1、DPP-4抑制剂比较篇CV-1209-ON-0330 在中国已经上市的 DPP-4抑制剂西格列汀化学名： 7-（ 3R） -3-氨基 -1-氧 -4-（ 2， 4， 5-三氟苯基）丁基 -5， 6， 7， 8-四氢 -3-（三氟甲基） -1， 2， 4-三唑酮 4， 3-a吡嗪磷酸盐（ 1： 1）一水合物维格列汀化学名 ： (S)-1-2-(3-羟基金刚烷 -1-氨基 )乙酰基 吡咯烷 -2-腈沙格列汀化学名： (1S,3S,5S)-2-(2S)-2-氨基 -2-(3-羟基 -1-金刚烷基 )-1-羰基乙基 -2-氮杂双环 3.1.0己烷 -3-腈，一水合物Scheen AJ. Diabete
2、s, Obesity and Metabolism 12: 648658, 2010.DPP-4抑制剂的相似点和不同点Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 718.不同点 相似点 化学 结 构 选择 性 (体外 实验 ) 代 谢 (改 变 /未改 变 ；代 谢产 物有 /无活性 ) 清除 (肾 /肝 ) 药 效 (治 疗剂 量 ) 给药频 率 (每天一次 /两次 ) 特殊人群 应 用 (如肝 /肾 功能不全 ) 疗 效 (HbA1c下降 ) 耐受性 安全性目 录 PK/PD DPP-4选择性 药物间相互作用 疗效 安全性
3、(低血糖，体重增加和心血管安全性 ) 特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂的吸收和分布沙格列汀 西格列汀 维格列汀达峰 时间 (h)1 2 1-4 1.75最大药物浓度 2 24ng/mL 817250ng/mL 24565.7ng/mL药物曲线下面积 2 78ngh/mL 7.91.22mol/h 1090280ngh/mL生物利用度 (%)2 75 87 85蛋白结合率 (%)2 2600 270 DPP-9 77 5550 32 DPP-2 50000 5550 100 000 FAP 4000 5550 285FAP：成纤维细胞激活蛋白1. Dea
4、con CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 718.2. Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41. 与 DPP-4相反， DPP-4抑制剂对 DPP-8和 DPP-9的亲和力是很低的 2 尽管在体外，维格列汀和沙格列汀在抑制 DPP8/9方面的选择性稍弱， 然而，由于 DPP8/9定位于细胞内，在体内这种抑制作用是否有显著差别尚待验证 1不同 DPP-4抑制剂的 DPP-4选择性受多种因素影响，可比性较差Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2
5、009 ;118(1):31-41. 在体内，治疗剂量的 DPP-4抑制剂是否能够抑制 DPP-8和 DPP-9的活性仍不清楚 值得注意的是，由于未使用标准化的 DPP-4酶测定方法，不同DPP-4抑制剂之间选择性的比较可能是存在差异的 由于 Ki 随着温度而升高，环境温度和生理温度可能会产生不同的数据临床实践中，并未发现 DPP-4抑制剂治疗与 DPP-8和 DPP-9活性抑制相关的不良反应Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.既往动物研究引发对 DPP-8、 9活性抑制的关注 既往大鼠和狗的动物研究， DPP-8、 9活性受
6、到抑制后报告的不良反应： 脱毛 血小板减少 脾大 胃肠道毒性 T-淋巴细胞活化减弱 多器官组织学改变 死亡Lankas GR, et al. Diabetes. 2005;54:29882994.Kania DS, et al. Clin Ther. 2011 Aug;33(8):1005-22. 近期动物研究，抑制 DPP-8和 DPP-9未发现相关的不良反应 在高剂量组，一次剂量给药后 24小时血药浓度为 5729nM，分别比 DPP-8和 DPP-9抑制系数高 7倍和 60倍，然而： 毒性研究期间，无动物死亡 未发现脾大和血小板减少，血红蛋白浓度与对照组相比无统计学差异 未发现脱毛和胃肠
7、道炎症侵润体重 (g) 脾脏重量 (g) 脾脏重量(%体重 ) 血小板计 数 (K/l) 网织红细胞百分比 红细胞计数 (M/l) 血红蛋白浓度 (g/dl)对 照 组 3137 0.670.03 0.220.01 83224 4.30.6 8.10.1 14.80.150mg/kg/d 3116 0.650.02 0.220.01 79038 4.30.5 8.10.1 14.80.2250mg/kg/d 31810 0.600.01 0.200.01 82428 4.00.4 8.80.2* 14.90.2900mg/kg/d 30111 0.630.03 0.210.01 83832 3
8、.50.4 9.30.2* 14.90.2*P0.05 vs. 对照组； *P0.01 vs。对照组Burkey BF, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2008; 10: 10571061 CD-1小鼠 (每组每性别各 20只 )或 Wistar大鼠 (每组每性别各 10只 )强制给予维格列汀，小鼠剂量 (50、 250、 750、 1500mg/kg/d)，大鼠剂量 (50、 250、 900mg/kg/d)，干预 13周 第 12周检测血药浓度，第 13周评估药物毒性作用DPP-4选择性 结论 体外研究显示， DPP-4抑制剂对 DPP-
9、8、 9的亲和性远低于DPP-4，不同 DPP-4抑制剂之间可比性较差 DPP-4和 DPP-8、 9的细胞定位不同 治疗剂量的 DPP-4抑制剂是否抑制 DPP-8、 9活性尚不清楚 临床实践中，未发现 DPP-4抑制剂治疗与 DPP-8、 9活性抑制相关的不良反应 近期的动物研究表明，抑制 DPP-8和 DPP-9活性不会导致相关不良反应目录 PK/PD DPP-4选择性 药物间相互作用 疗效 安全性 (低血糖，体重增加和心血管安全性 ) 特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较 体外研究显示，沙格列汀只是 P-糖蛋白的底物，既不是 P-糖蛋白的抑制剂，也不是其诱导剂。
10、因此，与经该酶代谢的药物联合应用时，沙格列汀不会改变这些药物的代谢清除率沙格列汀不是 P450酶的抑制剂和诱导剂，只是 P450酶的底物沙格列汀说明书Su H, et al. Drug Metab Dispos. 2012 ;40(7):1345-56.沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高辛、辛伐他汀、地尔硫卓或酮康唑的药代动力学沙格列汀说明书沙格列汀在健康志愿者中进行的药代动力学试验中：二甲双胍地高辛辛伐他汀地尔硫卓酮康唑沙格列汀未明显改善上述药物的药代动力学沙格列汀与 CYP450酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐 应将沙格列汀剂量限制在 2.5mg沙格列汀说明书 仅与 CYP3A4/5强抑制剂
11、 (如酮康唑 ) 合用时 与 CYP3A4/5酶诱导剂 (如利福平 )、中度 CYP3A4/5酶抑制剂 (如地尔硫卓 )合用时 不推荐调整沙格列汀的剂量目录 PK/PD DPP-4选择性 药物间相互作用 疗效 安全性 (低血糖，体重增加和心血管安全性 ) 特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂和其他 OAD疗效相当荟萃分析：二甲双胍控制不佳的 2型糖尿病患者加用 DPP-4抑制剂与加用其他降糖药物疗效相当McIntosh B, et al. Open Med. 2011; 5(1): e35-48. 在二甲双胍控制不佳的 2型糖尿病患者加用其他降糖药物降低
12、HbA1c效果的 Meta分析磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂-糖苷酶抑制剂GLP-1类似物基础胰岛素双相胰岛素-0.79(-0.95,-0.63)-0.64(-0.93,-0.37)-0.82(-1.00,-0.66)-0.80(-0.95,-0.65)-0.74(-0.98,-0.50)-0.82(-1.05,-0.59)-0.82(-1.16,-0.47)-0.97(-1.33,-0.61)-2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0 0.5HbA1c基线的变化差异 (%,95% CI)治疗 MTC评估 (95% CI) 有益治疗 有益安慰剂药物 研究 基线HbA1c(%)剂量
13、治疗时间 HbA1c(%) FPG(mmol/l)沙格列汀 Defronzo et al,2009 8.0 2.5、 5或者 10mg/天 24周 -0.72至 -0.83 -0.86至 -1.28磺脲类 Nauck et al. 2009 8.4 格列美脲 4mg/天 26周 -1.0 -1.3Hamann et al,2008 8.0在首个 12周内，格列本脲 5mg/天和格列齐特 80 mg/天 ,分别渐增至 15mg/天 和 320mg/天52周 -0.86 -2.25Charbonnel et al,2005 8.53 格列齐特 80-320mg/天 104周 -0.77 -1.1R
14、istic et al,2007 7.55 格列齐特 80-240mg/天 52周 -0.14 -0.69Ferrannini et al,2009 7.3 格列美脲 4.5mg/天 (平均 ) 52周 -0.53 -1.14吡格列酮 Einhom et al,2000 9.86 30-45mg/天 16周 Charbonnel et al,2005 8.7-8.8 15-45mg/天 104周 -0.89 -1.8Bolli et al,2008 8.4 30mg/天 24周 -0.98 -2.1罗格列酮 Hamann et al,2008 8.0 在首个 12周从 4mg/天渐增至 8mg
15、/天 52周 -0.78 -2.29Scott et al,2008 7.7 8mg/天 18周 -0.79 -1.35阿卡波糖 Halimi et al, 2000 8.6 100mg,每天三次 26周 -0.7 -1.0Phillips et al, 2003 8.05 100mg,每天两次 24周 -0.05 +0.08二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀与其他 OAD疗效相当Shomali et al. Expert Opin. Pharmacother. 2011; 12(1): 47-62. Gke B, et al. American Diabetes Association 71
16、st Scientific Sessions San Diego, CA June 2428, 2011HbA1c自基线平均改变(%)时间 (周 )沙格列汀 +二甲双胍 (n=423)格列吡嗪 +二甲双胍 (n=423)一项多中心、随机、双盲研究，纳入二甲双胍 (稳定剂量 1500mg/d)控制不佳的 T2DM患者，随机加用沙格列汀 5mg/d或格列吡嗪 5-20mg/d治疗 52周 +52周延长期。本试验设计为非劣效性试验，评估两组降糖疗效沙格列汀联合二甲双胍降糖疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍，且疗效更持久若组间差异的 95%CI 两端的上限 0.35%，则结论为非劣效组间差异为 0.06%
17、 (95% Cl -0.05, 0.16) 沙格列汀和其他 DPP-4抑制剂疗效相当一项三期临床、多中心、随机双盲、非劣效性研究，入选 801例 T2DM(HbA1c:6.510%)的成年患者，接受沙格列汀 5mg(N=403)或西格列汀 100mg(N=389)治疗 18周，比较这两种药物的有效性沙格列汀联合二甲双胍降低 HbA1C的疗效不劣于西格列汀Andr J. Scheen, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 540549. HbA1c 沙格列汀+二甲双胍西格列汀+二甲双胍n 334 343基线均值 (%) 7.68 7.69沙格列汀 5
18、mg+二甲双胍 西格列汀 +二甲双胍校正后HbA1c自基线的平均变化(%)HbA1c自基线的平均变化(%)沙格列汀或西格列汀联合二甲双胍治疗前 8周出现 HbA1C降低，并一直保持到研究结束时间 (周 )组间差异 0.09%95%Cl (-0.01%,0.20%)沙格列汀联合二甲双胍疗效不劣于西格列汀联合二甲双胍若组间差异的 95%CI 两端的上限 0.3%，则结论为非劣效沙格列汀 与其他 DPP-4抑制剂的降糖疗效相当HbA1c(%)*西格列汀 1(100mg od 或 50mg bid)维格列汀 2(50mg bid)沙格列汀 3(5mg od)阿洛列汀 4(25mg od) 利拉列汀 5
19、(5mg od)单一疗法 -0.6 -1.0 -0.7 -0.8 -0.4联合治疗 -0.7 -0.8 -1.2 -0.9 -0.7*校正后 HbA1c自基线的平均变化数据有限 od：每天一次； bid：每天两次Roberta Baetta, et al. Drugs. 2011; 71 (11): 1441-1467.1. 数据来源于至少 17个临床对照试验，纳入超过 10000名成年患者，试验周期为 12-104周。2. 数据来源于超过 20个随机临床试验，纳入超过 20000名患者，试验周期为 12-104周。3. 数据来源于 10个临床试验，纳入超过 7000名患者，试验周期为 12-
20、76周。4. 数据来源于 6个 26周的临床试验，纳入 2894名患者。5. 数据来源于 4个三期临床试验，纳入患者数及试验周期未提及。Michael A Nauck, et al. Journal of Diabetes Investigation. 2010; 1: 24-36.二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀与其他 DPP-4抑制剂降低 HbA1c疗效相当 8.0 7.7 9.3 8.4 7.9 7.90.50.0-0.5-1.0-1.5-2.01500mg/天 +100mg/天1500mg/天1500mg/天 +100mg/天1500mg/天1500mg/天 +100mg/天1500
21、mg/天 +50mg/天1500mg/天 +100mg/天1847mg/天 +12.5mg/天1847mg/天 +25mg/天1500mg/天 +2.5mg/天1500mg/天 +5mg/天1500mg/天 +10mg/天西格列汀维格列汀阿洛列汀沙格列汀安慰剂HbA1c(%)基线 HbA1c(%)Charbonnel et al. 2006Scottet al.2007Razet al.2008Bosiet al.2007Naucket al.2009DeFronzoet al.2009沙格列汀有效降低 HbA1c，疗效与其他 DPP-4抑制剂相当24周 18周 30周 24周 26周 24周1500mg/天1500mg/天1500mg/天1500mg/天DPP-4抑制剂降低 HbA1c约为 0.5-1.0%
