1、化 疗导 致的 骨髓 抑制 及其 处理 上 海市肺科 医院肿瘤 科 周 彩存 骨髓抑制的定义及分级 定义：化疗 导 致骨髓造血 能 力下降，使 外 周血血细胞 或 其产物数量 低 于正常参考 值 。它是化疗 最 常见的剂量 限 制性毒性之 一 。严重的骨 髓 抑制不仅影 响 治疗，还可 能 导致并发症 并 危及患者的 生 命。 常见骨髓抑制不良反应的分级 （CTCAE 4.0 ） 1 2 3 4 5 贫血 （g/L ） LLN - 100 100 - 80 80 - 65;有输 血指征 危及生命，需要紧 急医疗救护 死亡 中性粒细胞减 少 （10 9 /L ） 1.5-2.0 1.0-1.4
2、0.5-0.9 0.5 白细胞减少 （10 9 /L ） 3.0-3.9 2.0-2.9 1.0-1.9 1.0 血小板减少 （10 9 /L ） 75-99 50-74 10-49 10 粒缺性发热 出现粒缺性 发热 危及生命，需要紧 急医疗救护 死亡 化疗后骨髓抑制发生的规律及 其意义 一 般 认为，粒 细胞的 减少通常 开始于 化疗停 药后一周 ，至停 药10-14日达 到 最 低点，在 低水平 维持23天后缓慢 回升， 至第2128天恢复 正常，呈U 型。 血小板降低 比 粒细胞降低 出 现稍晚，也 在 两周左右下 降 到最低值， 其 下降 迅 速 ，在谷底 停留时 间较短即 迅速回
3、升，呈V 型。 红细胞下降 出 现的时间更 晚 。 骨髓抑制限 定 化疗疗程的 间 隔时间。理 论 上，化疗应 该 在最短时间 内 施 以最强剂量 ， 以迅速抑制 或 杀灭肿瘤细 胞 。但化疗后 骨 髓抑制的恢 复 需 要 时 间，故很 多化疗 是34 周进 行一次 ； 涉及对2度骨髓抑 制的处 理。对于3度和4度骨髓 抑制必须 给予干 预已经成 为 共 识，但对 于2度骨髓 抑制，何 时必须 干预，何 时可以 短暂观 察则较为 困惑。利用 上 述规律，有 助 于治疗决策 ； 有助于及早 发 现骨髓抑制 。 根据化疗后 骨 髓抑制的规 律 后，能及早 发 现 这一问题并 行 相应处理。 化 疗
4、后每两天 检 查一次血常 规 即可达到这 一 目 的。 骨髓抑制作用突出的常用化疗 药物 烷化剂（环磷酰胺、氮芥等）和鬼臼毒素（VP16）的骨髓抑制 作用较强。 在铂类药物中，卡铂的肾脏毒性小于顺铂，但其骨髓抑制的作 用强于后者。 紫杉醇类药物的主要副作用是过敏反应和周围神经炎，骨髓抑 制作用尚不及烷化剂，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作 用较强。 拓泊替康的骨髓抑制作用很强，曾与卡铂联合用于大剂量化疗 加外周血造血干细胞移植时骨髓动员前的抑制药物。 贫血与 骨髓抑 制性化 疗 化疗药物可以通过直接损伤造血系统，包括骨髓中红细胞前 体的合成而引起贫血。此外，特定的细胞毒性药物（如含铂 药物）
5、的肾毒性也可以通过减少肾脏合成的促红细胞生成素 而引起贫血 研究已经证实，患有肺癌和妇科恶性肿瘤的患者出现化疗引 起贫血的发生率非常高 特定细胞毒性药物可能在不断重复的疗程中蓄积，产生骨髓 抑制作用，引起在之后的化疗周期中贫血的发生率稳步增加化疗药 及方案 相关贫 血的发 生率 贫 血 的评价(NCCN 指南2011) 血 红蛋白 （Hb ）11 g/dL或低于基 线2 g/dL CBC和指数 血 涂片形 态学 根据指征，评价可能的贫血原因： 首先检查 网织红细胞计数和MCV 然后考虑 出血（便愈创木脂，内窥镜检查） 溶血（Coombs 试验、DIC检查、结合珠 蛋白） 营养（铁、总铁结合能力
6、、铁蛋白、 *B12、叶酸） 遗传（既往史、家族史） 肾（GFR 60，低Epo ） 放射诱导的骨髓抑制 根据指征治疗 未发现原因 考虑炎症性贫血或骨髓抑 制性化疗导致的贫血 * 如果存在决定铁缺乏症（铁蛋白 30 ng/mL 或转铁蛋白饱和度 15%），考虑静脉或口服补充铁。如果4周后血红蛋白增加，则观 察并定期再评价症状和风险因素，如果4周后血红蛋白未增加，见功能铁缺乏症途径 风险评估和 初次 输血 的 适应 症 （NCCN指南2011 ） 炎 症性贫 血或 由 于淋巴 系统 恶 性肿瘤 和实 体 瘤骨髓 抑制 性 化疗导 致的 贫血 无症状无显著 合并症 a 无症状有合并 症 a 或高风
7、险 合 并症 心 脏，包 括充 血性 心力 衰 竭和冠 心病 慢 性肺病 脑 血管病 合 并症 血 红蛋白 进行 性下 降伴 有 近期强 力化 疗或 放疗 症 状性 生 理性 持 续新的 过速 、呼 吸急 促 、胸痛 、运 动时 呼吸 困 难、头 晕、 晕厥 、重 度疲劳 c 妨 碍工 作和 日常 生活 观察定 期再评 价考 虑按照 指南 输注 红细胞 （ 见后） 按 照指南 输注 红细 胞 （ 见后） a 当 启动红细胞 输注时 ，应当 同时考 虑合并 症的严 重程度 以及贫 血的严 重程度 。 b 癌 症 治疗 功能评 估（FACT ）的 疲劳（FACT-F ）和贫血 （FACT-An ）
8、分 量表以 及简单 疲劳评 估表（BFI）是评 估患者 报告疲 劳的标 准测定 例子。 ESA的使用 （ NCCN指南2011 ） 有治愈意图的骨髓抑制性 化疗 a 有治愈意图治疗的癌症 例子：早期乳腺癌、何 杰金淋巴瘤、非何杰金 淋巴瘤、睾丸癌、早期 非小细胞性肺癌等 不建议使用ESAs 其余无其他可辨别贫血原 因、骨髓抑制性化疗导致 的贫血患者 ba 数 项研究提示 ，当进 行骨髓 抑制化 疗的小 细胞肺 癌患者 接受ESAs 时 ，可能 不会增 加死亡 率。 b见使用ESA 与输注 红细胞的 风险与 受益比 较 c见 促 红细胞 生成素 治疗- 给 药 、递增和 不良反 应 d 既 往
9、有血 栓症风 险因素的 患者， 使用ESAs 时发生 血栓症 的风险 较高。 如果考 虑使用ESAs ，评价 血栓症 的风险 因 素：血栓 栓塞史 、 遗传突变 、血液 高 凝状态、 化疗前 血 小板计数 升高、 高 血压、类 固醇、 长 期制动、 近期手 术 、 多发性骨 髓瘤的 某 些治疗、 激素类 药 物等 治 疗 的血红 蛋白阈 值和ESAs 给 药，与 化疗诱 导的贫 血和慢 性肾病 不同 e治 疗 的血红蛋 白阈值 和ESAs 给 药，与 化疗诱 导的贫 血和慢 性肾病 不同 考虑按照指南输注红细胞（见后）；或临床 试验；或考虑获得患者的知情同意 b,c,d,e ，在 REMS 指
10、南指导下，按照FDA 的慢性肾病 适应证/剂量/剂量调整，采用ESAs治疗 癌症患 者输注 红细胞 的适应 证 （ NCCN指南2011 ） 目标：预防或治疗携氧能力不足 无症状性 血流动力学稳定的慢性贫血，无急性冠脉综合征 输血目标是维持血红蛋白在7 9 g/dL 症状性 有血流动力学不稳定或氧运输能力不足证据的急性出血: 输血目标是纠正血流动力学不稳定和保持充足的氧运输 症状性（包括心动过速、呼吸急促、体位性低血压）贫血（ 血红蛋白10 g/dL）: 输血目标是根据需要，维持血红蛋白在8 10 g/dL，以预防 症状 急性冠脉综合征或急性心肌梗死背景中的贫血： 输血目标是维持血红蛋白10
11、g/dL 接受ESAs 患者 中功能 性铁缺 乏症的 处理 （ NCCN指南2011 ） 铁研究：铁检查（血 清铁、总铁结合能力 、血清铁蛋白） 功能铁缺乏症（铁蛋白 800 ng/mL和转铁蛋白饱 和度20% ） 无铁缺乏症（铁蛋白800 ng/mL 和转铁蛋白饱和度 20% ） 考虑IV 补充铁 a,b,c 和促红细胞 生成素治疗 不需要IV 或口服补充铁 a IV 铁 有 优 越 的有 效性， 应当考 虑补充 。口服 铁更常 用，但 是不太 有效。 b 评价IV铁与使用ESA 的5 项随 机试验 ，纳入 了血清 铁蛋白 数值范 围100 ng/mL 至 900 ng/mL 的 患 者。
12、c 没有充足的 数据 将IV 铁视 为功能 铁缺乏 贫血治 疗的单 一疗法 。 促 红 细胞生成 素治疗-给药 剂量和 剂量递增 （ NCCN指南2011 ） 初次给药 无反应滴度 递增剂量维持疗效 阿 法 依泊汀150 单位/kg ， 每周3 次，皮下 注射 增 加 阿法依 泊汀剂 量至300 单位/kg ， 每周3 次，皮下 注射 增 加 阿法依 泊汀剂 量至60,000 单位， 每周1 次，皮下 注射 或 阿 法依泊 汀40,000 单位， 每周1 次，皮下 注射 或 阿 法贝泊 汀2.25 mcg/kg ， 每周1 次 ， 皮下注 射或阿 法贝泊 汀500 mcg，每3 周1 次，皮下
13、 注射 增 加 阿法贝 泊汀至4.5 mcg/kg ， 每周1 次，皮下 注射 应 当调整 每位 患者 的剂 量 ，以维 持足 以避 免红 细 胞输注 的最 低血 红蛋 白水平。 如果Hb达到避免输血 所需的水平或 在任何2 周时间内增加 1 g/dL ， 对于阿 法依 泊汀 ，降 低25%的剂量，对于阿 法贝泊汀，降 低40% 的 剂量。 阿 法 贝泊汀100 mcg 固 定剂量， 每周1 次，皮下 注射 或 阿 法贝泊 汀200 mcg 固 定 剂量， 每2 周1 次， 皮下注 射7 或 阿 法贝泊 汀300 mcg 固 定 剂量， 每3 周1 次，皮 下注射 或 阿 法依泊 汀80,00
14、0 单位，每2 周1 次， 皮下注 射 或 阿 法依泊 汀120,000 单位， 每3 周1 次，皮 下注射 增 加 阿法贝 泊汀至150 - 200 mcg 固 定剂量， 每周1 次，皮下 注射 增 加 阿法贝 泊汀至300 mcg 固 定剂 量， 每2 周1 次， 皮下注 射6 增 加 阿法贝 泊汀至500 mcg 固 定剂 量， 每3 周1 次， 皮下注 射 说明书中 的给药 方 案 替代方案 促红细 胞生成 素治疗 的不良 反应 （NCCN指南中列 举的分析 结果） 癌症患者生存 缩短 ；血栓风险增加 ；高血压/惊厥 ；单纯红细胞发育不全 静脉铁 剂（NCCN指南2011） 右旋糖酐铁
15、 葡萄糖酸亚铁 蔗糖铁 上述产品对 治 疗不耐受或 口 服铁治疗无 效 的铁缺乏患 者 、治疗在慢 性 肾 衰 竭患者和 癌症患 者中观察 到的功 能性铁 缺乏症有 益。 要求试验右 旋 糖酐铁的剂 量 ，对右旋糖 酐 铁敏感或有 其 他药物过敏 的 接受葡萄糖 酸 亚铁或蔗糖 铁 的患者，强 烈 建议。 与 右 旋糖 酐铁有关 的大多 数不良事 件，发 生在高分 子量右 旋糖酐铁 （ Dexferrume）中。 推 荐 的右旋糖 酐铁产 品为低分 子量右 旋糖酐 铁（INFede ）。 有 活 动性感染 的患者 不应当接 受IV 铁 治疗。 给 予 静脉铁 产品的 建议（NCCN指南2011
16、） 血小板 减少 多种化疗药物可引起血小板下降，多见于亚硝脲类、 GEMZAR 、L-OHP 等药物。 容易发生于脾亢、曾行放化疗或放射性核素内照射者。 血小板减少导致出血风险增加，化疗剂量下降或无法继续 化疗，甚至死亡。 化疗后 血小板 减少的 护理 对于血小板减少而言，护理与药物同等重要。应注意以下问题： 减少活动，防止受伤，必要时绝对卧床； 避免增加腹压的动作，注意通便和镇咳； 减少粘膜损伤的机会：进软食，禁止掏鼻挖耳等行为，禁止刷 牙，用口腔护理代替。 鼻出血的处理：如果是前鼻腔，可采取压迫止血。如果是后鼻 腔，则需要请耳鼻喉科会诊，进行填塞； 颅内出血的观察：注意患者神志、感觉和运动
17、的变化及呼吸节 律的改变。 化疗后 血小板 减少的 处理 对因处理: 暂停化疗或化 疗减 量 刺激造血：IL-11 、TPO 预 防出血： 输注血小 板、减少 创伤性出 血机会 IL-11的 使用及其 不良反应 预防性应用：上程化疗出现III/IV度血小板下降，于化疗 后24-48小时开始。 治疗性应用：血小板减少时。 剂量：IL-11 50g/kg sc qd 。 停药指针：应用7-14天，或血小板计数恢复正常时及时停 药。 心慌、心悸。有心衰、房颤、房扑病史的患者慎用。 血管渗漏综合征：结膜充血，胸腹腔积液、下肢浮肿、体 重增加 。 不良反应 单采血 小板的 使用 输注单采血小板能迅速提升
18、血小板数量，从而防止在血小板 最低阶段出血的发生。 如果患者有3度血小板减少而且有出血倾向，则应输注单采血 小板； 如果患者为4度血小板减少，无论有无出血倾向，均应使用。 一般而言，一单位单采血小板可提高血小板计数12万左右。 然而，外源性血小板的寿命通常仅能维持72小时左右，而且 反复输入后患者体内会产生抗体。 重 组 人促血小 板生成 素（TPO）的应用 及不良 反应 TPO为 特 异性的巨 核细胞 生长因子 ，作用 于血小板 生成阶 段的多个 环节 ，能减少单 采 血小板的输 入 量和够缩短 血 小板降低持 续 的时间。 用法为300 Iu/kg/d，（15000u/d）皮下注 射，7天
19、为 一疗程。 当血小 板 计数超过50109/L 可停用 。 其 不 足之处是 起效较 慢，通常 需要连 续使用5天以 后才有 效果， 故在有4 度血小板减 少 历史的患者 中 预防性使用 ， 其效果可能 更 好，有关的 临 床 试 验 正在进行 之中。 不良反应 发热、寒战 、 全身不适、 肌 肉关节酸痛 、 头痛头晕、 血 压升高等 可造成血小 板 过度升高， 治 疗期间应密 切 随访血象， 及 时停药。 严重心脑血 管 疾病、患有 其 他血液高凝 状 态疾病、或 合 并严重感染 者 慎 用。 预防出 血 输注血小板的适应症： - PLT5*109/L - PLT10*109/L ， 伴发
20、热或出血症状 输注新鲜冰冻血浆：补充凝血因子 防止出血发生，避免用力擤鼻、刷牙、剃须，尽量减少 创伤性操作，必要时可用药物推迟经期。 避免使用具有抗凝作用的药物。 预防性应用止血药。 粒细胞 减少 中 性粒细胞 下降易致 感染，与 其下降程 度和持续 时 间 有关 。 - ANC1.0*109/L，感染发生率呈比例升高。 - ANC0.5*109/L，包括78%的败血症和90%的播散性真菌 感染。 - ANC0.1*109/L，持续3周所有患者感染，持续6周严重感 染，死亡率达80% 。 由于患者在 初 始治疗时通 常 接受足量的 化 疗药物，因 此 在最初的几 个 周期中出现 粒 细胞减少的
21、 几 率较大。 预 防 性集落细 胞刺激 因子使用 （NCCN 指南） 1） 初始评估 2） 风险评估 3） 干预 疾病 化疗药物 患者风险因素 治疗意向 高危（20% ） 中危（10%-20% ） 低危（10% ） 使用G-CSF 考虑使用G-CSF 常规不使用G-CSF 集 落 细胞刺激 因子使 用推荐（ ASCO 2006 ） 预 防 性集落细 胞刺激 因子使用 （EORTC ） 评 估 准备使用 的化疗 方案发生FN 的风险 高危（20% ） 中危（10%-20% ） 低危（65 岁 风险增加 晚期疾病；既往有FN 病史； 无抗生素预处理；未使用G- CSF 其他因素 PS评分差或营养
22、状况不佳； 女性；血红蛋白12g/dl ；重 要脏器疾病史 总 体 评估患者 化疗后 发生FN 的 风险 风险 20% 风险20% 预防性G-CSF 不 推 荐使用G-CSF 每个周期都要进行评估 三大指 南比较 三大指 南比较 （续前 表） 三大指 南比较 （续前 表） NCCN指 南更新（2011 ） NCCN指 南更新（2011 ） NCCN指 南更新（2011 ） G-CSF 不 良 反应 粒缺性 发热（FN ） 定义：单次体温38.3 或体温38.0 并持续1小时，粒细 胞绝对值计数21分的患者死亡率3% ，15分的患者死亡率 高达36% 。 高龄是FN 发生的高危因素之一。 J.
23、de Naurois, et al. Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v252v256, 2010 各 大 指南中报 道的FN 的发 生率 各 大 指南中报 道的FN 的发 生率 FN的 危险因素 FN的 初始处理（ESMO 指 南） 体温38.5 并ANC0.5x10 9 /l 计算MASCC指数 高危 低危 静 脉抗生 素 治疗 口 服抗生 素 治疗 J. de Naurois, et al. Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v252v256, 2010 FN感 染常见病原 菌（IDSA 指南2011
24、） 粒缺患 者预防 性抗细 菌治疗 发热在粒缺 的 肿瘤患者中 较 为常见 指南推荐对A N C 0. 1x10 9 /L 且持续 时间7天的高风险患者， 给予预防性 抗 细菌治疗 预防性抗细菌治疗：氟喹诺酮 注意事项： 不 推 荐氟喹诺 酮与抗G + 菌药物 联合预 防给药 Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 粒缺伴 发热肿 瘤患者 的抗感 染诊治 流程 风险评估 初始经验性抗 细菌治疗 治疗调整 治疗终点 临床评估 MASCC评估 根据风险评 估，确定初 始抗细菌治 疗给药方案 根据病情进 展和
25、微生物 学检查结果 调整初始给 药方案 根据ANC 值、 病原体或感 染部位确定 治疗终点 Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 MASCC: 多 国 癌症支持治 疗学会 评分系 统；ANC ： 中 性粒 细胞绝 对计数 粒缺伴 发热患 者重度 感染风 险评估 粒缺伴发热患者应进行重度感染并发症风险评估 Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 临床评估 MASCC评估 根据风险评估确定： 给药方式：口服或静脉给
26、 药 给药地点：院外治疗或入 院治疗 治疗持续时间 经验性抗细 菌 治疗 临床重 度感染 风险评 估 临床评估 高风险患者 低风险患者 粒 减 持续时间7 天且ANC 0. 1x 10 9 /L和/ 或 伴有明显的 并 发症，如低 血 压、肺炎、 新出现的腹 痛 或神经病学 改 变 粒 减 持续时间 7 天 或 无并发症或 并 发症不明显 推荐治疗方 式 ：入院给予 经 验性治疗 推荐治疗方 式 ：经验性口 服 给药 Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 MASCC风 险指数 评分 特征 分值 粒缺伴
27、发热 ， 无明显症状 或 症状较轻 5 无低血压( 收 缩压90mm Hg) 5 无慢性阻塞 性 肺疾病 4 实体瘤或血 液 恶性肿瘤且 无 霉菌感染史 4 不伴有需静 脉 补液的脱水 症 状 3 粒缺伴发热 ， 症状明显 3 无需入院治 疗 3 年龄60 岁 2 高风险患者：MASCC评分21分，应入院给予经验性治疗 低风险患者：MASCC评分 21分，应口服给药和/ 或门诊经验性治疗 Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 临床重 度感染 风险评 估 高 风 险患者的 处理（IDSA指南2011 ）
28、 高风险 患者初 始经验 性抗细 菌治疗 ESBLs:早 期 使用碳 青霉烯 类药物 MRSA ： 早 期加用 万古霉 素、利 奈唑胺或 达托霉 素 VRE: 早 期 加用利奈 唑胺或 达托霉 素 KPCs:早 期使用多粘 菌素E或替加 环素 碳青霉烯、头孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦单药治疗 若初始抗菌 药 物耐药或有 并 发症时，可 加 用其他抗菌 药 物 Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 不同患 者初始 经验性 抗细菌 治疗的 调整 简 化治疗 方案 经 验性抗 真菌 治疗 覆盖耐药G 菌、G
29、+ 菌、厌氧 菌和 真 菌 根据感染部位 和致病 菌敏 感性 调 整给 药 方案 未能证实G + 菌感染，2天后停 药 低 风险患 者： 病情 稳定 高风险患者： 治疗4-7天 发热 持续 血 液动力 学不 稳定 者 已证实的临床 和/或 微生物 感染 给予万古霉素 或其他 抗G + 菌药物 治疗的 患者 无需调整初 始 给药方案的 患 者：不明原 因 发热，病情 稳 定 需调整初始 给 药的患者及 调 整方案 Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 抗细菌 治疗持 续时间 粒缺伴发热患者，如何确定抗细
30、菌治疗的终点？ 不明原因发热 感染引起的发热 治疗终点： A N C 0.5x10 9 /L或更长；也可根据病原体 或 感 染部位 确定 治疗终点：骨髓 功能恢 复， 常用标 准为ANC0.5x10 9 /L Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 FN治 疗后评估及 后续处理 （ESMO 指南） 48小时后回顾治疗 患者无发热且ANC 0.5x10 9 /l 发热持续 高危 低危 口服抗生 素治疗的 住院患者 建议出院 静脉抗生 素治疗的 患者考虑 改予口服 病因不明的 患者建议停 止氨基糖甙 类，与静脉 治疗 稳定的患 者，继续 原治疗方 案 病情恶化的患者 ，建议咨询感染 内科医师或临床 微生物学家 病因明确 的患者， 针对病原 菌进行治 疗 J. de Naurois, et al. Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v252v256, 2010 Thank You
