1、第二章 放射性药品及显像原理,孙俊杰 李龙,第一节 放射性药品及质量控制 第二节 核医学显像的基本原理和方法 第三节 核医学显像诊断效能评价 第四节 放射性药物的研究进展,第一节 放射性药品及质量控制,一、放射性药品的定义放射性药品（Radioactive drugs）：用于临床诊断或者治疗的放射性核素制剂或其标记药品。用于显像-显像剂。获得国家药品监管部门批准的放射性药物称为放射性药品。,二、放射性药品的分类,用途,治疗,诊断,功能测定,体外分析,体内诊断,显像,单光子,正电子,体内治疗,体外治疗,第一节 放射性药品及质量控制,（一）体内诊断用放射性药品,引入体内后，可被核医学探测仪器在体外
2、探测到，从而适用于显像和功能测定的一类放射性药品。,第一节 放射性药品及质量控制,诊断用放射性药品的要求,放射性核素应有适当的物理半衰期T1/2 适当的有效半衰期Te 发射单一、X射线，能量适中(80200kev) 高的靶/非靶（T/NT）比，靶器官中积聚快，血液中清除快 良好的稳定性（化学稳定性，辐射稳定性，标记稳定性，体内稳定性） 其他：物理性状、PH、无菌、无热源、无毒性，放射性核素纯度，放射化学纯度。,第一节 放射性药品及质量控制,正电子放射性药品,由医用小型回旋加速器(baby cyclotron)生产。 多为超短半衰期同位素，通常由医院内的小型回旋加速器即时生产，就地使用。 常用正
3、电子核素均为组成机体内的固有元素，在研究人体组织细胞的生理、生化、代谢、受体等诸方面均显示出独特的优势。 氟18F脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglcose， 18F-FDG）是目前临床应用最为广泛的正电子放射性药品。,第一节 放射性药品及质量控制,（二）体内治疗用放射性药品,1、具有很强的电离辐射作用和生物效应，同时只具有很弱的穿透能力，常用发射射线的核素，近期发展和EC的核素。 2、有很高的靶/非靶（T/NT）特性，靶器官浓聚快。,第一节 放射性药品及质量控制,（三）体外分析用放射性药品,用于体外放射分析(in vitro radioassay) 如放射免疫分析（radioim
4、munoassay，RIA）、免疫放射分析（immunoradiometric assay, IRMA）、放射受体分析（radioreceptor assay, RRA）等中应用的放射性药品。临床习惯将其称之为放射性试剂（radioactive reagent）。,第一节 放射性药品及质量控制,放射性核素 生产,放射性药物,质量控制,临床应用,标记,第一节 放射性药品及质量控制,三、放射性核素的来源,核反应堆（nuclear reactor） 核裂变产物(nuclear fission) 放射性核素发生器(radionuclide generator) 回旋加速器(cyclotron),第一节
5、 放射性药品及质量控制,（一）核反应堆照射生产,以铀-235（235U）和钋-239（239Pu）为核燃料，利用其衰变过程中产生的中子轰击靶物，产生核反应，再经过一定的化学纯化处理，即可得所需放射性核素。 如：3H、14C、32P、51Cr、99Mo、113Sn、125I、131I、133Xe、153Sm、 198Au、203Hg等,第一节 放射性药品及质量控制,反应堆,第一节 放射性药品及质量控制,（二）核裂变产物分离提取,核燃料235U和239Pu发生核裂变后可产生400多种裂变产物，但有实际应用价值的仅有十余种。对核医学诊断和治疗有意义的裂变核素有：90Sr、 99Mo、131I和133
6、Xe等。,第一节 放射性药品及质量控制,（三）放射性核素发生器,用的长半衰期放射性核素（母核）衰变产生短半衰期放射性核素（子核）的装置，通过其衰变生成关系，达到衰变平衡，采用合适的分离方法将母核与子核分开，子核即为所用 的放射性核素。,第一节 放射性药品及质量控制,核医学常用的核素发生器：67h 6.02h 99M0（钼） 99mTc（锝） 99Tc-140kev 115d 1.658h（99.5min） 113Sn（锡） 113mIn（铟） 113In-392kev69.4d 16.9h 188W（钨） 188mRe（铼） 188Re-155kev,第一节 放射性药品及质量控制,发生器,第一
7、节 放射性药品及质量控制,（四）回旋加速器生产,回旋加速器能加速质子、氘核、氚核、粒子等带电粒子，这些被加速后带有巨大能量的粒子轰击各种靶核，可引起不同核反应，生成多种放射性核素。 医学中常用的回旋加速器生产的放射性核素有11C、13N、15O、18F、67Ga、111In、 123I、201Tl等。,第一节 放射性药品及质量控制,回旋加速器原理,第一节 放射性药品及质量控制,加速器,第一节 放射性药品及质量控制,四、放射性药品的制备,（一）化学合成法：使用含有放射性核素的合成原料，根据通常的化学合成原理，制备标记化合物。 （二）生物合成法：利用动、植物或微生物的代谢过程或生物酶的活性作用，将
8、放射性核素注入所标记物分子上去，生物合成法分为全生物合成和酶促合成两种，前者是利用生物代谢性过程完成合成，后者是利用某些特定的酶，促进放射性核素与被标记物反应，合成所需要的化合物。,第一节 放射性药品及质量控制,（三）同位素交换法：标记分子中的一个或多个原子被具有不同质量数的同种原子的放射性同位素置换，该标记化合物除了有同位素效应外，其理化、生物学特性是相同的。 （四）络合反应法：将中心原子与一定数目的负离子或中性分子直接结合，组成复杂络合物的方法。是制备放射性药品的常用方法，如99Tcm的放射性药品制备。络合反应法合成的放射性药品，有些需加入双功能螯合剂，经螯合作用后生成复杂的“放射性核素-
9、螯合剂-被标记物”形式的螯化物。,第一节 放射性药品及质量控制,（五）正电子放射性药品的制备方法 ：由于11C、13N、15O、18F半衰期短，其制备时间应控制在3个半衰期内，故正电子放射性药品的制备基本全部在计算机控制的具有严密防护的自动合成装置和特制的化学合成模块中进行。常用于18F制备的方法有：亲核氟代标记法和亲电氟代标记法。68Ga、82Rb、62Cu等正电子放射性药品的制备与99Tcm放射性药品相似，多采用配套的配体药盒。,第一节 放射性药品及质量控制,（六）其他制备方法：1.热原子反冲标记法2.加速离子标记法3.辐射合成法,第一节 放射性药品及质量控制,五、放射性药品的质量控制和质
10、量检验,放射性药物为临床使用，应确保其安全性，放射性药物应进行物理化学检验和生物学检验，以确保安全。,QA： 质量保证 (quality assurance) QC： 质量控制 (quality control) QT： 质量检验(quality tests) GMP： 药品生产和管理规范(good manufacturing practice ) GRP： 放射性药品生产和管理规范(good radiopharmacy practice),第一节 放射性药品及质量控制,（一）物理化学检验,1药品性状 ：检测澄明度及颜色；有些胶体或颗粒状，其大小应符合要求。 2放射性核纯度 ：指定放射性核素的
11、活度占该药品总放射性活度的百分比，主要控制其他放射性核素产生的污染。测定方法:能谱法、屏蔽法、半衰期法等。 3放射性活度 4pH值：特定pH值对于保证放射性药品的稳定性是重要的。,第一节 放射性药品及质量控制,5、放射化学纯度：指定化学形态的放射性活度占总放射性活度的百分比。放射化学杂质越多，放射纯度越低，将直接影响放射性药物的使用。测定方法：纸层析法、薄板层析法、高效液相色谱法等。 6化学纯度： 指放射性药品中所需化学形态的含量占所有化学形态总量的百分比。化学杂质一般是在生产过程中带入的，某些过量的化学杂质可引起毒副反应或影响放射性药品的制备和使用。测定方法：滴定法、分光光度法、原子吸收等。
12、,第一节 放射性药品及质量控制,（二）生物学检验,1无菌检验 2热原检验 3毒性检验 4生物分布试验,第一节 放射性药品及质量控制,（三）正电子放射性药品质量控制,正电子放射性核素的特点：（1）半衰期短，故制备必须迅速，一般采用自动化核素制备和药品合成系统。 （2）临用前多由医疗机构自行制备和合成。 （3）批量较少，一般每批仅为数剂。因此，临床使用前不可能对每一批正电子类放射性药品进行全项检验，必须采取快速可行的质量检验方法。,第一节 放射性药品及质量控制,六、放射性药品的使用原则,1正当性判断 2放射性药品的选择 应选择所致辐射吸收剂量最小者。 3内照射剂量和用药剂量的确定 必须低于国家有关
13、法规的规定 4保护性措施 采取必要的保护措施。 5特殊人群的处理 对孕妇、哺乳期妇女、近期准备生育的妇女、婴幼儿应用放射性药品要慎重考虑。,第一节 放射性药品及质量控制,第二节 核医学显像的基本原理和方法,一、核医学显像的定义 二、核医学显像的基本原理 三、核医学显像的类型 四、核医学显像的基本方法 五、核医学显像的特点,一、核医学显像的定义,将放射性核素及其标记化合物引入体内，实现脏器、组织、病变的功能性显像方法，也称放射性核素显像。,第二节 核医学显像的基本原理和方法,二、核医学显像的基本原理,显像剂,第二节 核医学显像的基本原理和方法,（一）细胞选择性摄取,1、特需物质 2、特价物质 3
14、、代谢产物和异物,第二节 核医学显像的基本原理和方法,1、特需物质细胞完成某种功能所需要的某种特需物质可被该细胞选择性摄取。用该元素的放射性核素或放射性核素标记特定的化合物引入机体，则可进行脏器或组织的显像。如：131I - 甲状腺显像131I-胆固醇-肾上腺皮质显像18F-FDG-脑、心肌、肿瘤显像,第二节 核医学显像的基本原理和方法,正常甲状腺显像,第二节 核医学显像的基本原理和方法,2、特价物质有些细胞选择性摄取特定化学价态物质。心肌摄取正一价金属阳离子/正一价小分子化合物，201Tl、99Tcm-MIBI进行心肌显像。99Tcm-HMPAO，脂溶性、零电荷、小分子，可进入脑细胞，使脑组
15、织显像,第二节 核医学显像的基本原理和方法,99Tcm-MIBI心肌断层显像,第二节 核医学显像的基本原理和方法,3、代谢产物和异物特定脏器组织细胞具有选择性摄取并清除机体代谢产物和入侵异物的功能。131I-玫瑰红、 99Tcm-亚氨二乙酸：肝细胞摄取，随胆汁排出-肝胆系统显像。 99Tcm-硫胶体：巨噬细胞系统吞噬-肝、脾、骨髓、淋巴系统显像。 131I-OIH：肾小管上皮细胞摄取，尿液排出-肾脏、尿道显像。,第二节 核医学显像的基本原理和方法,正常肝胆显像,第二节 核医学显像的基本原理和方法,（二）化学吸附和离子交换,羟基磷灰石表面富含PO4-、Ca2+等阳性和阴性离子，可与血液和组织中相
16、同的离子和化学性质类似的物质交换。99Tcm-MDP-骨显像99Tcm-PYP-心肌梗死灶显像,第二节 核医学显像的基本原理和方法,骨显像,第二节 核医学显像的基本原理和方法,（三）特异性结合,放射免疫显像（radio immuno imaging，RII）放射受体显像（radio receptor imaging，RRA）放射基因显像（radio gene imaging）,第二节 核医学显像的基本原理和方法,多巴胺神经受体显像,第二节 核医学显像的基本原理和方法,（四）微血管栓塞静脉注射大于肺毛细血管直径 (7m) 的颗粒型放射性药品，如99Tcm-MAA 可随血流进入肺毛细血管床，并暂时
17、性栓塞在肺部，而使肺显影。,第二节 核医学显像的基本原理和方法,（五）生物区通过和容积分布利用放射性药物进入循环通路的过程，可以显示该通路和有关脏器的影像。 99Tcm-DTPA）-脑脊液显像。 99Tcm-RBC-放射性核素心血管造影；血池显像,第二节 核医学显像的基本原理和方法,脑脊液显像,第二节 核医学显像的基本原理和方法,三 核医学显像的类型,根据影像采集的状态、时间、方式、部位、显像剂对病变组织的亲和力以及所用核素的射线种类，可将核医学显像分为不同类型,第二节 核医学显像的基本原理和方法,（一）静态与动态显像 1、静态显像(static imaging) ：显像剂在脏器或病变部位达到
18、相对稳定时，采集放射性分布图像的显像。 2、动态显像(dynamic imaging)：连续采集显像剂在体内随血流运行、被脏器组织不断摄取和排泄的过程、放射性活度随时间变化等状况的显像,第二节 核医学显像的基本原理和方法,肝胆动态显像,第二节 核医学显像的基本原理和方法,（二）平面与断层显像1平面显像(planar imaging) ：将成像设备的探头置于体表一定位置，采集脏器放射性分布而获得的影像 。 2断层显像(tomography)：将SPECT探头绕体表进行180或360旋转采集多剖面信息，或用PET在躯体四周同时进行三维信息采集，经计算机图像处理获得一定厚度的不同观察面和深度的断层影
19、像。,第二节 核医学显像的基本原理和方法,正常脑断层,第二节 核医学显像的基本原理和方法,（三）局部与全身显像1局部显像(regional imaging)：局限于与身体某一部位或某一脏器的显像，最为常用。 2全身显像(whole body imaging)：显像剂进入人体后，进行全身采集，获取整体放射性分布信息的显像。,第二节 核医学显像的基本原理和方法,全身骨显像,第二节 核医学显像的基本原理和方法,（四）静息与负荷显像1静息显像（rest imaging）：反映患者处于基础状态下心脏对显像剂的摄取和分布情况的显像。常与负荷显像匹配使用。 2负荷显像（stress imaging）：是在运
20、动或药物介入状态下采集靶器官放射性分布信息的显像，亦称介入显像（interventional imaging）。,第二节 核医学显像的基本原理和方法,心肌缺血患者静息及运动负荷显像,第二节 核医学显像的基本原理和方法,（五）阴性与阳性显像 1阴性显像(negative imaging) ：以病变组织对特定显像剂摄取减低为异常指标的显像方法。功能正常的脏器组织能选择性摄取特定的显像剂而显影，病变组织不能摄取显像剂或摄取明显减少，而表现为放射性缺损或减低的影像，故又称“冷区”显像(cold spot imaging)。 2阳性显像(positive imaging) ：以病变组织对特定显像剂摄取增
21、高为异常指标的显像方法。由于病变区域的放射性分布明显高于正常脏器组织故又称“热区”显像(hot spot imaging)。,第二节 核医学显像的基本原理和方法,甲状腺冷结节,第二节 核医学显像的基本原理和方法,131I-AFP McAb显像（RII）,第二节 核医学显像的基本原理和方法,（六）早期与延迟显像,1早期显像（early imaging）： 通常指将显像剂引入体内2 h以内进行的显像。主要反映脏器的血液灌注、血管床和早期功能，常规显像一般采用此。 2延迟显像（delay imaging）：显像剂引入体内2 h以后进行的显像。一些病变组织因细胞吸收较差，早期显像本底较高，不易检出，而
22、适当的延迟显像可降低本底，提高阳性检出率。,第二节 核医学显像的基本原理和方法,（七）单光子与正电子显像,1单光子显像（single photon imaging）：用发射单光子核素（如99Tcm）标记的显像剂，用探测单光子的显像仪器（如相机、SPECT）进行的显像。 2正电子显像（positron imaging）：用发射正电子核素（如18F）标记的显像剂，用PET、符合线路SPECT或带有超高能准直器的SPECT进行的显像。,第二节 核医学显像的基本原理和方法,四 核医学显像的基本方法,1、显像剂的选择 2、显像时间 3、显像体位 4、准直器和设备工作条件 5、病人的准备,第二节 核医学显
23、像的基本原理和方法,1、显像剂的选择,1）可靠的显像性能（快速进入靶器官、靶/非靶比值高、合适而稳定的靶组织滞留时间） 2）适宜的射线能量 3）适度的放射性活度和放射性浓度,第二节 核医学显像的基本原理和方法,2、显像时间,根据显像剂在体内转归的特点，选择最佳的显像时间。,3、显像体位,根选择必要的体位，并固定。保持体位不动或脏器尽量减少活动，有助于提高图像质量。,第二节 核医学显像的基本原理和方法,4、准直器和设备工作条件的选择,准直器 1）射线能量 2）放射性活度 3）显像目的 4）显像组织器官的大小、深度和厚度 5）灵敏度和分辨率的要求,仪器处于最佳工作状态,第二节 核医学显像的基本原理
24、和方法,根据显像的要求，排除某些干扰和影响因素，检查前作好有关准备。,5、患者检查前的准备,第二节 核医学显像的基本原理和方法,五、核医学显像的特点,（一）图像信息多元化 （二）早期诊断价值 （三）定位、定性、定量和定期诊断 （四）细胞和分子水平显像 （五）无创性检查方法,第二节 核医学显像的基本原理和方法,第三节 核医学显像诊断效能评价,一、核医学显像诊断效能评价的概念 二、评价核医学显像诊断效能的常用统计学方法 三、核医学显像诊断结果可靠性评价,一、核医学显像诊断效能评价的概念,效能：切实地达到目标或产生所要求的绩效，以及创造一个鲜明印象的能力。 核医学显像诊断效能：核医学显像获取的某一疾
25、病的信息或得出的诊断结论，对于该疾病的最佳临床决策的制定所具备的有效作用能力；运用科学的、合理的统计学分析方法对这一能力进行客观评判和价值定位,即为核医学显像诊断效能评价。,第三节 核医学显像诊断效能评价,二、评价核医学显像诊断效能的常用统计学方法,按照临床流行病学的原理和方法评估核医学显像的诊断价值，与公认的最正确的诊断方法“金标准”进行比较，可获得客观反映核医学显像诊断效能的特征值。,第三节 核医学显像诊断效能评价,（一）特征值,真阳性（TP）、假阳性（FP）、假阴性（FN）、真阴性（TN）,四联表,+(真阳性)TP,(假阳性)FP,-(假阴性)FN,(真阴性)TN,第三节 核医学显像诊断
26、效能评价,1敏感性（sensitivity，Se） 即真阳性率。 2特异性(specificity,Sp) 即真阴性率。 3准确性（accuracy，A） 也称真实性（validity）。 4阳性预测值(positive predictive value，PPV) 即阳性结果事后概率 。,第三节 核医学显像诊断效能评价,5阴性预测值(negative predictive value，NPV) 即阴性结果事后概率。 6阳性试验可能比（positive likelihood ratio,+LR） 是患者实验结果真阳性比例与健康人实验结果假阳性比例的比值。 7阴性试验可能比(negative li
27、kelihood ratio,-LR) 是患者实验结果假阴性比例与健康人实验结果真阴性比例的比值, 。 8正确指数（Youdens index） 又称约登指数，是综合评价真实性的指标，表示实验方法确定真正病人与真正非病人的总体能力。,第三节 核医学显像诊断效能评价,（二）受试者工作特征曲线,受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）是国际上公认的，应用最为广泛的实验诊断效能评价的标准方法。ROC曲线分析既可用于连续变量资料，也可用于等级资料和定性资料。 ROC曲线的数据采集，目前多采用临界值五级分法：1级为肯定阴性，2级为可
28、能阴性，3 级为不确定，4级为可能阳性，5级为肯定阳性。,第三节 核医学显像诊断效能评价,100%,c,b,a,d,e,真阳性率,假阳性率 100%,ROC曲线,阴性人群分布,阳性人群分布,d,c,b,a,第三节 核医学显像诊断效能评价,（三）贝叶斯定理,贝叶斯定理（Bayesian principles）：某事件发生的概率大致可以由它过去发生的频率近似地估计出来。 贝叶斯定理示意，某疾病在检查结果之后的患病危险性（后验概率），可以通过计算该疾病既往发生的概率（先验概率）来评估。即：在解释一个实验结果时，必须考虑该疾病对于受检者在检查前可能发生的概率，即该疾病的流行率和发病率。,第三节 核医学
29、显像诊断效能评价,第三节 核医学显像诊断效能评价,三、核医学显像诊断结果可靠性评价,核医学显像诊断结果的可靠性(reliability)是指诊断结果的制定者即图像观察者在重复观察图像后，给出相同的正确结论的比率（即重复性）。,第三节 核医学显像诊断效能评价,1批内解释的可靠性检验 由不同的观察者独立观察同一批图像后得出的相同结论的比率。 2批间解释的可靠性检验 由同一观察者独立观察一批图像后得出的结论与间隔一定时间复习该批图像后得出的结论其相同的比率。,第三节 核医学显像诊断效能评价,第四节 放射性药物的研究进展,结构和官能团修饰,受体 抗体 基因工程技术 计算机辅助药物设计,化合物骨架设计,
30、一、放射性核素显像剂的研究进展,1. 脑受体显像：多巴胺受体、AD斑块显像剂、五羟色胺受体、苯二氮卓受体、阿片受体等； 2. 心血管显像：乏氧显像、动脉粥样硬化斑块显像、凋亡显像及血栓显像； 3 . 肿瘤显像：肿瘤受体、肿瘤抗体、肿瘤基因显像； 4. 凋亡显像 5. 炎症及感染受体显像 6. 正电子放射性药物的标记前体,第四节 放射性药物的研究进展,（一）脑受体显像系统,1、多巴胺受体系统,多巴胺转运蛋白,多巴胺受体,PD的诊断及预测疗效,较多巴胺受体更敏感。用于PD的诊断及与其他PD综合征鉴别诊断，同时可预测疗效。,第四节 放射性药物的研究进展,2AD斑块显像,-淀粉样蛋白,其他蛋白质,老年
31、斑,脑神经细胞死亡,AD,-淀粉样蛋白斑块的显像有助于提高AD的特异性和灵敏度，同时可评估AD患者的疗效。,第四节 放射性药物的研究进展,35-羟色胺受体,5-羟色胺（5-HT）为一种重要神经递质，在许多神经精神病变中有明显的异常，5-HT受体与狂躁/抑郁精神病有关。,第四节 放射性药物的研究进展,4苯二氮卓受体,是脑内主要的抑制性神经递质受体，HD、AD、狂躁症和原发性癫痫等神经疾病与它的活性减低有关。,第四节 放射性药物的研究进展,（二）心血管显像,1动脉粥样硬化斑块显像,（1）低密度脂蛋白,（2）免疫球蛋白,（3）多肽,（4）ADP类似物,动脉粥样硬化斑块的无创性探测,2血栓显像,抗血小
32、板抗体,抗纤维蛋白抗体,多肽,活动性血栓，识别陈旧性的与有活性的新鲜斑块形成,第四节 放射性药物的研究进展,（三）肿瘤显像,1肿瘤受体显像,生长抑素受体,血管活性肠肽受体,转铁蛋白受体,叶酸受体,类固醇受体,受体,第四节 放射性药物的研究进展,2肿瘤抗体显像,在肿瘤的早期诊断、肿瘤分期和疗效判断上有潜在的优势。 由于全抗体分子量大（组织穿透力弱）、单抗具有鼠源性（易产生抗鼠抗体）、单抗片段亲合力低等问题致使RII的临床应用尚需一段时间。通过基因工程技术生产人源性单抗用于RII有可能解决这一问题。,第四节 放射性药物的研究进展,3肿瘤基因显像,反义显像,多耐药基因显像,报告基因显像,第四节 放射
33、性药物的研究进展,（四）凋亡显像,凋亡早期,磷脂酰丝氨酸,细胞膜内层,细胞膜外层,显像基础,凋亡显像可用于肿瘤治疗效果监测、心脏移植排异反应监测、急性心肌梗死与心肌炎的评价等。,第四节 放射性药物的研究进展,（五）乏氧显像,硝基咪唑类,非硝基咪唑类,进入缺氧细胞,在心血管方面，它能迅速、准确判断缺血但尚存活的心肌；在肿瘤方面，它能显示肿瘤乏氧组织的位置及数量，以利于提高肿瘤的治疗效果。,乏氧显像,第四节 放射性药物的研究进展,二、放射性核素治疗药物,一类是利用放射性药物在脏器中的选择性浓聚与放射性核素的辐射生物效应来抑抑和杀伤病变组织以达到治疗目的，目前研究的热点集中在肿瘤的靶向治疗方面； 另一类为内介入法放射性治疗药物，将放射性药物或放射性制品埋入或局部注射到肿瘤组织中，以达到杀伤肿瘤的目的。,第四节 放射性药物的研究进展,放射性核素靶向治疗,放射免疫治疗,放射受体治疗,放射基因治疗,第四节 放射性药物的研究进展,Thank You !,
