1、仿制药一致性评价孙亚洲2016年 03月 19日自我介绍 1985年 7月 -1998年 1月 国家医药管理局中国医药研究开发中心制剂室 1998年 2月 1999年 3月 北京红惠医药发展有限公司药物研究所 任所长 1999年 4月 2003年 4月 北京巨能实业有限公司生命技术中心 任副主任 2003年 4月 2005年 8月 北京昭衍博纳生物技术有限公司 总经理 2005年 8月 - 至今 北京亚欣保诚医药科技有限公司 总经理 兼任合资成立的长沙晶易以及长沙三友医药科技有限公司 技术总监 2015年 8月起 兼职湖南省试验动物中心（ GLP评价中心） 副主任兼药学部负责人 担任北京锐业制
2、药、北京柏雅联合药物研究所、北京颐悦医药科技、南京海辰药业、上海通用药业、江西珍视明药业、千金湘江药业等公司的研发技术顾问；华润三九集团、山东新华制药等公司技术专家团队成员 电话： 13810652665 邮箱： 从事药品开发研究 30年，参与、负责过各种级别和类型的新药品种开发 100多个，其中 早期 有硝苯地平缓释片、普拉洛尔缓释片、炎痛喜康及片 剂、马吲哚及片剂；红惠公司（现为北京嘉林制药）的国内独家品种 阿 托 伐他汀钙及片 、法昔洛韦及片等；巨能公司的巨能钙系列产品和下属 3个药企的 10多个已批准上市品种；昭衍新药中心的几十个品种。 05年 9月至 09年底与江西珍视明药业合作开
3、发的 17个品种，有 13个获得生产批件 。 08年与江西三九药业 开发 氨溴索口服液于 2010年 1月获得 2个 生产批件 （无糖型和有糖型）；与康恩贝药业 09年底合作的氨溴索注射液 2011年 1月获得生产批件。与华润三九、康恩贝药业、华北制药、山西普德药业、山东新华等多家企业合作开发十多个项目，已注册申报的 100%获得临床 /或生物等效性批件。 在目前审评及其困难的情况下， 2015年仍有 2个项目获得了生产批件：哈尔滨瀚邦的 5类生物制品猪源纤维蛋白粘合剂（国药准字 S20150012）、山东瑞阳的注射用利福平（ 国药准字H20153165）；对乙酰氨基酚口服液、维生素 E软胶囊
4、项目已完成注册生产的技术审评，即将获得生产批件。目录 一、 仿制药一致性评价政策分析解读与厘清 精讲 1、相关政策的出台和发展过程以及解读 2、对新的药品分类中仿制药变更的解读 3、 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 44号文和 FSDA 关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿） 第 231号文主要内容解读 4、企业如何厘清政策准确开展仿制药注册审评工作 二、仿制药质量和疗效一致性评价的方式以及对新药研发模式的影响 1、口服固体制剂仿制药一致性评价的背景 2、质量和疗效一致性评价的方法及解读 3、仿制药一致性评价的范围及误解 4、评价流程和困惑 5、对委托制 /或购买
5、制研发模式的巨大影响和转变 6、固体制剂药物体内作用过程 7、生物利用度、生物等效性和溶出度的来源和概念 三、普通固体制剂体外溶出度评价方法重点事项介绍 1、需要进行溶出度测定的口服制剂类型 2、溶出度评估前基础研究 3、溶出度测定方法的开发 4、参比制剂及存在的问题 5、注册生产资料中用什么样品做溶出曲线对比 6、溶出液中药物量的测定方法及验证 7、溶出曲线测定取样点选择和对比中 f2的计算 8、溶出度曲线对比研究案例及困惑解读 四、人体生物等效性试验（ BE试验） 1、相关的基础知识介绍 2、试验基本要求 3、研究的总体设计一、 仿制药一致性评价政策分析解读与厘清 精讲 1、相关政策的出台
6、和发展过程2012年国 务 院关于印 发 国家 药 品安全 “十二五 ”规 划的通知 国 发 20125号， 2012年 01月 20日 发 布三、主要任 务 与重点 项 目（一）全面提高国家 药 品 标 准：全面提高仿制 药质 量。 对 2007年修 订 的 药 品注册管理 办 法 施行前批准的仿制 药 ，分期分批与被仿制 药进 行 质 量一致性 评 价，其中 纳 入国家基本 药 物目 录 、 临 床常用的仿制 药 在 2015年前完成，未通 过质 量一致性 评 价的不予再注册，注 销 其药 品批准 证 明文件。 药 品生 产 企 业 必 须 按 药 品注册管理 办 法 要求，将其生 产 的
7、仿制 药 与被仿制 药进 行全面 对 比研究，作 为 申 报 再注册的依据。 仿制 药质 量一致性评 价工作方案（征求意 见 稿） 意 见 的通知 食 药监 注函2012227号， 2012年11月 22日 发 布。评 价方法： 确定以体外溶出曲 线 一致为 主！向社会征求意 见2013年“关于开展仿制 药质 量一致性 评 价工作的通知 ”国食 药监 注 201334号， 2013年 02月 16日 发 布。评 价 对 象： 对 2007年修 订 的 药 品注册管理 办 法 实 施前批准的基本 药 物和 临 床常用仿制 药 中的化学 药 物，分期分批 进 行质 量一致性 评 价。工作原 则 ：
8、 （一）科学适用，分 类处 理。 尽量 选择 体外方法 进 行 评 价 ， 对 体外 评 价不能 满 足一致性 评 价要求的， 应 增加生物等效性 试验 ，并要 获 得先批准 临 床。 （二）分步 实 施，全面提高。首先开展口服固体制 剂 的 评 价；其次开展注射 剂 的评 价；最后开展其他 剂 型的 评 价。 （三）加 强 引 导 ，鼓励先进 。国家机构和企 业 均可制定品种的研究方案和 标 准。主要内容： 国家制定政策和技 术标 准；企 业为实 施主体；需要注册申 报 与 现场 核 查 、 审评 、 审 批。将 军 （ 药监 局）吹响冲 锋 的号角先 锋 官（中 检 院）一 马 当先，但士
9、兵（ 药 企）按兵不 动没有配套政策和高层 推动 ，企 业压 力和 积极性不高， 最终 不了了之2015年 国 务 院关于改革 药 品医 疗 器械 审评审 批制度的意 见 国 发 201544号。 2015年 08月 18日二、主要任 务（七）推 进 仿制 药质 量一致性 评 价。特点是首次打出 组 合拳，制定 奖 励和 处罚 政策：A、重新定 义 新 药 和仿制 药 。 B、在 临 床 应 用、招 标采 购 、医保 报销 等方面给 予支持。C、不按期完成不予再注册！CFDA 于 2015 年 10 月 30 日 发 布了三个指 导 原 则 ： 普通口服固体制 剂参比制 剂选择 和确定指 导
10、原 则 （征求意 见稿） 普通口服固体制 剂溶出曲 线测 定与比 较指 导 原 则 （征求意 见稿） 仿制 药质 量一致性评 价人体生物等效性研究技 术 指 导 原 则 （征求意 见 稿） CFDA于 2015 年 11 月 8 日出台关于征求 关于开展仿制 药质 量和 疗 效一致性 评 价的意 见 （征求意 见 稿） 意见 的公告(2015 年 第 231 号 )重新吹响号角！死命令：不成功便成仁2016年 国 务 院 办 公 厅 关于开展仿制 药质 量和 疗 效一致性评 价的意 见 国 办发 2016 8号， 2016-03-02从国家行政最高机构 给各部委、省直 辖 市政府 发文， 强
11、化 “一致性 评 价 ”的力度！内容基本与 CFDA的 231号文一致， 仅对 基 药 中需要进 行 临 床有效性 评 价的品种从 2018年推 迟 至 2021年，需开展等效性 评 价品种仍 为 2018年底总 局关于 发 布化学 药 品注册分 类 改革工作方案的公告（ 2016年第 51号）2016年 03月 04日1类 ：境内外均未上市的 创 新 药 。指含有新的 结 构明确的、具有 药 理作用的化合物，且 具有 临 床价 值 的 药 品。2类 ：境内外均未上市的改良型新 药 。指在已知活性成份的基 础 上， 对 其 结 构、 剂型、 处 方工 艺 、 给药 途径、适 应 症等 进 行优
12、 化，且 具有明 显临 床 优势 的 药 品。3类 ：境内申 请 人仿制境外上市但境内未上市原研 药 品的 药 品。 4类 ：境内申 请 人仿制已在境内上市原研药 品的 药 品。5类 ：境外上市的 药 品申 请 在境内上市。2、对新的药品分类中仿制药变更的解读原法 规 分 类 新法 规 分 类 解 读3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（ 1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和 /或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（ 2）已在国外上市销售的复方制剂，和 /或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（ 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（ 4）国内上市销售的制剂
13、增加已在国外批准的新适应症。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。要求： （ 1） 3和 4类药 品 应 与 原研 药 品的 质量和 疗 效一致 。（ 2）具有与原研 药 品相同的活性成份、 剂 型、 规 格、适 应 症、 给药 途径和用法用量的原料 药 及其制剂 。 原研 药 品指 境内外首个 获 准上市 ，且 具有完整和充分的安全性、有效性数据 作 为 上市依据的药 品。（ 3）按仿制 药 程序申 报 。1、确定原研 药 品的困惑-由 谁 确定？ 药监 局、 药审 中心、其它政府部 门还
14、 是注册申 请 人？即要 满 足首个上市，同 时还 要 满 足具有完整和充分的安全性、有效性数据两个条件，到底如何确定？什么才叫 “完整和充分 ”？如某个品种在欧盟的某个或几个国家或欧盟首先上市，但查询 不到 药 理毒理和 临 床 试验 等 资 料，无法判断其是否 “完整和充分 ”；但后来另一企业 在美国上市且符合上述要求， 该 如何判断 谁 是原研 药 ？！-早期的原研 药 因上市 时间早，就一定比后期整个技 术 水平极大提升后研制上市的国 际公 认 同 类药 物 质 量高 吗 ？不一定！ 2、仿制药一致性评价中定义参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种
15、药物；而在新分类的 3和 4中仅规定是仿制境内 /外未上市原研药品的药品。 为什么？ 2016年 03月 16日发布的 “ 化学药品注册分类改革工作方案解读 ” 中的解读： 无法追溯或者原研药品已经撤市的，建议不再申请仿制；如坚持提出仿制药申请，原则上不能以仿制药的技术要求予以批准，应按照新药的要求开展相关研究。 一些早年的药物已难以确定原研！ 此类药物说明已是早年（至少约 20年以前）上市，已有更新更好的药物替代，因此 不支持 在新药注册中批准已被市场和临床淘汰的 “ 已处于低水平的药物 ” ；而是要在另一战略板块：国内已上市药物的 仿制药一致性评价中去解决！其中的深意彰 显 出国家局高瞻
16、远 瞩的 顶层设计 ！体 现 “新 药 注册 ”中的 “新 ”字解 读3、原 3类 由新 药 改 为 新 3类 仿制 药 ，但相关 细则 未出台，不知如何注册申 报 。如（ 1）是只做 BE，不需要 进 行 药 代和 临 床 试验 ？ -因人种差异，同 样药 物可能 对 中国人的 疗 效和不良反 应 差异很大， 很可能出 现 大的 药 害事件！ 本人 认为 可能性不大。如：几十年前上市的 盐 酸普 萘 洛 尔 ，属于有典型的人种差异， 亚 洲人群的用 药剂 量比欧美低 4倍以上。非布司他片，国外早期上市 为 80和 120mg规 格，国内在 临 床 试验期 间发现 出 现严 重不良反 应问题
17、， 紧 急降低 为 40和 80mg； 罗 氟司特片同 样 情况。这 些品种在国内 审评 是按照 3类 注册， 1类 的 临 床要求 进 行研究。问题 ：新的仿制注册 规 格如何定？ 因要求是与原研 规 格一致！可能会 对 特例 药 物 发 布公告。 （ 2）先 备 案 BE，完成后注册申 报 ，批准后 进 行 药 代和 验证 性 临 床试验 ，再注册申 报 生 产 。 -即仍然是两 报 两批！ 个人 观 点：是最有可能的一种。解 读或是完成 BE获 得等效 结 果后不注册自主开展 临 床研究。 -从国家局要简 化注册程序方面看，也很有可能性！-多了 BE， 还 要 办 理 难 以 实现 的原
18、研 药 一次性 进 口； 验证 性 临 床比原 期 临 床要求高，需要根据 实际 情况确定 临 床例数。 会比原 3类 的技 术 要求更 为 复 杂 和 严 格。 4、 药 品注册管理 办 法 局令 28号 第五章 仿制药的申报与审批 第七十三条 仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与 药品生产许可证 载明的生产范围一致。规 定 仿制 药 只能由 药 品生 产 企 业 注册，就是 说 ： 研究院所不可以注册申 报 新 3类 ， 仅 能以 “上市 许 可人 ”身份注册！另新的技 术 要求也 规 定注册生 产 批次和等效性批次 必 须 在今后商 业 化大生 产 的生 产线 上制 备 ！
19、 同 样 堵死了研究 单 位注册的可能性！-众多的以做 “老 3类 ”为 主的研究 单 位如何 转变 而生存？5、以前 6类 如没有 进 口及 标 准 则 是比 较 各国 药 典的 标 准后 择优 制定。新 4类 是仿 “原研 药 ”，要求跟原研 药 全面 对 比，但企 业标 准才是最高标 准，很可能高于 药 典 标 准，得不到怎么 办 ！解 读 及建 议6 、原 3类 在仿制原研 药 的同 时 ，尚可以改 变剂 型和 规 格。如注册申 报 原料 药 和原研片，同 时 注册申 报 胶囊、 颗 粒 剂 ，并增加 /或改 变规 格等。新 3类 和 4类 不可以，必 须 和原研一致。7、原 3类细
20、分 为 4种，新 3类 未 细 分， 为 一大概念， 统 一包括在内。 8、新 3类 和 4类 明确指明仿制原研 药 ，但国外的 OTC类药 物管理政策与国内差异极大，研究水平 较 低，并没有完整的 药 理毒理以及 临 床试验 研究数据， 药审 中心并不承 认 其原研 药 地位。 -如何 办 ？！9、注册管理 办 法 对 仿制 药仅 要求提供 药 理毒理 综 述 资 料，但新分类 要求仿制原研 药 ，是指 具有完整和充分的安全性、有效性数据 作 为上市依据的 药 品。此点如何理解？是要求象原 3类 一 样 提供 详细 的 药理毒理和正 规临 床 试验资 料，新 3和 4类 如 查 不到 药 理
21、毒理文献 则 都要自己重新做 ？10、 备 案只是 针对 制 剂 ，原料 药 +制 剂 的新 3和 4类 ，因原料 药 未经过审评 ，而 现 在国内 绝 大部分 单 位的研究水平 较 低， 远远 达不到审评 者的技 术 要求，很有可能因合成路 线选择 不合理、工 艺 中 杂质的来源、去向和清除等工 艺 控制研究不充分等等原因，在完成制 剂 的等效性 /临 床 试验 后，原料 药 和制 剂 共同注册生 产时 被退 审 ， 则 整个项 目失 败 ， 大大增加了 项 目的 风险 程度！ 解 读 及建 议11、新 3类 取消了 监测 器。12、新老法规的转换：本方案发布实施前已受理的化学药品注册申请，
22、可以继续按照原规定进行审评审批，也可以申请按照新注册分类进行审评审批。如申请按照新注册分类进行审评审批，补交相关费用后，不再补交技术资料，国家食品药品监督管理总局药品审评中心要设立绿色通道，加快审评审批。符合要求的，批准上市；不符合要求的，不再要求补充资料，直接不予批准。（ 1）原 3类改为新 3类注册要增加 BE试验，首先要去办理对照药的一次性进口，且原 3类要求的临床试验不太可能取消，比原 3类要求更高！按照新分类审评必须要办理成功对照药一次性进口；如办不成，建议仍然按照原 3类继续审评，但批准生产后仍然要补做与原研药的一致性评价。 -即 BE是 “ 逃不掉的！ ” 只是早晚的问题。（ 2
23、）原 6类改为新 4类注册可以不用等审评，如研究资料达到要求，则可以撤回走备案程序注册。但如果国内没有对照药，需要办理对照药的一次性进口手续，还不如一边寻找对照药来源一边继续排队审评，现今的速度很快，还可以获得药审中心对品种资料合规性的初步意见。 3、国务院 44号文和 FSDA第 231号文主要内容解读公告内容 解 读 及建 议一、 开展仿制药质量和疗效一致性评价的必要性：（ 1） 我国药品以仿制药为主。（ 2）提升制药行业整体水平，促进结构调整和产业升级，提高国际竞争能力，满足公众用药需求。目的：（ 1）我国上市 药 物 95%以上是属于仿制 药或在此基 础 上的改 变 （如改 盐 、改
24、剂 型等），且研究水平极低、弄虚作假率极高，大部分属于 “坑人 ”药 物！（ 2）从 2007年 -2015年 药 品 审评 水平的 药学方面 “质 量一致 ”，提高到 “质 量与 疗 效一致 ”，回 归 到 药 品的本 质 -看最 终 的 临 床效果！提高中国 药 品 质 量和 疗 效。（ 质 量是指 CTD资 料概念的整个 药 学部分，而不是 仅 指 质 量 标 准。）（ 3）通 过对 完不成 评 价品种的文号注 销，促使 药 企 进 行兼并、关 闭 等，以大幅减少 药 企数量，提高 药 企的集中度和 竞 争力。公告内容 解 读 及建 议二、明确评价对象、步骤和时限：对象：所有未与原研药进
25、行质量和疗效一致性评价的上市 仿制药品 。步骤和时限：对 2007年 10月 1日前批准的国家基本药物目录（ 2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应在 2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。（ 1） 限定在 “仿制 药 ”，改 盐 、改 剂型的不包括在内 （更 为 复 杂 ，下步任 务 ）！（ 2）不 仅仅 限制在口服固体制 剂，所有 剂 型的品种均要 评 价，只是拿基 药 的口服固体制 剂 首先开刀 -涉及品种 约 300 多个， 17000 余个文号 。国家局首批列出 75个品种。（ 3）确定了基 药 关 门时间 -2018年底前完成。（ 4）并不局
26、限于 对 07年以前的基药 口服固体制 剂进 行 评 价，所有的都可以开展！-给 不同地位的 药 企在整个行业 今后 3-5年的 态势带 来巨大的 变化空 间 和未知数！接上页公告内容 解 读 及建 议对除此之外批准上市的其它仿制药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在 3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。例：某小 药 企有数个市 场 占有率低但前景很好的非基 药评 价品种，投上千万（小企 业 属于巨 资 ）抢 占了前 3位通 过评 价 咸 鱼 翻身，开 创 新天地！（ 5）从 对临 床 试验 核 查 的 严厉程度，不要 怀 疑国家局到 时 注 销批准文号的决心！其本意就
27、是要大幅清理 质 次、 长 期不生 产 品种的文号。不要理解成 1.7万个左右文号都要达到一致性！每个品种 过 3家有 1000多个文号基本可 满 足需求 -可以通 过许 可人制度来 实现 ！解 读 及建 议6、公告中没有涉及品种的 自主延伸 评 价对改结构（前体药物）、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等的品种，按照新的分类属于改良型新药，是指在已知活性成份的基础上，对其进行优化，且具有明显临床优势的药品。与仿制药一致性评价的标准不一致，是要求 “ 药学方面有特色、临床要有优势 ” ！难度大幅增高，且更为复杂；原则上最终不能以 BE，而应该以临床试验来评价！（ 1）没有完全一致的原研对照药！（
28、 2）普通剂型间的互换如何算？ 片剂 /胶囊 /颗粒剂互改的品种在科学评价的基础上，应该可以互为对照药； 个人认为仅进行 BE等效性研究即可！因该类互换品种在本质上未改变，不可能出现明显的临床优势！ 片剂 /胶囊 /颗粒剂改为溶液片 /分散片、泡腾片、咀嚼片等，只是改变了服用方式，其本质也没有改变，如何评价？ -临床效果不可能有优势！建议从特殊人群用药的顺应性方面考虑立题的依据，临床效果的前提是能够把药吃下去！ 接上页解 读 和建 议 普通制剂改为肠溶制剂：需要说明依据和临床优势。如阿奇霉素片 /胶囊改为肠溶片 /胶囊，其依据是防止在胃酸中的破坏。国外研究表明阿奇霉素在胃酸中约有 10%以上的
29、破坏，但其体内的生物利用度仅有 40%多，被破坏的量不影响其BA。改为肠溶后会延缓起效时间和峰浓度，对于靠冲击效应抗菌的抗生素类药物会降低临床效果，因此不应该制备成肠溶！国内的某肠溶制剂企业的产品未包隔离衣，强酸性的肠溶衣膜材料更造成阿奇霉素的降解（制剂短期几个月就出现变红色），但其标准较老，无有关物质检查项，含量采用效价法，掩盖了其质量缺陷。但如要开展评价，则暴露无疑！ 普通制剂改为缓释，体外溶出不可能一致，应该以 BE（证明其缓释效果）和临床试验共同评价（证明临床优势）。公告内容 解 读 及建 议二、确定参比制剂遴选原则：参比制剂首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药物。药品生产企业自行
30、选择的参比制剂，需报食品药品监管总局备案；食品药品监管总局在规定期限内未提出异议的，企业即可开展相关研究工作。行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的选择意见，报食品药品监管总局审核确定后发布。凡食品药品监管总局发布参比制剂的品种，该品种生产企业原则上应当在国家发布的目录中选择参比制剂。（ 1） 参比制剂的选择是仿制药一致性评价的基础，参比制剂选择的对错，影响着后续一致性评价工作的开展和成败。是目前最棘手，令众多企业无从下手、茫然无措的首个最大困难！（ 2）仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、规格、给药途径和治疗作用的药品。（ 3）参比制 剂 的确定和来源普通口服固体制 剂 参比制
31、剂选择 和确定指导 原 则 （征求意 见 稿） 规 定： 参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物（ 是指在FDA和欧盟批准上市获得参比制剂地位的仿制药，可以在其相关网站上查询到。如 FDA的橙皮书，药物表格中有 RLD列，写： “ yes” 的即为参比制剂。） 。 接上页解 读 及建 议指导原则：首选国内上市的原研药品 /（公认的同种药物）作为参比制剂。如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品 /（公认的同种药物）作为参比制剂。若原研药品 /（公认的同种药物）未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品 /（公认的同种药物）。优先选
32、择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品 /（公认的同种药物）。1、国内上市原研药品的选择次序：直接进口 、进口分装、中间体进口压片 /灌胶囊、地产品（外企收购的国内企业原国内批准上市的药物除外）。实际在如何确定及获得方面存在巨大的困难：2、众多上市药因时间很久，原研药品已很难确定或已不生产、被新品种取代而退市、被新的仿制药取代等。3、国外的处方药，特别是抗生素类监管及其严格， 如何能从合法渠道购买到足量的参比制剂？！ 接上页解 读 及建 议5、对照药品 一次性进口：“ 总局办公厅公开征求研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的意见 ” 于 2016年 3月 8日发布公开征求意见。
33、其主要精神如下：（ 1）适用范围：药品注册（即新药研究）、仿制药一致性评价中所用到的国内没有的对照样品，均要办理一次性进口，不管是药学研究还是等效性 /临床研究（原法规药学不需要，等效性 /临床需要）。（ 2）申报程序：寻找购买渠道获得相关资料及确定货源 向省局申请及审核 提交国家局受理部门进口申请 审核通过受理后交国家局审查 通过发放 进口药品批件 ；不符合要求的，发给 审批意见通知件 。（ 3）资料要求：第（一）、（二）项可以办到，问题在第 （三）项，具体要求如下：所申请进口药品国外已获准上市证明及合法来源证明文件（购货发票，或药品生产企业出具的赠送证明等）。进口临床试验对照药品的，还需提
34、供该药品说明书、质量标准、出厂检验报告书。（ 4）监管方面：凡属于临床试验对照药品的，应当按照申请人提供的药品标准进行口岸检验。-上述所有的程序，未规定承担部门的办理时限；特别是口岸检验，没有明确是海关的药检部门还是药监局所属的口岸药检所。 接上页解 读 及建 议-药学研究用对照药的来源可以更广泛和容易些。-临床研究用对照药因要提供质量标准和检验报告，难度急剧上升，很有可能只能与原研厂商谈判购买，会面临及其复杂的情况，实现的可能性几乎没有，除非你支付高昂的如专利费等等之外！ -国外原研企 业 的 态 度： 并不愿意提供参比制剂配合我国进行新药开发或仿制药一致性评价，给自己培养竞争者，相反会设置
35、障碍！但是如果没有原研企业的支持，难以购买到一定数量参比制剂。个人建议：1、 修改法规，去除提供质量标准和检验报告以及口岸所的检验，减轻获得对照药的困难程度；改为申请人进行对照药的相关研究，提交确认资料给省局，省级药监部门对购买的对照药进行现场检查和抽样封存，以便有问题时确定其真伪。2、 原研药企业的配合需要政府出台相应的法规来支持，如其提供样品作为参比制剂进行临床研究，则提供企业的该品种进口中国的注册时不需要再进行相应的临床试验，简化其注册程序。 接上页行 业 共 识 ：按此法 规办 理，近年国外上市的 药 品，特 别 是尚在 专 利期的品种（国内无 专 利）、 严 格控制管理 难 以 购买
36、 的 处 方 药 ，按照国内可接受的价格和方式从原研厂家成功 进 口 临 床 试验 用 对 照 药 的可能性 凤毛麟角！ 药监 局制定 该 法 规 的本意是 为 了保 证临 床 试验对 照 药 的可靠性，但 实际 效果却成 为 帮助外国制 药 企 业 打 垮 国内 药 企的 “最大功臣 ” ！成 为 制 药 行 业 的千古罪人！ 接上页解 读 及建 议6、各企业独立寻找参比制剂，一些有争议的品种一定会出现百家争鸣，百花齐放的场景，难以统一。通过国家局备案（认可）的参比制剂，和后来行业协会、 CFDA 公布的参比制剂不一致怎么办，前期与通过备案的对照药进行的一致性研究算不算数？个人 观 点 ：
37、对 于没有明确的原研品 /或公 认 同种 药 物的品种， 在大量可靠文献和研究工作基 础 上，从 药 物和 剂 型的 “本 质进 行科学分析 ”后，提出参比制 剂 的 选择 确定依据，而不能无根据的随意定！以下 举 例来分析 讨论 。 例 1、奥美拉唑 /镁盐的胶囊 /片： 国内外均有原型和镁盐两种药物，是原型与国外原型制剂比，镁盐与阿斯利康的镁盐制剂比，还是与其中之一比？ 国外发展的趋势是公认镁盐为口服最佳药物，本人认为均应该与奥美拉唑镁比（阿斯利康的洛赛克）！ 例 2:、奥美拉唑镁肠溶胶囊 阿斯利康国内上市最早为肠溶胶囊，后改为肠溶片，但其在国外仍然是肠溶胶囊。洛赛克肠溶片是将原肠溶胶囊内
38、装的肠溶包衣小丸，减小丸径增加小丸数目，再加上其它直压性辅料后压片为了提高门槛（丸径很小制备的工艺难度和成本加大；与辅料粉末混合的均匀性；衣膜的耐压性等）阻止国内仿制而将以前的肠溶胶囊改为肠溶片，实质上与内装肠溶小丸的胶囊无差异。 个人观点：可以用洛赛克肠溶片作为国内肠溶胶囊的参比制剂！ 例 3、布洛芬干混悬剂 国外无干混悬剂，属于改剂型品种，暂可以不进行一致性评价。 如果企业有提高质量要进行评价的话，国内批准有美国强生的布洛芬混悬口服液（美林），也是混悬型溶液，与干混悬剂本质上一致，完全可以以其为对照药！ 研究中根据各自剂型的特点，至少需要对布洛芬的晶型、粒度及粒度分布、混悬液的沉降情况、溶
39、出度、有关物质、含量等关键理化性质进行全面对比研究。 干混悬剂特点 -多剂量，特殊情况为单剂量，如辉瑞的阿奇霉素干混悬剂和礼来的头孢克洛干混悬剂（矫味制剂）；颗粒剂 -单剂量。 例 4、改规格品种 改规格的规定：不得低于单次给药的最低剂量，不得高于单次给药的最高剂量，且要保证剂量准确和利于服用，避免分成1/3、 2/3份等类似方式服用。 如上市品不符合此规定，则 放弃不再评价！ -不可能被批准！ 若原研无同样规格，则根据制剂和规格情况在充分研究基础上选择。如：原研品为 10mg片，上市品为 5mg、 7.5mg片，服用剂量为 5和 10mg，则 7.5mg建议放弃。 5mg规格体外溶出度对比研究如原研片为中间压痕可分剂量，可在对原研片分半后其含量均匀度、含量、溶出度是否一致的基础上，选择半片进行对比（上市品 2片对原研 1片的方式通常不采用） 例 5、改为前体药物 -醋酸泼尼松片 国外原研为泼尼松片， 国内 210家企业有 214个批文，为泼尼松的醋酸酯，是泼尼松的前体药物，在体内水解转换为泼尼松起效。 因两者属于不同的化学结构药物，理化性质与泼尼松差异较大，不可以采用泼尼松片为对照药！ 只能按照新药的技术要求，在进行药学和动物药代动力学的相关研究基础上，再与泼尼松片进行生物等效性研究，或开展临床研究。
