活化产物 （1）释放生物活性介质 组胺、白三烯C4、前列腺素D2（2）分泌细胞因子 肿瘤坏死因子（TNF）；IL-8和血小板活化因子（PAF）等。2.生物学功能（1）阻止穿过上皮组织
18、屏障的病原体的感染（2）对IgE抗体结合的抗原迅速发生应答，引起I型超敏反应（3）抗寄生虫感染,64,肥大细胞的类型与特征,特征 粘膜肥大细胞 结缔组织肥大细胞 组织分布 肺、肠道粘膜 皮肤、肠道粘膜下层 T细胞依赖 + 颗粒超微结构 旋涡型 格栅/网格型 Fc受体 + + 胞浆内IgE + 蛋白酶 类胰乳蛋白酶 类胰乳蛋白酶类胰凝乳蛋白酶 组织胺 + + LTC4/PGD2 25：1 1：40 主要蛋白多糖 硫酸软骨素 肝素,65,嗜碱性粒细胞,在普通光学显微镜下观察Giemsa染色的血涂片，嗜碱性粒细胞胞浆中布满深蓝色细胞颗粒。透射电镜下胞浆颗粒中充满致密物质。,66,肥大细胞,肥大细胞形
19、态大，胞质内充满大量粗大而具有异染性的圆形嗜碱性颗粒；这种颗粒被伊红染成红色。,组织中的肥大细胞含有大量致密细胞颗粒,67,68,第三节 固有免疫效应分子及其主要作用,（三）防御素（defensin）：为一组耐受蛋白酶的一类富含精氨酸的小分子多肽，对细菌、真菌和某些有包膜病毒具有直接杀伤作用。如-防御素通过改变膜通透性、诱导产生自溶酶、致炎和趋化作用。,（五）乙型溶素：存在于血清中，为对热较稳定的碱性多肽。作用于G+菌细胞膜。,（一）补体系统：MBL、替代途径,（四）溶菌酶：一种不耐热的碱性蛋白，可裂解G+菌细胞壁。,（二）细胞因子：a）抗病毒作用（干扰素）；b）诱导促进炎症；c）诱导和增强抗
20、肿瘤作用。,69,70,71,固有免疫应答是指体内固有免疫细胞和固有免疫分子识别、结合病原体及其产物或其他抗原性异物后，被迅速活化，并产生相应生物学效应，从而将病原体等抗原性异物杀伤、清除的过程。,第四节 固有免疫应答,72,瞬时固有免疫应答阶段：（04小时） 组织屏障：阻止病原微生物的粘附；吞噬细胞：吞噬清除；激活补体：旁路途径；中性粒细胞：吞噬杀菌 早期固有免疫应答阶段：（496小时） 吞噬细胞活化 吞噬功能增强。分泌细胞因子引起炎症反应。免疫效应分子进入感染部位 吸引招募吞噬细胞 激活NK细胞、T细胞。 适应性免疫应答诱导阶段： 96小时之后吞噬细胞作为专职抗原提呈细胞，诱导产生特 异性
21、免疫应答。,一、固有免疫应答作用时相,73,二、固有免疫应答的特点,2.模式识别受体（Toll受体）介导的信号转导途径,（一）固有免疫细胞的识别特点,1.模式识别受体（PRR）和病原相关分子模式（PAMP）,74,75,76,（二）固有免疫细胞的应答特点：,PRR识别PAMP无clone性扩增迅速产生效应无免疫耐受、无免疫记忆,77,三、与适应性免疫应答关系,（一）启动适应性免疫应答：,*加工、提呈抗原*双信号,78,（二）影响适应性免疫应答的类型：,*诱导细胞免疫 M：IL-12、IFN- TH1细胞免疫*诱导体液免疫NKT、肥大细胞：IL-4 TH2体液免疫,79,（三）协助适应性免疫应答
22、产物发挥免疫效应,* Ab产生后，在补体、吞噬细胞参与下，发挥：免疫调理ADCC,* Th1产生IL-2、IFN-介导细胞免疫，通过活化M和NK细胞等发挥作用。,80,特点,固有免疫应答,适应性免疫应答,主要参 与细胞,黏膜上皮细胞、吞噬细胞、 NKT、 树突状细胞、NK细胞、 NK T细胞、 T细胞、B-1细胞,T、B-2细胞,主要参 与分子,补体、细胞因子、抗菌蛋白、 酶类物质,特异性抗体、细胞因子,作用时相,即刻-96小时,96小时后启动,识别受体,膜式识别受体，较少多样性,抗原特异性识别受体，胚系基 因重排编码，具有高度多样性,作用特点,未经克隆扩增和分化，迅速产生 免疫作用，没有免疫记忆功能,经克隆扩增和分化，成为效应 细胞后发挥免疫作用，有免疫 记忆功能,维持时间,较短,较长,固有免疫和适应性免疫应答的主要特点,识别特点,直接识别病原体某些共有高度保 守的分子结构，具有多反应性,识别APC提呈的抗原肽-MHC分子 复合物，具有高度特异性,
