捷诺维-全新生理机制调节血糖527.ppt

1、捷诺维 全新生理机制调节血糖内 容 胰岛功能异常是 T2DM病理生理核心环节 肠促胰岛激素治疗 T2DM 降糖药物分类比较 病例分享 小结慢性高血糖症胰岛素 抵抗胰岛功能异常2型糖尿病病理生理 2大机制许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社， 2008年，第 4版41） Primary Care, 1999， 26, 771789 (2） Cerasi E. 中华内分泌代谢杂志， 2005,21(3):194198 (3) J Clin Invest 1999;104: 787942型糖尿病的进展IGT 糖尿病诊断47 年 胰岛 细胞功能50%胰岛功能异常是 T2DM核心机制反映疾病进程-

2、4 5%/年n 胰岛素抵抗也存在于许多无糖尿病人群n 没有胰岛 功能 进行性下降，就不发生 2型糖尿病n 胰岛功能反映疾病进程胰岛功能异常包括 细胞及 细胞功能异常n 糖代谢平衡 (glucose homeostasis) 主要 由胰岛分泌相反作用的 2类激素来 维持 ： 细胞 分泌胰岛素， 细胞 分泌胰高糖素，预防高血糖与低血糖 1,2n 2型糖尿病的标志 (hallmark)包括胰岛素分泌障碍及胰高糖素分泌增多，是双激素缺陷 (bi-hormonal)，这种异常见于 IGT及疾病早期 3-51) Unger RH. Metabolism 1974,23:581932)Meece J. Cu

3、rr Med Res Opin. 2007, 23(4):933-443)Larsson H, et al. Diabetologia, 2000,43: 1942023) Ahrn B， Curr Diab Rep 2003;3:365372.4) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159): 2-7n 第一时相胰岛素分泌缺失n 第二时相胰岛素分泌不足和延迟n 胰岛素脉冲样分泌异常n 胰岛素原 / 胰岛素比值增加Trends in Pharmacological Sciences 2008.Vol.29 No.4. 218-227 细胞功能异

4、常的特征n正常人进餐后，胰高糖素 /胰岛素比例迅速减小，肝糖输出迅速减少 1 n75% 肝糖输出是由于胰高糖素的作用 2n抑制胰高糖素对避免餐后血糖漂移非常重要 2n在 2型糖尿病病程中，胰高血糖素一直处于高水平 31Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159): 2-7. 2） Meece J. Curr Med Res Opin. 2007, 23(4):933-443） Muller WA, et al. N Eng J Med. 1970, 283(3): 109115 细胞功能异常表现胰高血糖素一直处于高水平-60 0 60 120 1

5、80 24036033030027024011080140130120110100901209060300血糖 (mg %)胰岛素(U/mL)胰高血糖素 (pg/mL)进餐时间 (分钟 )胰岛素反应减弱胰高血糖素反应增强2型糖尿病正常人群胰 岛 素和胰高糖素分泌异常导 致 T2DM高血糖Mller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109115.T2DM胰岛结构异常： 细胞数量减少， 细胞比例增加胰腺切面用抗胰岛素抗体（绿色，反映 细胞）或抗胰高血糖素抗体（红色，反映 细胞）染色糖尿病组非糖尿病组1) Goke B. Int J Clin Pract. 2008

6、,62 (Suppl. 159):2-7. 2) Mu J, et al.Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.细胞与 细胞数量比例* P0.05器官捐献者 胰腺部分切除者 胰腺部分切除者细胞比例 细胞数量高血糖胰高糖素胰岛素2型糖尿病的核心：胰 岛 细胞及 细胞 异常1) Unger RH, et al. Lancet ,1975,1: 14-162) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7. 内 容 胰岛功能异常是 T2DM病理生理核心环节 肠促胰岛激素治疗 T2DM 降糖药物分类比较 病

7、例分享 小结n肠道通过 内分泌传导 ， 神经传导， 底物刺激， 调控胰岛不同细胞的激素分泌肠 -胰 岛轴 (Entero-Insular Axis)碳水化合物氨基酸脂肪酸氢离子肠道胰岛1)Creutzfeldt W, Diabetologia, 1979,16: 7585 2) Kieffer TJ, et al . Endocr Rev. 1999;20:876913. “Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tinIntestine Secretion InsulinCre

8、utzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.肠促胰岛激素肠促胰岛激素 的作用Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, IR-胰岛素（mU/l）8060402010 5 60 120 1800* * * * * *时间（分）肠促胰岛激素作用胰岛素效应血浆葡萄糖（mmol/l）10 5 60 120 18010时间（分）5015血浆葡萄糖口服糖负荷（ 50 g/400 ml） 静脉葡萄糖输注 虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素效应大于静脉葡萄糖输注。900180270血浆葡萄糖（mg/dl）*p 0.05。 8例健康志愿

9、者肠促胰素Y A E G T F I S D Y S I A M D K I H QQDFVNWLLAQKGKKNDWKH N QTIGIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A AKEFIAWLVKGRGGLP-1： 胰高血糖素样肽 1以绿色显示的氨基酸与胰高血糖素的结构具有同源性。Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.GLP-1 GIP分泌部位 回肠和结肠的 L细胞 十二指肠和空肠的 K细胞基础浓度 5-10pmol/L 0.1 nmol/L 餐后浓度 2-3倍 2-5 倍生理效应 调节糖代谢

10、平衡 调节糖代谢平衡生物活性半衰期2分钟 7分钟灭活酶 DPP-4 DPP-4代谢和清除 肾脏清除 肾脏清除健康人体内的肠促胰岛激素天然 GLP-1的降解食物葡萄糖、 FFA、蛋白胨肠促胰岛激素活化的GLP-1L-细胞活化的GLP-1GLP-1(小肠 )小肠毛细血管门静脉循环系统循环胰腺门静脉 GLP-1迷走神经下丘脑 饱腹感肌肉脂肪胃胃排空胰高血糖素 (-)29:4652. 时间 (分钟 )IR=免疫反应性2型糖尿病患者的 GLP-1和 GIP水平及活性*经过 性 别 及 BMI校正Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol M

11、etab 2001;86:37173723; Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301307. 2型糖尿病患者肠促胰岛激素水平 肠促胰岛激素活性GLP-1 (p0.05 vs. NGT)未受损GIP 未受损 * (p=0.047 vs. NGT)以肠促胰岛激素为基础的治疗DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道GLP-1释放无活性

12、GLP-1 (9-36)GIP进餐活性GLP-1 (7-36)GIPDPP-4抑制剂DPP-4GLP-1 类似物GLP-1 t1/2=1-2 分钟GIP t1/2=5-7 分钟ATP敏感性钾通道胰岛素释放胰岛素颗粒胰岛 细胞GLP-1受体葡萄糖转运蛋白GLP-1: 真正葡萄糖依赖性依赖葡萄糖产生的 ATP CAMP放大促泌葡萄糖Km=7-9mM葡萄糖葡萄糖 葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶电压依赖性 Ca2+通道N=10 patients with type 2 diabetes. Patients were studied on two occasions. A regular meal and dr

13、ug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo. 葡萄糖 (mmol/L)胰高血糖素 (pmol/L)时间 (分钟 )2502001501005015.012.510.07.55.020151050 60 120 180 240安慰剂GLP-1 输注胰岛素 (pmol/L)* * * * * * * * * * *当血糖达到正常，则胰岛素不再释放，胰高糖素不再被抑制InfusionNauck MA et al Diabetologia 1993;36:741744. *p0.0

14、5 GLP-1 vs. 安慰剂GLP-1以葡萄糖依赖方式 促胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌肠促胰岛激素治疗 -优化胰岛功能小结-cell肠促胰岛激素 胰高糖素分泌慢性作用急性作用胰岛素分泌胰岛素 合成抗 细胞凋亡促 细胞增殖细胞数量GLP-1RGLP-1R1） Endo Rev 2007; 28:187-218 (2）Endocr Rev. 1999;20:876913 (3) Curr Med Res Opin. 2007 ;23(4):933-44 肠促胰岛激素治疗 -有利于提升胰岛整体健康 3内 容 胰岛功能异常是 T2DM病理生理核心环节 肠 -胰岛轴 肠促胰岛激素优化胰岛功能治疗 T

15、2DM 降糖药物分类比较 病例分享 小结不同降糖药的主要作用部位Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:247254. Drucker DJ and Nauck MA. Lancet.

16、 2006;368:1696-1705IBT: 肠促胰岛激素基础的治疗 (incretin based therapy);TZDs=噻唑烷二酮类 .葡萄糖摄入葡萄糖摄入肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖过度合成过度合成胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损胰岛素胰岛素抵抗抵抗胰腺血糖水平肌肉和脂肪肝脏双胍类TZDs 双胍类磺脲类格列奈类TZDs-糖苷酶 抑制剂胃肠道IBT双胍类IBTIBTBolen et al. Ann Intern Med 2007;147:386加权绝对风险差药物 1风险更小 药物 1风险更大 汇总作用(95%CI) 研究(纳入患者数 )磺 脲单药 及 联 合均 显 著增加低血糖 风险n 体重增

17、加是磺脲的类反应，从而增加胰岛素抵抗及心血管风险 11） Krentz AJ. Drugs, 2008, 68(15): 2131-2162 2） Mitri J. Expert Opin Drug Saf, 2009, 8(5): 573584增加体重是磺 脲 的 类 反 应活性 GLP-1 和 GIP释放 肠促胰岛激素肠道Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Me

18、d Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514. 全球首创的 DPP-4抑制剂西格列汀 (捷诺维 ) 24小时增强 GLP-1数分钟内GLP-1和 GIP失活DPP-4 酶肌肉脂肪糖摄取 肝脏 糖输出 降血糖葡萄糖依赖性 胰岛素b 细胞a 细胞胰岛 胰高血糖素葡萄糖依赖性24小时ATP敏感性钾通道胰岛素释放胰岛素颗粒胰岛 细胞GLP-1受体葡萄糖转运蛋白GLP-1: 真正葡萄糖依赖性依赖葡萄糖产生的 ATP CAMP放大促泌葡萄糖Km=7-9mM葡萄糖葡萄糖 葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶电压依赖性 Ca2+通道胰岛素释放胰岛 细胞GLP-1受体葡萄糖转运蛋白胰岛素颗粒电压依赖性 Ca2+通道传统胰岛素促泌剂刺激 细胞分泌胰岛素与葡萄糖无关联 非葡萄糖依赖性ATP敏感性钾通道磺脲