1、溶血尿毒综合征（HUS),基本概念及流行病学 病因和发病机理 病理及临床表现 实验室检查 诊断及鉴别诊断 治疗方案及其循证医学证据,Gasser首先报道,1955,Conrad von Gasser,Hemolytic Uremic Syndrome,diarrhea+hemolytic anemia +thrombocytopenia+acute renal failure,流行病学,成人罕见，占ARF5% 成人TTP-HUS约40-60%进展至CRF Lupus 2002(11):443-450Ann Hematol,2000,79:66-72Transplant(2002)17:1228
2、-1234,占ARF的2.7% 12%，呈不断上升趋势Mayo Clin Proc,2001,76:1154-1162,典型的流行病学,多见于学龄前儿童发病前4-7天常有先兆性腹泻，多 为出血性病程一般为2-3周，预后相对较好，儿童死亡率5%5年完全缓解率达75%，罕见复发JAMA，2003，290：1360-1370,血管内溶血的微血管病 溶血性贫血、血小板减少和肾衰竭,概念,基本概念及流行病学 病因和发病机理 病理及临床表现 实验室检查 诊断及鉴别诊断 治疗方案及其循证医学证据,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）,溶血尿毒综合征（HUS）,病因、发病机制、病理改变大致相同,TTP/HUS综合
3、征 or 血栓性微血管病（TMA）,Cleve Clin J Med,2001,68:857-864,病因与分类,发病机制,发病机制,遗传因素,临床表现、疗效、预后受基因型的影响Blood,15 August 2006,基本概念及流行病学 病因和发病机理 病理及临床表现 实验室检查 诊断及鉴别诊断 治疗方案及其循证医学证据,病理改变,三种主要类型,肾动脉和肾内动脉病变,肾小球病变,肾皮质坏死,病理改变,肾小球毛细血管袢内大量红细胞，见血栓（PASM-Masson，x400）,肾间质大量红细胞，小动脉纤维素样坏死，血栓形成（PASM-Masson,x400）,病理改变,肾小球轻度分叶， 内皮细胞
4、肿胀、增生 浸润细胞5个 （PAS，400）,病理改变,肾小球内皮细胞肿胀，内皮下疏松、增宽，见无定形的物质呈网状分布（ ）（电镜）,肾小球内皮细胞增生，内皮下疏松、增宽，见细胞碎屑（ ）及变形红细胞（ ）（电镜）,病理改变,肾小球毛细血管袢内皮下疏松、增宽，见无定形的物质（电镜）,肾小球毛细血管袢内皮细胞肿胀、增生，胞浆连拱状（），堵塞袢腔（电镜）,临床表现,不同类型溶血尿毒综合征,基本概念及流行病学 病因和发病机理 病理及临床表现 实验室检查 诊断及鉴别诊断 治疗方案及其循证医学证据,实验室检查,基本概念及流行病学 病因和发病机理 病理及临床表现 实验室检查 诊断及鉴别诊断 治疗方案及其循
5、证医学证据,诊断标准,Nephrology,Ellipses,2005:243-244,诊断思路,前驱期：D+HUS:胃肠炎、呼吸道感染D-HUS:感染、药物、移植、妊娠 间歇期：数日或数周 急性期：溶血性贫血、急性肾功能衰竭、 出血倾向 慢性期：慢性肾功能不全神经系统损害后遗症,寻找临床线索,诊断思路,病原学：粪检、粪培养、血清学检查 血液学：Hb、网织红细胞 、血清胆红素红细胞形态异常、血小板 凝血因子：变化与病期密切相关 尿常规：血尿、红细胞碎片、蛋白尿 肾功能异常：高钾、氮质血症、代酸 其他：Coombs实验（-）、LDH ,辅助检查,诊断思路,肾脏病理有助于确诊,肾小球病变 肾小动脉
6、病变 肾小球及肾动脉病变同时存在,鉴别诊断,溶血尿毒综合症（HUS),血栓性血小板减少性紫癜(TTP）,血栓性微血管病,以ARF、纤维蛋白沉积为主 少或无神经系统病变 ADAMTS13(-),以发热、中枢神经系统病变、血小板沉积为主 肾脏病变轻 ADAMTS13(+) 更多见于成人，儿童罕见,HUS,TTP,鉴别诊断,鉴别诊断,急性间质性肾炎病史短，起病急起病前用药史水肿、高血压，血肌酐进行性升高发热、皮疹血、尿嗜酸粒细胞高双肾体积不小,鉴别诊断,急进性肾小球肾炎近期感染史急进性肾炎综合征自身抗体如ANCA、抗GBM,鉴别诊断,儿童患者中，以肝脾巨大、网织红细胞减少为突出表现的非典型性HUS需
7、与临床提示恶性血液病合并肾损伤鉴别Pidiatric emerg care 2010.7.26,鉴别诊断,子痫合并HELLP综合征,相同点：血小板减少微血管性溶血性贫血神经系统异常：如癫痫发作 不同点：终止妊娠后几天内症状缓解可不予血浆置换治疗,基本概念及流行病学 病因和发病机理 病理及临床表现 实验室检查 诊断及鉴别诊断 治疗方案及其循证医学证据,治 疗,无特效治疗,治疗,控制溶血,治疗急性肾衰竭,抗血栓,改善微循环,静脉输注新鲜血浆,死亡率较高,传统治疗,治疗,血浆置换,抗生素,治疗前景,支持治疗,早期透析,IVIG,抗凝疗法,血小板输注,移植,支持治疗,营养支持,控制高血压,纠正严重贫血
8、,维持水电解质平衡,支持治疗,支持治疗是HUS治疗的基础非感染相关性HUS需尽快给予血浆治疗Indian Pediatri.2009.Dec,治疗,血浆置换,抗生素,治疗前景,支持治疗,早期透析,IVIG,抗凝疗法,血小板输注,移植,早期透析,早期透析指征,严重高钾血症（K 6.5mmol/L ） 严重水负荷过重合并肺水肿氮质血症伴脑病或BUN 53.55mmol/L持续少尿或无尿24h以上,婴幼儿及学龄前患儿最广泛的是腹膜透析 严重结肠炎或腹膜炎者可考虑血液透析,治疗,血浆置换,抗生素,治疗前景,支持治疗,早期透析,IVIG,抗凝疗法,血小板输注,移植,血浆置换,治疗HUS最重要的措施,生存
9、率10%,75% 92%,PE,普通HUS治疗应首选输注血浆疗法 重症HUS应首选PE疗法Ther Apher,2001,5:182-185Blood,2000,96:1223-1229,血浆置换,分类,非选择性,选择性,双重血浆置换,最大优点：保存血浆白蛋白节约血浆制品减少感染,血浆置换,疾病和病因 PE治疗的效果,典型HUS Verotoxin毒素 儿童不必进行，成人疗效确定 非典型HUS 肺炎链球菌感染 禁忌HIV感染 有一定效果药物 必要时短期应用妊娠及产后 妊娠早期和产后主张使用系统性疾病 有一定效果肿瘤和化疗 效果不肯定移植相关性 有一定效果家族型 意见不一特发性 有依赖性,血浆置
10、换,儿童典型HUS不必进行PE 仅支持可使绝大多数儿童康复,Blood,2000,96:1223-1239,血浆置换,肺炎球菌感染继发者PE是禁忌因为成人血浆含有抗TF抗原抗体 该成分可加速聚合物的形成和溶血,Pediatr Nephrol,2004,19:317-321,PE疗程,尚无定论,1次/天，40ml/kg,反映不佳,PE 2次/天+糖皮质激素,血小板计数正常,减少PE频率,反映良好,停止PE,HUS持续缓解,Blood,2000,96(4):1223-1229,PE疗程,无条件行血浆置换,输血浆 15 30ml/kg,血浆输注,暂时治疗措施 不能替代血浆置换,PE疗程,完全缓解不进
11、行PE30d后疾病复发,PE过程中30d内复发,重新PE,Blood,2000,96(4):1223-1229,PE治疗反应性指标,治疗反应性指标,血小板计数,Hb 9.0g/L,发热,年龄40岁,临床分类,LDH,特发性HUS,药物、妊娠、典型HUS,SLE,疗效迅速,延长疗程,不可预测,PE治疗反应性指标,PE治疗反映低下,PE数天后仍严重持续性血小板减少和溶血1次/天置换后病情一度好转，再次血小板减少和溶血1次/天置换后出现新的神经系统异常表现,血浆置换反应低下的治疗,增加血浆置换的频率和剂量1次/天2次/天30-40ml/(kgd) 80-120ml/(kgd)糖皮质激素剂量与模式无统
12、一认识血小板输注大面积岀血时不应限制其他治疗IVIG、免疫抑制药、脾切除、抗血小板药,血浆置换反应低下的治疗,脾切除：血浆置换无反应或反复发作者,Debourdean PH.Ann Med Interne,1999:150:374 Br J Haematol,2000，109：496-507,PE的并发症,发生率12% 40%,容量失衡,低血钙,心律失常,血栓形成,岀血,过敏反应,治疗,血浆置换,抗生素,治疗前景,支持治疗,早期透析,IVIG,抗凝疗法,血小板输注,移植,静脉输注免疫球蛋白（IVIG）,HUS是一种由 抗CD36抗体介导的免疫紊乱性疾病Br J Haematol,2005,73
13、(12):8306-8316,静脉输注免疫球蛋白（IVIG）,肾脏微血管CD36抗原表达增加,CD36与STx的标志氨基酸序列80%同源,早期应用IVIG以中和毒素,Br J Haematal,2005,131(2)；247-252 Pediatr Int,1999(41)；223-227,静脉输注免疫球蛋白（IVIG）,大剂量多价丙种球蛋白（IVIG）：400mg/Kg/d与血浆置换同时使用一般与PE和激素联合使用Debourdean PH.Ann Med Interne,1999:150:374 Br J Haematol,2000，109：496-507,治疗,血浆置换,抗生素,治疗前景
14、,支持治疗,早期透析,IVIG,抗凝疗法,血小板输注,移植,抗生素,E.Coli O157:H7感染,抗生素治疗增加发生HUS危险,仍有争议,痢疾杆菌1型感染,早期应用抗生素减少HUS发生,大量毒素释放+正常菌群失调,Clin Infect Dis,2006,42(3):356-362,N Engl J Med,2000,342(26):1990-1991,抗生素,抗生素对HUS有预防作用,抗生素应用有降低志贺毒素的浓度，减少HUS发生的作用Clin Infect Dis,2006,42(3):356-362,磷霉素 早期应用对于HUS发生有预防作用Clin Nephrol,1999,52(6
15、):357-362,大肠埃希菌O157：H7感染早期应用氟喹诺酮明显防止HUS发生Kansenshogaku Zasshi,1998,72(3)；266-272,阿奇霉素能通过抑制志贺毒素引起的细胞因子产生而防止HUS发生 Clin Infect Dis,2006,42(3):356-362,抗生素,抗生素对HUS有诱发作用,抗生素应用可以使HUS的发生发生率增高N Engl J Med,2000,342(26):1930-1936,磷霉素对于HUS有诱发加重可能 Epidemiol Infect,1997,119(1):101-103,抗生素,抗生素与HUS的发生无相关性,抗生素与HUS的发
16、生无明显关系JAMA,2002,288(8):996-1001,无论哪种抗生素，在大肠埃希菌感染中都不能有效或安全的预防或防止HUS的发生Immun Infect,1992,20(5):168-172,抗生素,抗生素给药途径对HUS发生的影响,95例口服磷霉素者无一例外发生HUS,17例静脉应用磷霉素者大多发生HUS,口服用药肠道局部抗生素浓度较高，利于真正发挥作用,Jpn J Antibiot,1997,50(7):591-596,抗生素,抗生素种类对E.Coli O157:H7影响,抑制蛋白质合成的抗生素不会引起志贺毒素释放，故不易引起HUS发生,卡那霉素、米诺环素、多西环素、四环素,Ka
17、nsenshogaku Zasshi,1997,71(2)；130-135 Int J Antimicrob Agents,2003,21950,471-477,抗生素,体外实验,实际效应,尚不肯定,治疗,血浆置换,抗生素,治疗前景,支持治疗,早期透析,IVIG,抗凝疗法,血小板输注,移植,抗凝疗法,存在争议,肝素 100mg/kg+生理盐水100ml低分子肝素 80IU/kg iH qd尿激酶 负荷量6万U，以后每日半量维持双嘧达莫 3 5mg/kg,治疗,血浆置换,抗生素,治疗前景,支持治疗,早期透析,IVIG,抗凝疗法,血小板输注,移植,血小板,有争议,慎输,Br J Haematol,
18、2000，109：496-507,治疗,血浆置换,抗生素,治疗前景,支持治疗,早期透析,IVIG,抗凝疗法,血小板输注,移植,肾移植,儿童ESRD肾移植为首选。 儿童典型HUS移植肾预后良好，复发率10%，10年成活率高于其他病因者。 非典型HUS肾移植因复发或血栓形成致移植肾失功达60 100%。,Pediatr Nephrol,2007,22(1):10-16,补体H或I因子基因突变HUS患者肾移植预后差，约80%因复发致肾移植失功。 MCP基因突变者肾移植预后好，无复发。,Transplant Proc,2007,39(8):2583-2585,肝-肾移植,编码补体因子H的 基因突变最常
19、见,补体因子H在肝脏合成,肝-肾移植 纠正补体异常,非典型HUS通常与编码补体调节蛋白的基因突变及继发的补体调节紊乱有关系,J Am Soc Nephrol 20;940-949,2009,治疗,血浆置换,抗生素,治疗前景,支持治疗,早期透析,IVIG,抗凝疗法,血小板输注,移植,治疗前景,口服STx结合剂,单克隆抗体,疫苗,STx阻滞剂,P38促分裂原活化蛋白激酶阻滞剂,补体抑制剂,预 后,HUS有时伴有长期的后遗症非腹泻相关性HUS预后显著较差Indian Pediatri.2009,Dec,未治疗病死率为90% 100% 治疗后存活率为90% 93%肾脏治愈率 50% 60% Mayo Clin Proc,2001,76:1154-1162,预后,复发,常发生于停止和减少PE2周内,原因,复发者既往对PE反应良好 病情复发时不会延误诊断和治疗,复发的HUS病死率低,HUS,谢谢您,
