1、NT-proBNP中国专家共识汇总,NT-proBNP在急性心力衰竭中的应用NT-proBNP在慢性心力衰竭中的应用NT-proBNP的影响因素及其参考值,NT-proBNP在急性心力衰竭中的应用,NT-proBNP在急性心力衰竭诊断中的应用NT-proBNP在急性心力衰竭预后评估中的应用NT-proBNP在急性心力衰竭治疗监测中的应用,NT-proBNP 检测用于有急性症状患者的心力衰竭诊断和排除,国外评价NT-proBNP在急性呼吸困难中鉴别心衰的研究,新西兰Christchurch研究（2003年，205例）西班牙Barcelona研究（2004年，100例）PRIDE研究（2005年，
2、599例）ICON研究 （2006年，1256例）,Januzzi et al, Am J Cardiol 2005;95:948,PRIDE 研究,Januzzi et al, Am J Cardiol 2005;95:948,前瞻性，盲性，针对599位到麻省总医院急症室主诉呼吸困难患者的研究,急性呼吸困难中HF的最佳独立预测因素,Januzzi et al, Am J Cardiol 2005;95:948,NT-proBNP诊断心衰准确性 优于临床判断,NT-proBNP versus Clinical Judgment, P =.006 Combined versus NT-proBN
3、P, P =.04 Combined versus Clinical Judgment, P .001,截定点900 pg/mL能为在呼吸困难患者中诊断急性心力衰竭提供极好的准确性,Januzzi et al, Am J Cardiol 2005;95:948,独立于年龄,Januzzi et al, Eur H Jour 2006;27:330,NT-proBNP的国际合作,1256 位个体, 720 有急性心力衰竭,使用年龄分层的 NT-proBNP“纳入”截定点可提高心衰诊断的准确性,NT-proBNP最佳的心衰排除截定点是300ng/mlNT-proBNP诊断急性心力衰竭时须进行年龄分
4、层,Januzzi et al, Eur H Jour 2006;27:330,中国NT-proBNP诊断急性心力衰竭相关研究,中国NT-proBNP诊断急性心力衰竭相关研究,中国近几年报道了十余篇NT-proBNP诊断急性心力衰竭的小样本研究 多数研究结果与国外PRIDE、ICON研究结果相仿，300ng/ml的排除截点可较好排除急性心力衰竭可能 国内对NT-proBNP诊断截点的研究尚未作过年龄分层研究和其它因素对截点影响的研究，目前十分需要进一步进行大样本的前瞻性观察，以提高临床鉴别诊断的效率。,处理灰区值,灰区值定义为介于排除 (300 ng/L) 和按年龄调整的纳入NT-proBNP
5、值之间 按年龄分层比起单个截定点减少了灰区值的结果 在20%的患者中仍然存在 了解造成NT-proBNP结果灰区值原因的鉴别诊断很重要,NT-proBNP位于灰区时的鉴别诊断,冠状动脉缺血 心力衰竭病史 心肌疾病 左心室肥厚 限制性心肌病 心尖球形综合征 心肌炎 中毒, 如化疗 心脏瓣膜病 心房颤动或扑动 先天性心脏病,肺心病 睡眠呼吸暂停 肺动脉栓塞 肺动脉高压 高排量 (分流) 贫血 肾功能不全 严重疾病 细菌性败血症 烧伤 ARDS 卒中,病史，体格检查，胸片，NT-proBNP检测,NT-proBNP诊断急性心力衰竭流程,患者入院时有急性呼吸困难,NT-proBNP在急性心力衰竭预后评
6、估中的应用,NT-proBNP 和预后,在各心力衰竭阶段皆有预后价值的生物标志物,证据COPERNICUSVal-HEFTPRIDEICONGUSTO-IV, FRISC-IIRichards et alKragelund et alHeart and SoulPEACEHOPEZethelius et alMcKie et al,NT-proBNP5000ng/ml 提示心衰患者短期死亡率较高,Januzzi et al, Eur Heart J, 2006; 27:330,0.85,0.90,0.95,1.00,累计生存率,P.00001,0.70,0.75,0.80,发作天数,NT-pr
7、oBNP 5,180 ng/L,Log rank P value .001,NT-proBNP1000ng/ml 提示心衰患者长期死亡率较高,Januzzi et al, Arch Intern Med, (2006;166: 315,发作天数,NT-proBNP 986 ng/L,0,100,200,300,400,发作天数,NT-proBNP 986 ng/L,0,100,200,300,400,心力衰竭,无心力衰竭,NT-proBNP在急性心力衰竭治疗监测中的应用,急性不稳性心衰治疗后NT-proBNP下降达30%是一个合理的目标,Bettencourt et al, Circulati
8、on, 2004; 110:2168,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,累计不住院生存,降低 30% 改变 30%,时间 (天数),0,100,200,急性非稳定性HF 治疗后NT-proBNP的基线变化与其心血管事件风险成正比,有数据显示连续检测对于判断因HF住院预后的价值,但对于缺少缺少基线NT-proBNP值的患者治疗后NT-proBNP值4,137 ng/L强烈预示较差的预后1在此阈值以上每增加1000 ng/L的NT-proBNP值,死亡或6个月内再入院的风险就增加8%,1. Bayes-Genis et al, Eur J Heart Fail 2004; 6:301
9、 2. Bettencourt et al, Circulation 2004; 110: 2168,NT-proBNP对急性非稳定性HF的治疗检测,NT-proBNP在住院时应检测2次：入院时和治疗后急性不稳性心衰治疗后NT-proBNP下降达30%是一个合理的目标如果没有测基线时NT-proBNP水平，对于急性期治疗的目标应为NT-ProBNP4000ng/L 急性失代偿性HF患者病情好转时NT-proBNP仍升高，则说明其是高风险人群，建议考虑治疗方案是否充足，重新判断心衰的预后,现行心衰指南观点,2007中国慢性心力衰竭治疗指南：50岁以下的成人血浆NT-proBNP诊断急性心衰的截点
10、为450 pg/ml；50岁以上者的截点为900 pg/ml；NT-proBNP300pg/ml为正常，可排除心衰。 2008年欧洲急性与慢性心衰诊疗指南：急性期测定NT-proBNP以排除心衰具有良好的阴性预测值；就诊时和出院前NT-proBNP水平增高具有重要的预后意义；NT-proBNP是拟诊急性心衰患者的建议流程中作为症状和体征基础上的5项一线检查之一 2010年AHA心衰指南：在急症室对心衰诊断尚未明确的患者，采用NT-proBNP检测进行评价是有用的；NT-proBNP检测也有助于患者的危险分层 2010年中国急性心力衰竭诊断治疗指南：NT-proBNP的浓度增高已成为公认诊断心衰
11、的客观指标其临床意义心衰的诊断和鉴别诊断心衰的危险分层评估心衰的预后：临床过程中这一标志物持续走高，提示预后不良,NT-proBNP在急性心力衰竭中的应用,对于来急诊室就诊的急性呼吸困难患者，NTproBNP检测对排除和识别其中的急性心衰患者有较高的敏感性和特异性。但其最佳应用必须结合患者完整的病史、仔细的体格检查和有关NT-proBNP增高的鉴别诊断知识。 根据欧美资料，在急诊室，用于排除急性心衰的NT-proBNP水平为300 pg/mL以下，其阴性预测值为98%。采用年龄分层的NT-proBNP诊断截点（50岁以下, 5075岁和75岁以上者分别为450、900和1,800 pg/ml)
12、可减少较年轻患者的假阴性结果和老年患者的假阳性结果，从而使总的阳性预测值得到改善而不改变总的敏感性和特异性，可供我国当前使用参考。我国患者的数据有待于进一步研究确定。,小结与建议,NT-proBNP在急性心力衰竭中的应用,急性心衰患者就诊时的NT-proBNP水平具有重要的预后价值，治疗后的水平更有意义。因此推荐在基线时和治疗后作系列测定。 急性心衰治疗有效者T-proBNP水平迅速降低。虽然有关NT-proBNP检测对指导急性心衰治疗效果的前瞻性研究尚少，但观察性研究提示，急性心衰患者住院期间NTproBNP 下降30是一个合理的目标。 由于确定急性心衰恢复稳定的标准包括临床和生化指标，推荐
13、在两个时间点测定NT-proBNP ：基线或就诊时，以及病情达到稳定时，以确定是否可以出院，或是需要进一步加强治疗,小结与建议,NT-proBNP在慢性心力衰竭中的应用,NT-proBNP在慢性心力衰竭诊断中的应用NT-proBNP在慢性心力衰竭预后评估中的应用NT-proBNP在慢性心力衰竭治疗监测中的应用,NT-proBNP在慢性心力衰竭 诊断中的应用,125 pg/ml截点对有症状提示为心衰的患者具有很好的阴性预测值,*Age adjusted cutoffs 1Zaphiriou et al, Eur J Heart Fail, 2005; 7:537 2Nielsen et al,
14、Eur J Heart Fail, 2004; 6:63 3Gustafsson et al, J Card Fail, 2005; 11:S15 4Fuat et al, Br J Gen Pract, 2006; 56:327 5Al-Barjas et al, Eur J Heart Fail, 2004; 3(suppl 1):223,NT-proBNP 排除年轻慢性心衰 患者的不同年龄截点,125 pg/ml作为NT-proBNP单一截点的研究显示，其对有症状提示为心衰的患者具有很好的阴性预测值 对于年轻患者 ( 50 岁), 50 ng/L 的截点可能更有价值对于中年患者 (507
15、5 之间),75 ng/L 是更好的截点,NT-proBNP 排除老年慢性心衰 患者的截点,80 岁以上患者的截点建议为 150 ng/L1采用125 pg/ml作为截点来排除心衰很可能导致对大量老人启动进一步的心脏病学检查 美国FDA批准75岁者NT-proBNP截点为450 pg/ml，可能不如250300 pg/ml有效2,1. Gustafsson et al, Heart Drug, 2003; 3:141 2. Costello-Boerrigter et al, J Am Coll Cardiol, 2006; 47:345,NT-proBNP 125pg/ml作为慢性心衰排除的
16、阴性截点值，不适合作为慢性心衰的诊断标准,NT-proBNP在慢性心力衰竭 预后评估中的应用,NT-proBNP对慢性心力衰竭的预后评估,慢性HF的风险预测具有挑战性 传统预测风险的变量包括年龄，射血分数，肾功能和最大氧耗 与在急性HF中的预后评估相似，NT-proBNP浓度在慢性稳定性HF中是有力的不良预后的判断工具 NT-proBNP独立于多种其他风险因素，如年龄或射血分数,澳大利亚新西兰心力衰竭研究小组 ： 高NT-proBNP患者的长期死亡率和 心衰发生率高于低NT-proBNP患者,Low NT-proBNP,High NT-proBNP,J Am Coll Cardiol 2001
17、;37:17811787.,Val-HeFT研究：NT-proBNP越高的患者，其死亡、心衰住院的风险就越高,Clin Chem 2006;52:15281538.,Val-HeFT研究：NT-proBNP是心衰住院 和死亡最强的预测因子,Clin Chem 2006;52:15281538.,COPERNICUS研究： NT-proBNP高于中位值患者的事件发生率高于NT-proBNP低于中位值患者,一年事件率 (%),all p = 0.0001, log rank test,6.2,22.4,16.4,40.3,19.9,41.9,33.9,52.8,Circulation2004;11
18、0:1780 1786,COPERNICUS研究：NT-proBNP是最强的死亡和心衰住院的预测因子,Circulation2004;110:1780 1786,NT-proBNP的连续检测可更好判断 慢性心衰患者预后,0,4 Months,死亡率 (%),因HF住院 (%),NT-proBNP (pg/mL),Masson et al, J Am Coll Cardiol, 2008; 52:997,中国相关研究：发生终点事件者的血浆NT-proBNP水平中位数显著高于未发生终点事件的患者,中国现代医药杂志 2007；9（12）：1,中国相关研究：NT-proBNP水平是预测心力衰竭终点事件
19、的最强独立预测因子,中国现代医药杂志 2007；9（12）：1,高NT-proBNP组心血管事件显著高于低NT-proBNP组,中华检验医学杂志2006年29卷第1期27页,NT-proBNP 301.1ng/ml,NT-proBNP 301.1ng/ml,NT-proBNP在慢性心力衰竭 治疗监测中的应用,TIME-CHF: NT-proBNP指导治疗,患者无心衰住院生存率显著改善(p= .01) 患者无住院生存率显著改善(p= .02) 患者死亡率显著改善 (p= .01),Pfisterer. JAMA. 2009; 301(4):383-392,TIME-CHF: 对于75岁患者，NT
20、-proBNP 指导治疗对于获益更多,对于75岁入选人群，NT-proBNP指导治疗组获益更为显著 心衰住院率降低 (p = .002) 整体生存率提高 (p = .02) 无住院生存率提高 (p = .05),Age 75y,Pfisterer. JAMA. 2009; 301(4):383-392,BATTLESCARRED：NT-proBNP指导治疗相比常规治疗可更好降低患者死亡率,死亡率 (%),BATTLESCARRED：对于75岁患者，NT-proBNP指导治疗获益更多,死亡率 (%),*P=.048 for NT-proBNP vs Clinical,P=.02 for NT-p
21、roBNP vs Usual care,*,PRIMA研究主要终点未出现显著差异,PRIMA Study： NT-proBNP治疗达标组患者无住院生存天数较临床指导治疗组延长9,Eurlings. 2009 ACC, oral presentation,Eurlings. 2009 ACC, oral presentation,PRIMA Study NT-proBNP治疗达标组患者死亡率较临床指导治疗组降低66,NT-proBNP治疗监测研究结果并不一致,主要结果结果 阳性 阳性(75 y) 阴性,NT-proBNP在慢性心力衰竭中的应用,慢性心衰时血中NT-proBNP水平高于正常人和非心
22、衰患者，但增高程度不及急性心衰。 用于门诊有症状的患者，建议125pg/ml以下作为“排除”心衰评价的截点，具有很好的阴性预测值。对50岁以下者，取50 pg/ml可能更好；对5075岁者，75100 pg/ml优于125 pg/ml。高于年龄分层截点的NT-proBNP值并不一定说明存在心衰，往往需要作进一步的心血管检查。 NT-proBNP水平是慢性心衰各种临床终点最强的独立预测因素之一，并适用于不同程度的心衰患者。在慢性心衰，重复检测NT-proBNP更有助于判断远期预后，因此建议用于每一位患者的预后评价。,小结与建议,NT-proBNP在慢性心力衰竭中的应用,用于门诊预后评定的NT-p
23、roBNP 目标水平仍未定论。但心衰患者的终点事件发生率在NT-proBNP 超过1,000 pg/ml 以上时显著增高。对门诊慢性心衰患者监测NT-proBNP，发现增高者有助于识别需要及时加强治疗的高危患者。 NT-proBNP治疗监测方面的研究结果并不一致。绝大多数治疗监测研究的入选患者已处于心衰终末期，疾病本身就有很高的病死率，这也是难以出现阳性结果的原因。我国尚未有NT-proBNP治疗监测方面的研究，建议今后能进行相关研究。,小结与建议,NT-proBNP作为慢性心衰诊断的标准值需要确定，有助于指导心衰的临床诊断，该共识中没有确定，以125pg/m以下截点不能作为心衰的诊断指标 采
24、用NT-proBNP心衰阴性截点值排除心衰，指导基础心脏病进一步检查，不符合心衰临床诊断路径,NT-proBNP的影响因素 及其参考值,BNP/NT-proBNP临床应用注意事项,哪些病理生理因素会导致NP的升高心室壁受压、牵拉及心肌缺血拮抗RAAS/SNS其他伴随着心内压力增高的所有心脏条件 （许多concomitant disease）在很大程度上影响两种利钠肽，干扰对结果的解释 要针对每一位病人具体分析。 检测时的影响因素,NT-proBNP分析前注意事项,标本采集：无需固定体位和时间，但要避免剧烈运动（心率提高50%）其基本不受体位改变和日常活动影响，且不存在日间、天间的生理学波动。月
25、经周期对NP没有显著的影响。建议1）抽血前静息10-15分钟，最好固定采血体位。2）采血前要考虑治疗药物的影响。 标本选择: 选择血清/血浆（包括肝素、 EDTA抗凝）/POCT方法还可用全血EDTA抗凝血浆较血清或肝素血浆检测结果低10%-13% 。建议：使用血清。,NT-proBNP分析前注意事项,临床治疗措施的影响：要考虑治疗药物的影响。在血流动力学稳定的情况下/体积负荷最小时 ，才能客观地评价心功能状态。由于BNP具有利钠、利尿、扩血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）的作用。所以，凡是参与促进这一神经内分泌轴激活的激素，如肾上腺素、糖皮质激素、甲状
26、腺素，都会引起BNP/NT-proBNP水平的升高。同样，这些激素的拮抗剂及可使这些激素降低的药物，如ACE-I抑制剂、-受体阻滞剂、肾上腺素拮抗剂和利尿剂等会使BNP/NT-proBNP浓度降低。另外，沙坦类、胺碘酮也会使其降低，而洋地黄类药物会使其升高。 NT-proBNP检测不会受人类重组BNP（nesiritide）分子治疗的影响,NT-proBNP分析中注意事项,由于NT-proBNP只有一个抗体及标准品来源(Roche)，其分析的一致化应不存问题，可以期待有一个可接受的相同医学决定水平（原则上参考区间只适用于某一特定的试剂） BNP/NT-proBNP的结果单位均应以g/L(ng/
27、ml)报告，而非pmol/L BNP与NT-proBNP不能混用（有研究证实两者变化有不同步现象）（下列公式平衡两者分析浓度NT-proBNP=3.48pmBNP19pm？）,NT-proBNP分析后注意事项,应考虑年龄、性别、肥胖和肾功能对NT-proBNP的影响影响相关人群的诊断性能/参考值的不同。年龄随年龄增加而升高（60岁）；新生儿(出生时最高,三月后达成人水平)；妊娠后三个月升高，产后立即恢复。性别女性高于男性（50岁）肥胖（BMI 3.0）循环中NT-proBNP/BNP水平与体重指数呈反比（下降17%）。HF病人NT-proBNP影响小于BNP。肾功能影响如果GFR60ml/mi
28、n则要考虑调高cut off值。有研究支持肾功能的影响NT-proBNP大于BNP （也有研究评价影响相同）。BNP 4000pg/ml时，这种情况大部分是由于肾功不全的影响而并不反映相应程度的心衰。,NT-proBNP分析后注意事项,参考值上限取第97.5百分位值，并根据年龄（每10年）及性别分组分别建立。 建议各实验室要确认自身检测系统和应用人群的参考范围。 应该通过ROC曲线来评估临床结果，选择用于诊断的最佳医学决定临界值（建议设双CUTOFF）。 在解释50%的浓度改变与临床治疗相关时，应十分谨慎。考虑到检测不精密度，特别是BNP/NT-proBNP均表现出较高的个体内生物学变异。当两
29、次检测浓度变化，一般认为升高要达到85%，而降低时要达到46%时才有临床意义建议动态观察（但每天频繁检测是不必要的）。,BNP和NTproBNP关键不同点特点 BNP NT-proBNP 成份 BNP分子（32个氨基酸） NT-proBNP（76个氨基酸） 生物活性 有 无 半衰期 20分钟 120分钟 清除机制 中性内肽酶，受体清除和肾脏清除 肾脏清除 体外室温稳定性 4小时 72小时以上 (方法依赖性；标本采集 则BNP马上开始降解) CHF诊断合适的cut-off值 100pg/ml(排除HF) 300pg/ml(排除HF)100400pg/ml (灰区值)400pg/ml(诊断HF) 年龄50岁 450pg/ml (诊断心衰) 年龄50 75岁 900pg/ml (诊断心衰) 年龄 75岁 1800pg/ml (诊断心衰) 诊断试验 床边检测或实验室检测 实验室检测和新出的床边检测 是否受重组BNP药物影响 是 否,国外健康人群NT-proBNP参考值,Galasko et al, Eur Heart J, 2005; 26:2269,中国健康人群NT-proBNP相关研究,部分地区表面健康人群NT-proBNP参考区间研究一览表,谢 谢！,
