1、1,药物不良反应 与药源性疾病,2,药物（drug）：用于预防、诊断和治 疗疾病的化学物质。药理作用 药物具有两重性不良反应,3,2007年3月29日, 培高利特因导致心脏瓣膜病而撤出美国市场。 5月21日,新英格兰医学杂志发表了美国的一项荟萃分析, 显示罗格列酮增加心梗和心源性死亡的危险。 8月15日,美国FDA于发出警告,劝导父母不要将抗感冒与止咳的非处方药用于2岁或以下婴幼儿。,4,美国每年因严重药物不良反应而住院者和病人在住院期间发生严重不良反应者占住院病人总数的6.7，因此而死亡的占住院总人数的0.32。因药品不良反应而死亡的人数为10.6万（7.613.7万），居各类死亡的第46位
2、。发展中国家住院病人中药品不良反应发生率为1020。我国每年约5001000万住院者发生药品不良反应，约19.2万人死亡。,5,据北京药品不良反应监察中心对19931999年期间5900份北京地区药品不良反应报表分析表明，引起不良反应的药品种类中，抗生素占首位（48.2），中药以13.4的比例占第二位。北京医科大学第三医院对1994至1999年10月因药源性疾病住院病例进行调查，结果发现，在致病药物中，中药仅次于抗生素和解热镇痛药，排在第三位。,6,中药不良反应导致的主要器官损害包括消化道出血、肾损害、药物性肝炎、严重心律失常等。常用的丹参、鱼腥草、板兰根、穿心莲、双黄连等中药制剂一旦使用不当
3、，均可诱发过敏性休克。,7,第一节 药物不良反应,一、基本概念1. 药物不良反应 （Adverse Drug Reaction, ADR）,8,WHO：药物在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应。 我国药品不良反应报告和监测管理办法：合格药品在正常用法用量下出现与用药目的无关或意外的有害反应。 排除有意的或意外过量用药或用药不当 （配伍用药）所引起的反应。,9,2. 药物不良事件 （Adverse Drug Event, ADE）,WHO：治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，不一定与该药有因果关系。临床新出现的偶然事件及不良反应。如用药期间出现的病情
4、恶化，并发症，化验结果异常，各种意外事故（骨折、车祸等）、各种原因的死亡等。,10,3. 药物严重不良反应事件,1）引起死亡 2）致癌、致畸、致出生缺陷 3）有生命危险并能导致永久或显著的伤残 4）对器官功能产生永久损伤 5）导致住院或住院时间延长,11,4. 群体不良事件,对健康人群进行免疫防治过程中，因使用药物而出现的多人非正常医学反应事件。,12,二、药物不良反应的类型,1A型药物不良反应（type A adverse drug reactions)又称剂量相关的不良反应(dose-relatedadverse reactions)。为药理学作用的延伸，或由药物或其代谢产物引起的毒性作用
5、所致。 特点：常与剂量有关，可预测，发生率高，但死亡率低。,13,1) 副作用(side effect)药物在治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用。由药物固有的药理作用所产生。随用药目的不同，副作用可转换。原因：药物的选择性低，作用广泛。,14,2) 毒性作用(toxic effect)药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。急性毒性多发生在循环、呼吸和中枢神经系统慢性毒性多发生在肝脏、肾脏、骨髓、血液和内分泌系统。减少剂量或缩短给药时间可以防止毒性反应的发生。,15,氨基比林致粒细胞减少症 氨基比林于1893年合成, 1909年进入美 国市场。1922年以后, 德、英、美、丹麦、 瑞
6、士、比利时等国逐渐发现, 许多服过此药 的病人出现口腔炎、发热、咽喉痛等症状, 临床检验结果为白细胞减少或粒细胞减少症。 调查最终证实, 氨基比林可导致粒细胞缺乏。从19311934年, 仅美国就因此而死亡 1981人, 欧洲死亡200人。,16,非那西丁致严重肾损害1953年以后，欧洲许多国家忽然发现肾脏病人大量增加, 经调查证实, 主要是由于服用非那西丁所致。欧洲报告了2000例, 美国报告了100例, 加拿大报告了45例, 几百人死于慢性肾功能衰竭。有关国家紧急限制含非那西丁的药物出售。有证据表明, 即使停用非那西丁长达8年以后, 还有人因肾功能衰竭而死亡。,17,龙胆泻肝丸导致肾损害龙
7、胆泻肝丸中的关木通含马兜铃酸 , 1964年曾报道马兜铃酸造成的肾损害,因是个例, 未引起重视。1993年, 比利时医学界发现马兜铃酸导致肾病, 国外将其称为“ 中草药肾病 ”。北京中日友好医院自1998年10月起共收治100多例此类患者, 其中最多的是服用龙胆泻肝丸导致的肾损害。协和医院、朝阳医院等亦多次有此类病例。SFDA下发通知, 自2003年3月1 日起对含关木通的“ 龙胆泻肝丸” 严格按处方药管理 , 后于4月2日取消了关木通的药用标准, 要求用木通代替。,18,药物性耳聋据调查, 我国有1770万听力语言残疾人 , 其中七岁以下聋儿达 80 万 , 老年性耳聋有 949 万 , 由
8、于用药不当造成的约占20%, 并以每年 24万人的速度递增。目前已发现能引起听神经损害、导致耳聋的药物有百余种 。,19,3) 后遗效应(residual effect)停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗浓度的药物所引起的效应。短暂的 如巴比妥类催眠药物在次晨引起的宿醉现象。持久的 如长期应用肾上腺皮质激素停药后引起的肾上腺皮质功能减退。,20,4）首剂效应（first-dose response)某些药物在开始应用时，由于机体对其作用尚未适应，反应较强烈，多为一过性。哌唑嗪， ACEI， 钙通道阻滞剂5）继发反应（secondary reaction)由药物的治疗作用所引起的间接后果，又称
9、治疗矛盾。二重感染， 利尿排钾易致强心苷中毒,21,6）撤药反应（withdrawal response)机体对长期应用的药物产生了适应 性，如突然停药或减量过快，致机体调节功能失调，出现症状反跳。糖皮质激素，受体阻断剂，抗高血压药,22,2B型药物不良反应（type B adverse drug reactions)又称与剂量不相关的不良反应(non-dose-related adverse reactions)。是与正常药理作用无关的异常反应。 特点：与用药剂量无关，难以预测，常规的毒理学筛选不能发现，发生率较低，但死亡率高。,23,1）特异质反应 (idiosyncraticreacti
10、on)：发生在有遗传性药物代谢异常或反应变异的个体，多与机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻有关。伯氨喹致严重的溶血性贫血异烟肼致多发性神经炎,24,2）变态反应（allergy reaction)是机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种异常反应，由免疫系统介导，停药后反应消失。,25,3）致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突变作用(mutagenesis)为药物引起的三种特殊毒性，均为药物和遗传物质在细胞的表达发生相互作用的结果。,26,致癌作用大多数有致癌作用的药物作用的靶物质是DNA，某些RNA和蛋白质也可能是其靶物质。某些药物
11、只是前致癌物，须经体内代谢后生成有致癌作用的代谢产物后，才能和亲核靶物质结合。某些药物如烷化剂具有和亲核物质直接结合的能力，使得烷化剂一方面可杀死肿瘤细胞，另一方面又可诱发肿瘤。,27,乙双吗琳诱发白血病 乙双吗琳自20世纪80年代初批准生产，治疗牛皮癣见效快, 价格便宜。乙双吗琳是一种免疫抑制剂, 能抑制DNA的合成, 易引发白血病, 而且潜伏期较长, 一般为3个月到15年, 患者难以察觉到它的危害。我国牛皮癣患者数千万, 每年都有部分患者因使用乙双吗琳导致白血病。患者以2050岁之间最多。,28,乙双吗琳早在1985年就被世界卫生组织宣布为禁用药物。我国卫生部从上世纪80年代初开始收集其不
12、良反应信息, 是近20年来报告例数最多的5种药品之一。从1999年开始, 国家药监局每半年就对列入“黑名单”的药物组织专家进行审核,乙双吗琳等药物因上报资料不全未被列入禁药。SFDA于 2002年10月正式发文, 停止该品种的使用。,29,致畸作用 有胚胎毒性的药物引起的胎儿异常如是可逆的，新生儿可正常。不可逆的少数引起胎儿出生前死亡，大多数则可使娩出的新生儿出现异常。功能异常：内分泌和免疫系统、大脑和器官等。结构异常：全身发育异常。新生儿也可出现体细胞突变，引起致畸作用或跨胎盘致癌作用。,30,已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有：白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、巯嘌呤、甲氨蝶呤、秋水仙碱、孕
13、酮类、己烯雌酚、雄激素类、异维A酸、苯妥英、丙戊酸、丙卡巴嗪、沙利度胺(反应停)等。,31,致突变作用 药物引起细胞的遗传物质(DNA，染色体)异常，使遗传结构发生永久性改变。突变如发生在生殖细胞，可导致遗传性缺损。这种缺损可以出现在第一代子代，也可能成为隐性形状，只有当两个具有由药物引起的突变个体结婚后的子代才有明显表现。因此，药物的致突变作用不是几个月或几年可以发现的。间隙期越长，越难找到致病药物，故应特别警惕。,32,突变如发生在体细胞，可使这些组织细胞产生变异而发生恶性肿瘤。已确认有致突变作用的药物有抗癌药烷化剂、咖啡因等。药物流行病学研究比实验室研究对发现药物的致突变作用有更重要的作
14、用，它可以发现已经出现的不良反应，而实验室结果只是预测可能会出现的不良反应。,33,己烯雌酚与少女阴道癌 19661969年间, 美国波士顿市妇科医 院在短时间内遇到8个10多岁的女孩患阴道 癌, 比同龄组20世纪以来报道的阴道癌总数 还多。流行病学调查证明与患者的母亲在怀 孕期服用己烯雌酚保胎有关。服药妇女所生 的女儿患此癌的危险性比不服药的大132倍。,34,至1972年，各地共报告91名 825岁的阴道癌病例，其中49名患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。该案例说明, 己烯雌酚的这种不良反应要在几年、十几年甚至二十年后在下一代身上才暴露出来。,35,孕激素与女婴外生殖器男性化孕激素曾
15、广泛应用来防治流产。1950 年, 美国霍普金斯大学医院的医生发现, 一些女性患儿的外生殖器像男孩, 但化验尿中没有男性激素, 手术探查时腹腔内却是女性的内生殖器。流行病学调查证明, 这些患儿的母亲怀孕期间曾应用孕激素保胎。1939年至1950年，美国发现600多例。,36,三、常用药物的不良反应 （一）抗菌药物的不良反应1. 内酰胺类抗生素1）胃肠道反应2）过敏反应：交叉过敏3）肾损伤：头孢唑啉、头孢噻吩4）中枢神经系统反应5）二重感染,37,2. 氨基糖苷类抗生素1）耳毒性2）肾毒性3）神经肌肉麻痹4）过敏反应,38,3. 喹诺酮类 1）关节软骨毒性：围生期妇女及12岁以下儿童禁用。 2）
16、中枢神经毒性 3）肝、肾、心毒性 4）变态反应：光毒性 5）低血糖,39,（二）非甾体抗炎药的不良反应1.胃肠道损害2.肾损害3.肝损害4.对心血管系统的影响5.其他：过敏、阿司匹林哮喘、瑞夷综合征、出血倾向。,40,（三）糖皮质激素的不良反应1. 肾上腺皮质功能紊乱2. 引起高血压、糖尿病3. 诱发或加重感染4. 诱发或加重溃疡病5. 骨质疏松、肌萎缩、伤口愈合迟缓,41,四、药物不良反应发生机制,诱发因素患者：内因 年龄、性别、遗传、疾病外因 环境、医生的处置药物：药物本身其它成分,42,（一）A 型不良反应发生机制 1. 药动学原因：药物的吸收、分布、与血浆蛋白结合、与组织结合、肾脏排泄
17、、生物转化等。 2. 靶器官敏感性增强,43,（二）B 型不良反应发生机制 1.药物的有效成分的分解产物、添加剂、稳定剂、增溶剂、防腐剂、药物生产过程中产生的杂质。 2.患者遗传异常、免疫异常,44,四、药物不良反应的预防1. 了解患者过敏史或药物不良反应史2. 特殊群体用药须谨慎：老人、小儿、孕妇、哺乳妇3. 肝肾疾病患者慎选药4. 避免不必要的联合用药5. 慎用新药6. 注意观察，定期检查,45,五、药物不良反应监测,药品管理法规定: 国家实行药品不良反应 报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医 疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使 用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药 有关的严
18、重不良反应 ,必须及时向当地省、自 治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫 生行政部门报告。,46,（一）我国的药品不良反应监测体系,国家食品药品监督管理局 国家药品不良反应监测中心（专家咨询委员会）部属医疗单 省、自治区、直辖市 全军ADR 位ADR监测站 ADR监测中心 监测中心,47,（二）药品不良反应监测的目的 1. 尽早发现药品不良反应的信号 2. 寻找药品不良反应的诱发因素 3. 探究药品不良反应的发生机制 4. 定量性地进行药品的利弊分析 5. 反馈、宣传药品不良反应监测方面的信息 , 为政府的管理决策提供依据 。 最终目的：防止药品不良反应在更大范围内的危害, 有效保障人民用
19、药安全和身体健康。,48,（三）药品不良反应监测的意义,1. 防止严重药害事件的发生、蔓延和重演 2. 弥补药品上市前研究的不足, 为上市后再评价提供服务。 3. 促进临床合理用药 4. 为遴选、整顿和淘汰药品提供依据 5. 促进新药的研制开发,49,（四）药物不良反应监测方法 自发报告系统 (spontane- ous reporting system) 处方事件监测 (prescrip- tion event monitoring) 医院集中监测 (intensive hospital monitoring) 病例对照研究 (case-control studies) 队列研究 (coho
20、rt studies),50,自发报告系统 是一种自愿而有组织的报告系统，国家或地区设有专门的药物不良反应登记处，成立有关药物不良反应的专门委员会或监测中心，委员会或监测中心通过监测报告单位把大量分散的不良反应病例收集起来，经加工、整理、因果关系评定后储存，并将不良反应信息及时反馈，以保障用药安全。,51,我国规定药品ADR的报告范围是:上市五年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告有可能引起的所有可疑不良反应。上市五年以上的药品，主要是报告严重的、罕见或新的不良反应。严重不良反应指造成器官损害、致残、致畸、致癌、致死以及导致住院治疗或延长住院时间的反应。,52,第二节 药源性疾病,药源性疾
21、病 (drug-induced disease) 又称药物诱发性疾病 ,是以药物作为致病因子, 引起人体功能或组织结构损害, 并具有相应临床经过的疾病 。 是药物不良反应在一定条件下产生的后果。是医源性疾病 (iatrogenic disease)最主要的组成部分。,53,药源性疾病系因药物代谢动力学的个体 差异和靶器官敏感性增高所引起。根据病因可分为：A 型不良反应引起的药源性疾病B 型不良反应引起的药源性疾病 根据受损害的组织器官可分为：药源性肝病药源性肾病 等。,54,一、药源性变态反应包括免疫学上的 I 至 IV 型变态反应、药热和药疹等。1. I 型 又称速发型机体药物（过敏原） 免
22、疫系统 IgE抗原细胞 活性介质 反应,55,临床表现为过敏性休克、支气管哮喘、变应原鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应等。相关药物：青霉素、链霉素、局麻药、含碘化合物等。青霉素引起的过敏性休克位居首位。,56,2. 型 又称细胞毒或溶细胞型机体药物 免疫系统 靶细胞膜抗体（IgG,IgM) 抗原细胞溶解,57,临床表现为药物性溶血性贫血、粒细胞减少和血小板减少性紫癜等。引起血小板减少症的药物：保泰松、甲苯磺丁脲、甲硝唑等。引起溶血性贫血的药物：青霉素、头孢菌素、利福平、奎尼丁等。,58,3. 型 又称免疫复合物型或血管炎型机体药物 IgG、IgM 免疫复合物沉积血管基底膜 血管壁损伤、炎症常见如血清
23、病、变应性肾小球肾炎、全身性红斑狼疮样反应等。引起型变态反应的药物：青霉素、链霉素、磺胺类、抗甲状腺药等。,59,4. 型 又称迟发型药物直接作用于T淋巴细胞使之致敏，再次接触致介质释放，组织损伤。此类反应无抗体参与, 发生较慢 , 一般在再次接触相同抗原4872h后才出现。主要为药疹、接触性皮炎、剥脱性皮炎等。引起型变态反应的药物：外用抗生素、抗真菌药等。,60,5. 药热和药疹药热是一种全身性过敏反应, 发生率约为3%5% 。引起药热的药物：青霉素、磺胺类、巴比妥类、苯妥英钠、阿司匹林、异烟肼、奎尼丁、抗组胺药等。各种药源性皮疹( 药疹 )如荨麻疹、皮炎、血管神经性水肿等也属全身过敏反应。
24、,61,引起中毒性红斑的药物：青霉素、链霉素、保泰松、利尿剂等。引起荨麻疹的药物：青霉素、阿司匹林、右旋糖苷、 X 线造影剂等。引起固定性皮疹的药物：磺胺类、巴比妥、四环素、酚酞等。引起光敏性皮疹的药物：四环素、吩噻嗪类、胺碘酮等。引起剥脱性皮炎的药物：保泰松、异烟肼、卡马西平等。,62,二、其他常见药源性疾病,1. 药源性肝病很多药物被肝药酶代谢 , 故肝脏易受各种药物不良反应的影响。对乙酰氨基酚可致肝细胞坏死; 异烟肼、保泰松、酮康唑、氟烷等可引起急性肝炎性损害; 甲基多巴、呋喃妥因、丙硫氧嘧啶等可引起慢性肝炎性损害;甲氨蝶呤、长期大量维生素A可引起肝纤维化和肝硬化;壮骨关节丸、雷公藤、消
25、银片也伤肝。,63,2. 药源性肾病大量长期使用从肾排泄的药物可使肾单位受损 , 严重时可致肾衰竭。新霉素、头孢噻啶、氨基苷类、两性霉素等可引起严重肾损害; 万古霉素、四环素类、头孢菌素、青霉素、磺胺类、利福平等也可引起肾损害。,64,3. 药源性神经系统病氨基苷类抗生素可损害第8对脑神经,其中庆大霉素所致者在儿童聋哑病因中占50%以上, 尤以2岁以内儿童多见;呋塞米、利尿酸、万古霉素等也可致耳聋 。 引起周围神经炎的药物有呋喃唑酮、呋喃妥因、异烟肼、链霉素、卡那霉素、甲硝唑、吲哚美辛、长春新碱等。,65,引起锥体外系反应的药物有氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇、五氟利多、利血平、
26、碳酸锂等。 糖皮质激素、的卡因、氯喹、甲氨蝶呤、氟喹诺酮类等可诱发癫痫发作。 巴比妥、水合氯醛可引起精神错乱。,66,咖啡因、氨茶碱、麻黄碱可引起焦虑、精神不安或失眠。 能引起中毒性脑病的药物有巴比妥类、吗啡、哌替啶、美沙酮、青霉素类、异烟肼、苯妥英钠、锂盐、阿托品、环丝氨酸、环孢素、顺铂、环磷酰胺等。,67,4. 药源性消化系统病阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、糖皮质激素、利血平、胍乙啶、氯化钾能诱发消化道溃疡或出血。 氯丙嗪、丙米嗪、多虑平、氯氮平、阿托品、东莨菪碱、抗组胺药等可引起肠麻痹或肠坏死 。氨苄西林、阿莫西林、头孢菌素类、林可霉素、四环素类、氯霉素类等可引起伪膜性肠炎。,68,5.
27、药源性造血系统病引起粒细胞减少的药物有氯霉素、磺胺类、氨基比林、安乃近、异烟肼、甲基 ( 丙基 )硫氧嘧啶、吲哚美辛、氯氮平等。 引起再生障碍性贫血的药物有环磷酰胺、甲氨蝶呤、巯嘌呤、白消安、阿糖胞苷、氯霉素、氯丙嗪、苯妥英钠等 。再生障碍性贫血病死率可达50% ，氯霉素最严重。,69,引起血小板减少的药物有阿糖胞苷、环磷酰胺、甲氨蝶呤、巯嘌呤、白消安、长春新碱、奎尼丁、奎宁、氯霉素、磺胺类、氨苄西林、头孢菌素类、 利福平、阿司匹林、保泰松、非那西丁、氨基比林、安乃近、巴比妥类、呋塞米、扑尔敏等。,70,6. 药源性循环系统病引起心律失常的药物有强心苷、胺碘酮、奎尼丁、普鲁卡因胺、普罗帕酮、氟
28、卡尼、钾盐、麻黄碱、多巴胺、异丙肾上腺素、肾上腺素、苯丙胺、酚妥拉明、特非那定、阿司咪唑等。选择性COX2抑制剂增加心梗、脑卒中发病率。,71,7. 药源性呼吸系统病巴比妥类、氯丙嗪、 地西泮、硝西泮、吗啡、哌替啶、芬太尼、美沙酮、多粘菌素等用量过大可引起呼吸抑制 。 氨基苷类抗生素可引起呼吸麻痹。 青霉素、氨基苷类抗生素、四环素、红霉素、磺胺类、局麻药、维生素 K 、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、氨基比林、阻断剂等可引起支气管哮喘。,72,8. 药源性内分泌系统功能紊乱长期大量应用肾上腺皮质激素类药物, 可引起类肾上腺皮质功能亢进症; 也可引起肾上腺皮质废用性萎缩, 停药后会出现肾上腺皮质功能
29、减退甚至引起肾上腺危象。,73,9. 药源性特殊毒性(1) 致突变：DNA 碱基核苷酸顺序中的基因 信息发生改变可引起基因突变, 如突变涉及整个 染色体, 使染色体结构或数目发生改变, 则引起 染色体畸变。通过细胞分裂过程被传递到后代细 胞, 引起畸胎或死胎。抗癌药物可引起正常细胞染色体畸变 ; 阿司 匹林、氯丙嗪、奋乃静可引起血细胞染色体畸变; 绒毛膜促性腺激素可引起胎儿染色体畸变。,74,(2) 致癌：环磷酰胺、氮芥、己烯雌酚、溶肉瘤素及非那西汀有致癌作用。 可能有致癌作用药物是甲基苄肼、多柔比星、抗代谢类药物、 灰黄霉素、苯妥英钠、硝基呋喃类、保泰松等。,75,(3) 致畸：妊娠2周到3
30、个月期间是胚胎发育最活跃时期。此期用药不当可引起胎儿畸形。性激素可引起胎儿生殖器或子宫畸形 糖皮质激素可引起腭裂 抗癫痫药可引起短鼻、低鼻梁 阿司匹林可引起眼睛畸形 四环素类可引起四肢畸形 氨基糖苷类抗生素可引起先天性耳聋,76,口服降糖药可引起兔唇、腭裂 甲氨蝶呤可引起无脑儿、腭裂 环磷酰胺可引起肢体、外耳畸形 地西泮、氟哌啶醇可引起四肢畸形 雄激素可引起男性化及多发性先天缺陷,77,三、药源性疾病的诊断和处理原则,1. 停药当怀疑或发现药源性疾病时首先要停止所用的一切药物, 并找出致病药物。多数药源性疾病有自限性特点, 一般停药后无需特殊处理。2. 症状严重时 , 进行对症治疗如引起药源性疾病的药物已被确认,可选用特异性对抗药。,
