1、SGLT-2抑制剂简介目前常用的降糖药分类药物分类 作用靶点或机制磺 酰脲类 促泌 剂 胰 岛 细 胞非磺 酰脲类 促泌 剂 胰 岛 细 胞胰高血糖素 样肽 -1（ GlP-1） 胰 岛 细 胞二 肽 基 肽 酶 （ DPP-4） 抑制 剂 间 接作用于胰 岛 细 胞噻唑烷 二 酮类 （胰 岛 素增敏 剂 ） 激活核内 过 氧化物 酶 增殖体激活受体 （ PPAR）， 调节 胰 岛 素反 应 基因的 转录双胍 类 增加 细 胞 对 葡萄糖的无氧酵解、提高靶 细 胞 对 胰 岛素敏感性-葡萄糖苷 酶 抑制 剂 小 肠 上皮刷状 缘胰岛素释放利用吸收SGLT-2抑制剂？钠 -葡萄糖协同转运蛋白（
2、SGLTs）肾脏中参与葡萄糖重吸收的两大类蛋白：钠 -葡萄糖协同转运蛋白（ SGLTs）和易化扩散的葡萄糖转运蛋白（ GLUTs）。SGLT主要分布于肾小管上皮细胞管腔侧，小管液中葡萄糖通过 SGLT主动运输进入细胞后，又能被上皮细胞基底膜侧的 GLUT通过易化扩散至周围毛细血管网中，从而完成肾小管对葡萄糖的重吸收。SGLTs在肾脏葡萄糖重吸收的过程中起关键作用SGLT-2的重要性是通过家族性糖尿综合征（FRG）进一步确认的FRG是一种良性的代谢紊乱疾病，由家族遗传性常染色体基因紊乱导致的 SGLT-2基因缺失，最终形成糖尿大多数 FRG患者无其他症状，肾脏功能正常，不会产生低血糖或血容量不足
3、的现象，预期寿命同健康人，为 SGLT-2抑制剂的临床应用奠定了基础李莹等 .糖尿病治疗的新希望 SGLT2 抑制剂 .中国新药杂志 ,2011,20(21):2073-2079王靖宇 ,常宝成 .SGLT-2抑制剂用于 2型糖尿病患者的中国证据 .药品评价 ,2015,12(5):36-41选择性 SGLT-2抑制剂应运而生SGLT-2抑制剂的发现1835年，法国化学家在苹果树根中提取了一种称为根皮苷的物质，最初用来治疗感染性疾病，尤其是疟疾，后来发现具有增加尿糖的作用具有抑制 SGLT-1和 SGLT-2双重活性口服生物利用度低（仅 15%）且作用于SGLT-1引起腹泻，脱水研发高选择性类
4、似物以提高生物利用度及安全性成为热点 刘文杰 ,陈林等 .2型糖尿病的克星 SGLT-2 抑制剂 .国外医药抗生素分册 ,2015,36(3):121-125SGLT-2研发现状目前 SGLT-2抑制剂可分为三类： O-苷类、 C-苷类、其他（ N-苷类、类糖）O-苷类对 SGLT-2选择性低，且 O苷键易被肠道内 -葡萄糖苷酶水解C-苷类降低了分子对糖苷酶的敏感性，进而避免了胃肠道内分解，且对 SGLT-2选择性高，成为目前研究的重点刘文杰 ,陈林等 .2型糖尿病的克星 SGLT-2 抑制剂 .国外医药抗生素分册 ,2015,36(3):121-125SGLT-2抑制剂作用机制选择性地抑制肾
5、脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的 SGLT-2，减少葡萄糖重吸收并促进尿糖排泄，进而降低血糖，因其并不促进胰岛素分泌，并具有胰岛素 “节约效应 ”，这对 改善胰岛 细胞功能 ， 降低细胞糖毒性 ，逆转 “高糖 -胰岛细胞受损 -血糖升高 ”难以控制的恶性循环有积极作用。降血糖作用不依赖胰岛 细胞功能，故适用于胰岛 细胞受损的和产生胰岛素抵抗的患者。SGLT-2抑制剂作用靶点在肾脏，影响了葡萄糖重吸收的环节，为糖尿病的治疗开辟了新的治疗思路SGLT-2抑制剂的疗效大量研究表明 SGLT-2抑制剂与安慰剂相比降低 HbA1c约 0.5%-1%，初始下降幅度与目前标准治疗的常用口服降糖药相似单药、联合口
6、服用药或使用胰岛素时都有很好的降低 HbA1c的作用，对于单药或联合治疗仍不能很好控制血糖的 2型糖尿病患者，使用 SGLT-2抑制剂仍有效作用机制不依赖于胰岛素，在 2型糖尿病的任何阶段均可能被应用eGFR 45-60ml/min/1.73m2时疗效会降低减重（ 2kg，且 612个月保持稳定）、降压（同时降低收缩压和舒张压）降低血尿酸水平和尿蛋白于淼 .SGLT-2抑制剂的疗效和安全性 .糖尿病天地 临床 ,2015,9(7):358-361常见不良反应尿路及生殖系统感染较低的低血糖风险血容量相对不足恶性肿瘤2015年 ADA/ESDA新增了有关 SGLT-2抑制剂联合用药的推荐，但并不作
7、为首选，目前来看，认为是一种适合二、三线用药，可与二甲双胍或其他药物联合使用目前批准上市的 SGLT-2抑制剂通用名 商品名 研发公司 上市时间 规格 SGLT-2：SGLT-1Canagliflozin 卡（坎）格列 净 Invokana 杨 森制 药 &三菱田 边2013年 3月 FDA 100mg300mg200Dapagliflozin 达格列 净 Forxiga 阿斯利康 &百时 美施 贵 宝2012年 11月（ EMA批准）2014年 1月 （ FDA批准）5mg10mg1242IpragliflozinL-proline伊格列 净 脯氨酸 Suglat 安斯泰来 &日本寿制 药2
8、014年 1月 日本 25mg50mg254empagliflozin 艾格列 净 Jardiance 勃林格殷格翰&礼来2014年 3月 EMA达格列 净 /二甲双胍 Xigduo 阿斯利康 &百时 美施 贵 宝2014年 1月 EMA 5mg/850mg5mg/1000mgTofogliflozin 托格列 净 中外制 药 2014年 5月 日本 20mg 17652012年 2月 FDA否决了其在美国的上市请求，因为在临床试验中发现，服用该药后，女性患乳腺癌和男性患膀胱癌的风险增加。 2013年 7月，开发者向FDA提交了该药补充的药物试验数据和上市申请后才获批。刘文杰 ,陈林等 .2型
9、糖尿病的克星 SGLT-2 抑制剂 .国外医药抗生素分册 ,2015,36(3):121-125随着糖尿病病情的发展， 细胞功能降低，胰岛素耐受增加，那些胰岛素依赖的治疗效果会下降，由于 SGLT-2独特的作用机制，使得其降糖作用不依赖于患者体内的胰岛素或胰岛 细胞，并在降低 2型糖尿病患者体内血糖和 HbA1c的同时，还可以改善患者的胰岛 细胞功能，降低体内胰岛素水平，此外，还有减轻患者体重、降低血压的作用。其未来发展重点，除了进一步提高疗效之外，更重要的是降低不良反应的发生率，包括可能存在的心血管和致癌风险。展望小结SGLT-2生理作用的发现 SGLT-2的发现和验证 了解糖尿病与肾病的关系提供治疗新思路（活性与基因）SGLT-2为 研发 靶点 开发 SGLT-2抑制剂成为热门SGLT-2抑制剂治疗 2型糖尿病的有效性更大规模和长期的临床试验来验证其安全性和疗效谢谢谢谢
