1、急症患者抗菌药的合理应用,复旦大学附属华山医院 抗生素研究所 张永信,抗菌药的作用, 防治细菌感染及细菌性传染病的有效药物 改善难治疾患预后、生存率的重要保证,常用与滥用, 急症含抗菌药处方 30% 不合理用药 40%,合理用药基本原则, 及早确立致病原 熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不良反应等) 病员状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况) 避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、联合用药) 正确的给药方案,基本思路,病原不明者，按经验疗法给药 发挥中、重度细菌感染尽力明确病原菌 每个品种最突出的药理特点,菌,药,急症应用抗菌药注意事项,掌握用药指征，对危重病例、诊断不明不能排除细菌感染者
2、，或老幼患者可适当放宽指征。 用药前，尽力先采集临床检查，作必要的细菌学检查，包括涂片染色、培养。对重危病例、诊断不明、病原不明的感染，更应重视。 在病原菌尚未明确时，可先按经验疗法规范用药。经验疗法根据患者病史、临床表现等特点，针对12种最可能的致病菌，依据当地细菌药敏规律选药。病原明确后可再调整。 药物以常用药为主，如 内酰胺类、氟喹诺酮类、大环内酯类、林可类等。毒性明显的、新型品种、备用药、二线药一般不选。 正确的给药方案，剂量宜足，重型宜注射给药，避免静推。 抗菌药避免与其他抢救药混合给药，注意配伍禁忌。,葡萄球菌感染的药物选择,首选 可选 不产酶 青G 红、林可、青V 产酶 耐酶青
3、红、一代头孢、万古 耐甲氧西林 万古 阿米卡星、奈替米星 (MRSA, MRSE) SMZ-TMP、磷利福平(合用)氟喹诺酮,链球菌、肠球菌感染,溶血链 青G 红、林可、SMZTMP 草绿链 青G庆 万古 肺球 青G 氨青、红、一代头孢 肠球菌 氨青(+庆) 万古、红、哌拉、氟喹诺酮,G杆菌感染,李斯德菌 氨苄 红、SMZTMP 炭疽杆菌 青 红 破伤风杆菌 产气荚膜杆菌 白喉杆菌,G球菌感染,淋球菌 青G 曲松、大观、氟喹诺酮 脑膜炎球菌 青G 氨苄、氯、SD,抗菌药物的适应症,病原微生物 首选药物 可选药物 流感杆菌 氨苄西林、氯霉素大肠杆菌 哌拉西林、庆大霉素 哌拉西林加氨基糖甙类、氟喹
4、诺酮类 大肠杆菌（尿路感染） 诺复沙星、头孢氨苄 复方SMZ-TMP、其他氟喹诺类 肠肝菌属（产气、阴沟） 氨基糖甙类 三代头孢菌素、氟 喹诺 变形杆菌属 氨基糖甙类、哌拉西林 三代头孢菌素、氟喹诺酮类,抗菌药物的适应症,病原微生物 首选药物 可选药物绿脓杆菌 头孢他啶、妥布霉素 氧氟沙星、环丙沙星、氟拉西林、头孢哌酮、氨曲南、亚胺配能、 其他假单胞菌属 哌拉西林 其他氨基糖甙类不动杆菌属 氨基糖甙类 哌拉西林、头孢他啶、氟喹诺酮类粪产碱菌类 哌拉西林 三代头孢菌素,其他致病菌感染,脆弱类杆菌 甲硝唑 氯、克林、头霉素 厌氧球菌 青G 氨青、克林、红、甲硝唑 念珠菌、隐球菌 5FC+两性B 酮
5、康唑、咪康唑、氟康唑 深部真菌 两性B 同上,其他致病菌感染,支原体 实验室诊断未成为常规 衣原体 真菌 增多，药物有限，两性B应用有限 结核杆菌 见多，耐药,经验疗法(血源感染）,感染特点 可能致病菌 首选药 次选药皮肤软组织创伤、 葡，金葡 耐酶青，一代头孢 林可、红、环 感染、疖肿挤压 单用或联合氨基苷 丙等、万古 大面积烧伤 葡、绿脓 哌拉或三代头孢 环丙等氨基苷肠杆菌科 氨基苷不动杆菌真菌 气管切开、 肠杆菌科 人工呼吸机 绿脓、不动 同上 同上 慢性肺疾 金葡,吸入肺炎 口腔厌氧菌 青（大量） 氨基青酶抑（院外） 制剂 、克林吸入肺炎 肠杆菌科 哌拉甲硝唑 庆大克林（院内） 厌氧菌
6、,保留导尿 肠杆菌科 氨基青酶抑制剂 三代头孢 尿路手术 绿脓 氨基苷 氨基苷 前列腺肥大 肠球菌妇产科手术 大肠、B链 酶抑制剂复合剂 二代、三代头孢 流产分娩后 肠球 甲硝或克林脆弱类杆菌,胆道肠道手术 肠杆菌科 酶抑制剂复合剂 二代、三代头孢脆弱类杆菌 甲硝唑或克林留置静脉导管 葡 人工替代物 肠杆菌科 耐酶青氨基苷 万古或三代头孢念珠菌 氨基苷绿脓,经验疗法（脑膜炎）,感染特点 可能致病菌 首选药 次选药2m 肠杆菌科 氨苄青、哌拉 氨苄青庆大B链 三代头孢肠球菌 2m-10y 流感杆菌肺球 氨苄青氯 呋新、三代头孢脑膜炎双球 成人 肺球脑膜炎双球 青、氨苄青 曲松、噻肟,感染特点 可
7、能致病菌 首选药 次选药免疫缺陷 肺球 三代头孢 哌拉氨基苷 嗜酒 脑膜炎双球 60y 肠杆菌科绿脓、流感李斯德菌脑外手术后 金葡、绿脓 三代头孢 美罗培南肠杆菌科 +万古 氨基苷,经验疗法（脑外伤后）,感染特点 可能致病菌 首选药 次选药4d 同脑外手术后,经验疗法（脑脓肿）,感染特点 可能致病菌 首选药 次选药继发于鼻窦炎 草绿链 青 氨苄青或万古 或紫绀型先心 继发于中耳炎、 厌氧菌、 三代头孢 乳突炎、肺脓肿 肠杆菌科 +甲硝唑手术创伤后 金葡、肠杆菌科 耐酶青+哌拉 万古+三代头孢,哌拉+三唑巴坦,抗菌药吸收,Tmax口服1 2h，肌注30 40 口服吸收好：头4.6、克罗、阿莫、氯
8、、利福、多西、氧氟、洛美、氟罗、依诺 SMZ，SD5FC，甲硝唑，异菸肼,组织浓度,骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四 胆汁 大环丙酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉 浆膜腔 大多药物可入，除包裹积液或脓稠,抗菌药在CSF中的浓度,脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 脑膜炎时CSP浓度MIC CSP浓度MIC CSP浓度0.8/d） 两性B利福平 呋新 酮康唑乙胺丁醇 西丁 （0.4/d）乙硫异烟胺 氨曲南 伊曲康唑氟康唑 美罗培南5FC 四甲硝唑 氧氟沙星阿昔洛韦 环丙培氟阿米卡星万古,b -内酰胺类,青霉素类 头孢菌素类 其他b-内酰胺
9、类,青霉素类特点,繁殖期杀菌剂 水溶性好，组织分布广 毒低 对敏感菌感染疗效肯定 价廉,青霉素类的抗菌谱,不产酶G 产酶葡 肠球 大肠、流感、 绿脓、沙、痢、奇 沙雷菌 青G + 耐酶青 + + 氨青 + + + 哌拉 + + + +,耐酶青霉素,产酶葡 链球菌 肠球菌 肌注0.5 口服0.5 苯唑 + + 16.7 8 氯唑 + + 18.2 9.1 双氯 + + 23.8 氟氯 + + 略高 同上 青G + + ,广谱青的MIC（mg/L）,羧苄 哌拉 阿洛 美洛 金葡（酶一） 1.25 0.78 0.2 0.2 肺球 0.15 0.01 0.1 0.025 肠球 25 0.4 0.5 1
10、 大肠 12.5 0.8 1-8 1-2 肠杆 50 1.6 12.5 2-8 肺杆 250 3.1 12.5 12.5 流感 0.5-32 0.02 0.06 0.2 绿脓 50 6.5 12.5 25 脆弱 4-128 25 1-128 1-128,头孢特点,具有青霉素类优良属性 广谱，覆盖常见致病菌 耐酶、耐酸 过敏少、轻 缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格昂贵,头孢菌素抗菌谱,G+ G- 一代 + + 二代 + + 三代 + + 四代 + +,G G 耐酶 血浓度 蛋白 肾毒性 其他结合率 头孢、噻吩 + + 中 中 中 单低 体内代谢 头孢、噻啶 + + 不耐 高 低 明显 入CSF
11、 头孢、氨苄 + + 耐 低 低 低 头孢、唑啉 + + 耐 高 高 单低 头孢、拉定 + + 耐 高 低 低 无钠、口服+ 注射,第一代头孢,第二代头孢,G+ 一代二代三代 G- 一代二代三代对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用 呋新 Cefuroxime 低毒、耐酶、入脑 替安 Cefotian 难入脑 孟多 Cefamandole 出血倾向,第三代头孢,肠杆菌科 绿脓 耐酶 排泄 其他 噻肟 + + 耐 肾 肝内代谢 哌酮 + + 不耐 肝胆 出血倾向 曲松 + + + 耐 肝胆 半衰期长，入CSF多 他定 + + 耐 肾 免疫缺陷者感染,脑膜炎患者静滴2g后平均药物浓度(mg/L),药物
12、CSF CSF/血清 呋辛 3.06 15.59 他定 4.08 17.23 噻肟 2.21 24.05 曲松 5.36 3.73,广谱，四代，对绿脓有效 对广谱b-内酰胺酶稳定，亲和力，膜穿透 对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌( I 型酶)作用 T1/2b 2h，蛋白结合率5% 每日24g，分2次 主要用于耐三代头孢的菌株(G-为主)所致感染,头孢吡肟 cefepime,口服头孢,克罗 Cefaclor 二代 血浓度较高，进食影响小 呋新酯 二代 生物利用度3652%，价昂 克肟 Cefixime 三代 对多数肠杆菌科细菌有效、半衰期长 布烯 Ceftibuten 三代 抗菌特点类似克肟，生物利用
13、度高(7590%),其他b-内酰胺类,头霉素 氧头孢烯类 碳青霉烯类 b-内酰胺酶抑制剂 单环类,舒巴坦 他唑巴坦 克拉维酸 抑酶作用 入CSF 国产 ,b 内酰胺酶抑制剂,优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星 肠杆菌科 + + + + + 绿脓、沙雷 + + + + 不动杆菌 肠球菌 + + + + + 嗜麦芽窄食 单胞菌 + 中枢感染 + +,氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 三巴坦,头霉素,二代头孢特点抗厌氧菌 头孢西丁 Cefoxitin 头孢美唑 Cefmetazole 头孢替坦 Cefotetan,头孢西丁 头孢美唑对需氧菌 +
14、 + 对厌氧菌 + + 对脆弱类杆菌 + +-+ 对酶 稳定 稳定 肌注1g 22.5mg/l 90.1mg/l 静推1g 124.8mg/l 354.5mg/l CSF + +,氧头孢烯类,拉氧头孢 Moxalactam 出血倾向 氟氧头孢 Flomoxef 血浓度高、未见出血倾向,三代头孢抗厌氧菌,亚胺培南 Imipenem,特广谱 G、G、需氧与厌氧菌 多重耐药菌与产酶菌所致严重的G菌感染、混合感染、院内感染、免疫缺陷者感染 中枢毒性反应剂量不超过4g/d，200ml，1-2h慢滴老年人、肾功能不全者、中枢疾患者、癫痫史者易发,碳青霉烯类,美罗培南(Meropenem，美平) 对人的去氢
15、肽酶稳定，不必合用酶抑制剂 无明显的中枢毒性反应 帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍宁) 倍他米隆减少帕尼培南的肾毒性 无明显中枢毒性,碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南泰能 美平 克倍宁Imipenem Meropenem PanipenemG+ + + +肠杆菌科 + + +绿脓杆菌 + + +厌氧菌 + + + 对去氢肽酶稳定性 不稳 稳定 尚稳中枢毒性 + + +,单环类,氨曲南 Aztreonam 窄谱：肠杆菌科、气单胞菌、流感、淋菌 对不动杆菌、产碱、厌氧菌差 耐酶 低毒 与青、头孢无交叉过敏,适 应 症,G菌危重感染 多重耐药G菌感染 G菌脑膜炎 淋病
16、 免疫缺陷者、肝肾功能不全者感染 院内感染 对青、头孢过敏者G菌感染,上海地区医院部分肠杆科细菌ESBLS的检出率,细菌 检出率 范围 大肠杆菌 17.9 1.521.3 克雷伯菌 33.1 24.354.9肠杆菌属 17.8 8.238.6枸橼酸杆菌 13.0 13.439.0变形杆菌 4.8 015.3沙雷菌 4.5摩根菌 1.8,部分肠杆菌科细菌中产ESBL株与非产ESBL株的耐药率比较,药物 大肠杆菌 克雷伯菌 枸橼酸杆菌产酶 非产酶 产酶 非产酶 产酶 非产酶 哌拉西林 96.5 56.5 97.7 32.3 96.0 50.3 头孢V 94.0 21.4 97.4 22.5 100
17、.0 54.7 头孢呋新 92.6 14.7 95.4 16.8 100.0 39.1 氨曲南 32.1 4.0 67.3 12.8 61.5 22.6 头孢美唑 14.2 6.9 17.3 9.2 54.2 54.5,部分肠杆菌科细菌中产ESBL株与非产ESBL株的耐药率比较,抗菌药 大肠埃希菌 克雷白菌属 变形杆菌 枸橼酸菌属 产酶/非产酶 产酶 / 非产酶 产酶 / 非产酶 产酶 / 非产酶 (546)/ (2505) (701) / (1417) (17) / (340) (27) / (181) 头孢噻肟 70.5 4.9 83.3 12.3 58.8 8.3 92.6 25.0 头
18、孢曲松 69.3 4.5 86.2 12.2 56.2 8.4 92.6 25.4 头孢他啶 12.0 1.7 49.0 6.7 29.4 4.7 37.0 20.8 头孢吡肟 25.7 2.7 31.8 6.5 23.5 4.4 53.8 9.2 亚胺培南 0.4 0.4 1.0 0.6 0.0 0.9 0.0 1.6 美罗培南 1.4 0.4 1.9 0.9 6.7 0.7 0.0 1.3,产ESBLS与非产酶株对酶抑制复方剂的耐药率,药物 大肠杆菌 克雷伯菌产酶 非产酶 产酶 非产酶 优力新 66.0 24.1 80.6 22.2 力百汀 26.1 12.7 30.7 12.9 特美汀
19、23.8 6.7 23.1 5.7 舒普深 12.0 1.0 31.0 0 特治星 0 2.8 29.2 1.4,ESBLs的检测,耐氨曲南 耐头孢噻肟或他定,ESBLS感染的用药,* 碳青霉烯类 * 酶抑制剂复合剂（含克拉维酸、他唑巴坦） * 头霉素类 * 四代头孢不确切,氨基糖甙类抗生素,重要的常用抗生素 静止期杀菌剂 浓度依赖性抗生素 PAE 金葡菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌 4-8h 稳定 不需作过敏试验 耐纯化酶品种对耐药菌有效 不同程度的耳、肾毒性 价格便宜,氨基苷对细菌钝化酶的稳定性,乙酰转移酶 卡 庆 妥 奈替 阿米 异帕AAC(3)- AAC(3)- AAC(3)- AAC(3)-
20、 AAC(2) AAC(6)- 不定 AAC(6)- 不定 AAC(6)- 不定 AAC(6)- 不定 ,乙酰转移酶 卡 庆 妥 奈替 阿米 异帕APH(3) O O O 不定 APH(2” ) ADD(4)(4”) O O O ADD(2”) 不定 ,氨基糖甙类,不耐酶 耐酶 庆大 奈替米星 Netilmicin 妥布(绿脓) 阿米卡星 Amikacin 西索米星 Sisomicin 异帕米星 Isepamicin 卡那(限用) 链(结核) 小诺、核糖,毒 性,卡 链 西棱 庆 妥4.7 3.6 2-9 1.27 0.4卡 阿米 西棱 庆 妥1.6 1.5 1.4 0.5 0.4肾毒 妥链卡
21、， 阿米庆、妥,前庭毒,耳蜗毒,氨基糖甙类抗生素,主要适应证 革兰阴性杆菌感染 严重病例联合用药 革兰阳性杆菌感染 肠球菌属、草绿色链球菌感染 金葡菌、表葡菌感染 结核、非典型分支杆菌感染 大观霉素 淋病 巴龙霉素 肠阿米巴、隐孢子虫感染,林可类 抗G+ + 抗厌氧菌 克林优于林可*抗菌作用强*血、骨、骨髓、关节中浓度高*伪膜性肠炎发生率低,大环内酯类新品种,T1/2b(h) 抗菌作用 剂量、用法 罗红 Roxithromycin 13 次于红 0.3, 分1-2次 克拉 Clarithromycin 4.7 对胞内病原 0.5, 分2次作用强 阿齐 Azithromycin 12-14 同上
22、 0.25, 顿服 罗他 Rokitamycin 2 次于红 0.2 tid,半衰期长，组织内浓度高，不良反应少,MRSA/MRSE 感染率越来越高,美国NNIS (1991) 24.8% 澳大利亚 (1992) 28% 日本 (1993) 53% 欧洲ICUs (1993) 60% 上海华山医院 (1985) 24% 天津 (1988) 47% 北京协和医院 (1995) 44% 上海华山医院 (1996) 72% *60%表皮葡萄球菌为MRSE(美国) *52%凝固酶阴性葡萄球菌为MRSCoN(北京协和),Data: 1. File on Lilly Laboratory 2.J Hosp
23、 Inf, 1992; 20: 113-1193. Kahsenshogaku Zassih, 1993; 67: 795-807 4. JAMA, 1995; 8: 639-6445. 天津医药，1989; 12: 738 6. 临床微生物学，1996; 2(3): 1-47. 中华传染病杂志，1996; 14(3): 148-151,MRSA分离率,长期住院 (14天) ICU 前期使用抗生素 外科手术,烧伤 侵入性治疗 慢性疾病 老年病人,MRSA/MRSE 感染的危险因素,MRSA/MRSE 感染可能是致命的,MRSA/MRSE 感染： 程度重、易致流行或爆发、治疗困难 死亡率可高达3
24、4-50 经研究证明： 金葡菌与绿脓杆菌始终在烧伤创面感染中居首要地位我国临床败血症病原菌中金葡菌约占30-40 NNIS 96年报道: 表皮葡萄球菌已成为院内感染首位致病菌约占31%,资料： 中华整形烧伤外科杂志1995; 1:49 江苏医药 1982; 8(11):9 Rubio et al, Clinical Infectious Diseases 1995;21:1414-23,稳可信卓越的临床疗效,作者 疾病 病例数 治愈率% Levine 心内膜炎 17 82% Myers 菌血症 15 87% Craven 菌血症 19 74% Coppens 菌血症 8 88% Cafferk
25、ey 伤口感染/骨髓炎 19 89% Cafferkey 肺部感染 7 86%,Data: 1. Ann Intern Med 1982;97:330. 2. J Infect Dis 1982;145:532. 3. J Infect Dis 1983;147:137. 4. Antimicrob Agents Chemother 1983;23:36. 5. J Antimicrob Chemother 1982;9:69.6. Scand J Infect Dis 1988;20:297-301.,万古霉素治疗MRSA感染的有效性,MRSA、MRSE 严重感染,万古霉素30mg/kg 分
26、二次静滴 败血症、G+心内膜炎 36W 瓣膜修补术后G+心内膜炎 6W阿米卡星利福平,去甲万古治疗严重葡萄球菌感染疗效,感染 例数 痊愈 显效 进步 无效 败血症 18 3 3 6 6 呼吸道感染 17 2 10 3 2 腹腔胆系感染 5 5 0 0 0 皮肤软组织感染 34 18 12 1 3 泌尿系感染 3 0 3 0 0 合计 77 28 23 10 11,去甲万古的不良反应,皮疹 2例 脱发 1例 恶心、纳差 1例 GPT 1例 耳鸣、听力减 1例 WBC-时减少 2例,不良反应11%,欧洲药典严格规定，万古霉素纯度不得低于93 “稳可信”纯度95，去甲万古霉素纯度仅81.6% 97年
27、Korman等人对224例病人的回顾性研究显示：应用稳可信的病人，皮肤副反应发生率为0,Study: Korman et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy(1997) 39,371-381 资料来源：中国药品生物制品检定所 1994.11.28,稳可信最高的纯度、最低的副反应,当只有血清肌酐数据，以下公式可导出肌酐清除率： 男性： 体重(公斤)(140-年龄) 女性：0.85以上数据720血清肌酐浓度(毫克/升),摘自 modellering et al,肌酐清除率(毫升/分钟) 万古霉素剂量(毫克/24小时)100 1,54590 1,390
28、80 1,23570 1,08060 92550 77040 62030 46520 31010 155,稳可信 剂量及用法,肾功能不全及年长病人,TDM(mg/L),治疗浓度 可能中毒峰 谷 峰 谷 庆、妥、奈替 5-8 0.5-1.5 10-12 2 阿米卡星 15-25 1-4 万古 20-30 10 两性B 2,药 物,万古霉素的特点,对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优 繁殖期杀菌剂，适应于严重感染 对难辩梭菌作用突出 组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度 不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等)肾功能不全者应作血药浓度监测 对敏感菌所致严重感染疗
29、效确切 细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌,磷霉素,化学合成类药物 对耐药菌有效 与其他抗生素协同作用 组织分布好：蛋白结合率低，入CSF 谱广，对常见致病菌具良好作用 毒性低 肝肾功能不全者安全使用 价廉,氟喹诺酮类,广谱：G为主，耐药菌，衣原体，支原体等胞内病原 杀菌剂，抗生素后续作用(PAE) 口服生物利用度较高，分布广 胞内穿透力强 作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用 细菌耐药快，交叉耐药,氟喹诺类品种比较,G G 血浓度 不良 交互 给药反应 作用 氟哌酸 诺氟 + + + 1.6 有 口 氟啶酸 依诺 + + + 3.7 稍多 较多 口 甲氟哌酸 培氟 + + + 3.
30、8 稍多 有 口 氟嗪酸 氧氟 + + 5.6 较少 少 口注 环丙氟哌 环丙 + + 2.6 有 口注,新氟喹诺酮,洛美沙星 Lomefloxacin 广谱、口服吸收好 T1/2b 7h 交互作用少 氟罗沙星 Fleroxacin 抗菌作用相当于氧氟沙星、口服吸收好 T1/2b 10-13h 不良反应较多(0.4) 罗氟沙星 Rufloxacin 广谱，对绿脓差 T1/2b 35h,新氟喹诺酮,妥舒沙星 Tosufloxacin 对G+菌(包括MRSA) 厌氧菌(包括脆弱类杆) 对G相当于环丙 血药浓度低， T1/2b 3h 司帕沙星 Sparfloxacin 类似妥舒 对胞内菌(军团菌、衣原体等)作用好 T1/2b 18-20h 光敏反应多,
