1、依靠科技创新,推动中药注射剂产业健康发展,神威药业集团 总裁：李振江,二一年十月,2,3,目录,1 创新是中药注射剂产业发展关键,神威药业发展情况简介,神威药业的科技创新实践,l,l,l,l,l,l,中药注射剂：现代中药代表剂型,作用迅速，疗效确切，可产生局部定位作用， 符合“急症重症治疗”的原则要求；,生物利用度高、毒副作用小、不产生耐药性；在治疗危重疾病、病毒感染性疾病、心脑血管 疾病、肿瘤等现代多发病、疑难杂症领域应用 广泛,制备工艺复杂，成分复杂，质量不易控制。有控制质量的标准，但制定质量标准较困难， 复杂；,中药注射剂的安全性实验、毒性实验及过敏性 实验要求较为严格；,中药注射剂产业
2、现状,中药注射剂产业面临的主要问题,l 中药材质量不稳定、来源不固定,缺乏统一管理，导致中药材质量差异较大。,l 基础研究薄弱,物质基础不清楚、作用机理不明确、过敏反应研究不充分、质量标准,仅对个别指标成分进行控制，不能全面反映产品质量情况。,l 制药工艺相对落后,传统工艺-水提醇沉、醇提水沉,l 产品均一性、可控性差,多为手工操作，产品质量易受人员工作经验影响。,l 临床使用不合理,超范围使用、超剂量使用、违反配伍禁忌等,5,领导期望,l 国家食品药品监督管理局副局长吴浈指出：中药注射剂是创新和与时俱进的成果，在防病治病中发挥了重要作用，对中药注射剂要客观、正面的看待，要讲究合理用药。,l
3、2009年、2010年，桑国卫副委员长及国家药监局吴浈副局长、边振甲副局长分别到神威调研中药注射剂发展情况，明确指出：神威是现代中药注射剂的领军企业，产销量大，产品质量和品牌非常好，希望神威药业加强中药注射剂各方面的研究，做大做强，为中药注射剂产业发展做出贡献，做出榜样；同时要求：对中药注射剂进行全面再评价，不断提高，不断完善，确保人民用药安全，促进行业健康发展。,6,l,中药注射剂产业亟待创新,针对以上中药注射剂产业 存在的问题，急需开展以下 几个方面的科技创新工作：,中药材质量研究 生产过程控制 系统基础研究 合理用药培训,大品种二次开发,7,2,3,目录,1 创新是中药注射剂产业发展关键
4、,神威药业发展情况简介,神威药业的科技创新实践,神威药业简介,l 国内最大的中药注射剂、中药软胶囊和中药颗粒剂的生产,基地；,l 集团职工近4000人，2009年销售收入21亿元，实现利税9,亿元；,l 中国上市制药企业市值前20强,l 拥有“神威”、“五福”两项中国驰名商标。,主导产品,主要生产中药注射剂、中药软胶囊和中药颗粒剂三大系列60余个产品：,l 注射剂系列 清开灵注射液、参麦注射液、舒血宁注射液、黄芪注射,液、冠心宁注射液、双黄连注射液、复方麝香注射液等。,l 软胶囊系列 五福心脑清软胶囊、藿香正气软胶囊、清开灵软胶囊、,降脂通络软胶囊、感冒软胶囊、芪黄通秘软胶囊等。,l 颗粒剂系
5、列 小儿清肺化痰颗粒、利咽解毒颗粒、舒筋通络颗粒、小,儿氨酚黄那敏颗粒、滑膜炎颗粒等。,l 其中清开灵注射液市场占有率达到70%以上，参麦注射液市场占有率达到,50%以上，五福心脑清软胶囊市场占有率达到85%以上。,l 清开灵注射液、参麦注射液、舒血宁注射液、五福心脑清软胶囊、藿香正气,软胶囊、小儿清肺化痰颗粒等产品销售额超亿元,10,神威药业：现代中药领航者,l 中国十大最受赞赏医药企业,l 福布斯亚洲200最佳企业,l 全国企业文化优秀奖,l 全国模范劳动关系和谐企业,l 中国最佳雇主企业,l 中国成长企业百强,l 2008、2009香港杰出企业,销售呈快速增长趋势30,252015105
6、0,单位：亿元,02年,03年,04年,05年,06年,07年,08年,09年,10年,股票市值迅猛增长,l 神威药业以骄人的业绩成为香港联交所市值最大,制药企业,获得国际投行的认可,l 摩根大通：我们相信中国医药行业将继续强劲增长，而领导者，如神威，,定将受惠。,l 高盛：我们认为神威药业能从二三线城市发展中带来双位数字的盈利增长,l 美林：神威未来三年受惠于医疗改革、中央支持及安全问题创造中药注剂良机，不断提升市场份额，品牌及销售团队强劲，加上产能扩张进一步提升领导地位，以及并购机会等将保持增长，给予买入评级。,l 瑞士信贷：神威药业是中国领先的现代中药生产商。,l 法国巴黎证券：神威药业
7、是中药行业的明星。,l 汇富金融：我们相信神威药业凭着强大的资产、已建立的品牌及先进的中,药生产技术，能在同行企业中脱颖而出。,l 申银万国：新版GMP将加速制药行业整合，具有优势品牌、产品和销售网,络的大型药企将有良好的机会扩大市场份额，推荐买入神威药业,2,3,目录,1 创新是中药注射剂产业发展关键,神威药业发展情况简介,神威药业的科技创新实践,全程创新确保中药注射剂质量,围绕中药注射剂质量控制与提高安全性方面，开展的主要创新工作： l 源头控制：建立中药材GAP种植基地，稳定中药材质量；,l 生产过程：引进先进生产技术及中药生产过程智能控制系统，实现生,产过程批与批之间产品质量的均一、稳
8、定；,l 临床使用：加强医生培训，提高合理用药水平，修订药品说明书； l 基础研究：加强产学研合作，全面阐明中药注射剂物质基础、作用机,理、不良反应发生机制等,l 二次开发：进行大品种二次开发，提高药品质量标准、优化生产工艺,，提高产品安全性、可控性；,事实证明：,l 通过对以上主要环节的控制，中药注射剂产业目前存在的共性问题，均可以得到有效解决，产品的可控性、安全性、均一性得到显著提高。,16,神威药业六道质量保障第1道保障：优质的中药材,位于河北省张家口的黄芪种植基地技术人员为农户提供技术指导,位于河北省平山县的黄芩种植基地位于吉林省吉安市的人参种植基地,神威药业六道质量保障,第2道保障：
9、领先的生产工艺设备,a 神威中药提取车间是国家高技术产业化示范工程，其管理,水平，科技水平和生产规模国内第一,a 各制剂车间广泛使用注射液洗灌封联动生产线、软胶囊全,自动包装线等当前最先进技术装备,a 实现中药生产的现代化、科学化、工业化、规范化、规模,化、集约化、集成化、自动化,a 智能化的生产车间、领先的工艺技术是神威现代中药品质,的第二道保障,神威药业六道质量保障,第3道保障：强大的质量控制体系,a 先进的质量检验和分析仪器,，高素质、专业化的质量管理队伍和指纹图谱等先进技 术，确保中药材和半成品、成品质量,a 通过中国实验室CNAS认证a 现代检验技术是神威现代中,药品质的第三道保障,
10、神威药业六道质量保障,第4道保障：具有国际先进水平的标准,a 2004年通过ISO9001、ISO14001、OHSAS18001三项国,际标准管理体系及其整合管理体系国际认证；,a 2006年通过澳大利亚TGA认证；,a 持续改进的GMP动态管理,a 致力于不断提高生产技术和检验标准,神威药业六道质量保障,第5道保障：现代化的物流、售后服务,a 恒温恒湿的现代化物流中,心储存，完善的售后质量跟踪,a 神威拥有现代化、全自动,化、智能化、信息化的物流配送中心，最大限度的优化药品存储条件,神威药业六道质量保障第6道保障：严细文化,a 以,严细贯穿企业管理的始终，产品与人品相结合,三老四严四个一样
11、,做老实人、说老实话、办老实事严格的要求、严密的组织严肃的态度、严明的纪律夜间与白天工作一个样领导督促与不督促工作一个样领导不在场和领导在场工作一个样没有人检查和有人检查工作一个样,中药材质量控制,l 开展中药材GAP种植技术、优良育种、产地环境评价、重金属以及农药残留控制技术研究；规范中药材采收、加工纠正一些不良加工方法，如麦冬、金银花等用硫磺熏蒸、红参炮制过程中的加糖现象。 l 搜集了上千种药材的真品、伪品标本，作为验收药材对照标准。 l 增加了中药材中红外光谱、指纹图谱的检查、鉴别中药材的真伪，杜,绝了假、劣药材。,l 增加了中药材重金属、农药残留、,二氧化硫残留的测定，确保使用 优质绿
12、色的中药材。,集团中药材标本馆,23,中药材质量控制金银花中红外图谱金银花0 80 53 1,77 8,47 1 60 753 2,2 9 23,16 36,14 1412 61,金银花0 80 51 3,33 4910 49,77 8,47 0,60 753 2 14 14,33 49,2 9 23,16 35,12 61,金银花,0 80 62 1,10 4976 6,%T,60 8,2 9 25,16 37,12 62 14 11,10 51,金银花0 80 70 1,3 3 6676 660 8,2 9 25,16 37,14 1112 62,10 51,金银花 0 80 30 6,3
13、3 4981 4,2 9 25,13 19,76 5,61 153 5,16 35,14 12,12 64,10 51,40 00.0,30 0 0,20 00,15 00,1 0 00,40 0.0,cm - 1,样品 金银花080531 金银花080513 金银花080701 金银花080621 金银花090306,24,相似度1.00000.99980.98600.98520.9809,中药材质量控制,金银花药材指纹图谱,25,中药材质量控制板蓝根中红外图谱板蓝根0 81 12 485 7,12 46,92 6,29 28,16 37,14 12,57 7,%T,33 67 板蓝根 0
14、90 30 7,12 42,10 4986 192 8,33 68,29 31,16 32,14 15,11 5310 79,53 1 57 5,10 20 板蓝根0 90 22 686 111 53,33 69,29 30,16 37,14 15,12 43 10 79,92 8,57 553 1,40 00.0,30 00,20 00,15 00,10 00,40 0.0,cm - 1,样品 板蓝根090307 板蓝根090226 板蓝根081124,26,相似度1.00000.99820.9674,中药材质量控制,板蓝根药材指纹图谱,27,中药材质量控制栀子中红外图谱栀子080 50 5
15、62 4,3 3 31,16 2 8,1 4 56,1 2 33,栀子08043 0,28 5 4,17 4 6,11 01,2 9 2562 4,1 4 56,1 2 33,3 3 37,28 5 4,16 2 8,%T,栀子080 91 2,17 4 6,11 01,2 9 2562 5,1 4 55,1 2 33,3 3 37,16 2 8,栀子080 70 7,28 5 4,11 01,17 4 6 2 9 2563 7,28 5 4,17 4 6,11 00,1 4 55,1 2 33,3 3 30,16 2 8,40 00. 0,30 0 0,2 0 00,15 0 0,1 0 0
16、0,40 0 . 0,cm - 1,样品 栀子 080505 栀子 080430 栀子 080912 栀子 080707,28,相似度0.99980.99970.99981.0000,中药材质量控制,栀子药材指纹图谱,29,全过程指纹图谱控制,药材中间品成品指纹图谱相关性,板蓝根提取液,银花提取液,栀子提取液,水解液 四混液,六混液滤前,六混液滤后八混液,清开灵成品,成品指纹图谱控制,清开灵注射液成品指纹图谱, 相似度结果表明最低为0.92,中药材质量控制中药材重金属测定结果汇总,品 名,批号,铅（ppm） 镉（ppm） 砷（ppm） 汞（ppm） 铜（ppm）,板蓝根 板蓝根 板蓝根 板蓝根
17、 板蓝根 水牛角 水牛角栀子 珍珠母 珍珠母金银花,080107 071220 071213 071228 080103 080107 071031 071229 071228 080103080121,00.70.60.60 0.010.71.30.401,0.03 0.03 0.030.1 0.02000.1 0.03 0.020.1,0 0.08100.90 0.080.90.60.82,0.0300000 0.010000.01,1331 132 1058229,32,中药材质量控制二氧化硫残留测定,品名板蓝根板蓝根板蓝根板蓝根板蓝根板蓝根栀子栀子栀子,批号08100808101109
18、0113090103090211090226081008080912090107,结果（mg/kg)000000000,品名栀子金银花金银花金银花金银花金银花金银花水牛角珍珠母,批号090213080801080920080923090106090213090306090107090130,结果（mg/kg)002302000,33,中药材质量控制农药残留测定结果,品名清开灵注射液清开灵注射液清开灵注射液清开灵注射液清开灵注射液清开灵注射液清开灵注射液清开灵注射液清开灵注射液清开灵注射液,批号081014330810173308101931081018330810163108102032081
19、01731081017320810183208101633,六六六未检出未检出未检出未检出未检出未检出未检出未检出未检出未检出,滴滴涕未检出未检出未检出未检出未检出未检出未检出未检出未检出未检出,五氯硝基苯未检出未检出未检出未检出未检出未检出未检出未检出未检出未检出,34,生产过程控制,l 承担国家发改委项目-,中药制剂先进工艺单元集成及生产过程自动控制高技术产业化示范工程；,降脂通络软胶囊高技术产业化示范工程；,中药注射液质量标准化高技术产业化示范工程；,l 通过承担国家示范项目，率先将全自动动态逆流提取技术、膜分离技术、全自控大孔树脂吸附技术、二级反渗透加EDI制水技术、全自控水浴灭菌技术
20、、二氧化碳超临界萃取技术等多项先进技术，集成用于中药制剂生产，目前在国内尚属首家。,35,生产过程控制,l 充分利用计算机控制技术，实现生产过程中的流量、乙醇配制浓度、提取次数、温度、压力、时间、相对密度等关键工艺参数自动控制，减少了人为差错，确保批间产品质量均一。,l 引进国外先进技术装备二级反渗透加EDI制水设备,36,生产过程控制,l 引进美国超滤设备，有效祛除大分子物质，,l 降低不良反应发送率。,l 引进国外过滤系统完整性测试,仪，有效保障过滤系统的完好,37,近红外在线检测l 在前期实现生产过程自动控制的基础上，我公司再次将近红外在线检测技术首次运用于中药注射,剂生产的全过程。l
21、以上先进技术的集成运用，对提高我国中药注射剂行业整体制药水平具有深远的战略意义。,38,近红外在线监测系统,l,l,近红外在线检测,引进近红外在线检测技术，对生产过程中药液成分的变化进行在线监控，实现中药提取生产过程中的42个控制点在线监控和反馈目前该项目是国内唯一一家，被国家发改委列为中药注射剂质量标准化技术支撑体系建设示范项目。,39,近红外在线检测,中药提取过程近红外在线质量分析示意图,多通道近红外,在线光谱仪,不仅实现基本工艺参数（温度、压力、流量）的自动控制， 尚可实现基于提取液在线质量分析的智能控制与工艺优化,40,近红外在线分析实时访问及查询系统,41,Abs/AU,3,2,1.
22、5,近红外在线检测近红外在线光谱/高效液相色谱数据的关联建模技术Green: Eth; Red: Water; Blue: Eluent43.5成分群22.5关联建模,10.5,成分群1,成分群3,1000,1500,2000,2500,Wavelength / nm,近红外在线光谱,HPLC指纹图谱,l 完成近红外在线光谱/高效液相色谱多指标成分定量参数关联建模后，即可随时了解提取过程中中药成分变化及含量情况。42,生产过程控制,清开灵注射液生产全过程多环节多指标质量控制,43,基础研究,l 2008年集团启动了清开灵注射液二次开发、参麦注射液二次开发、参麦冻干粉、双黄连注射液二次开发等10
23、个中药注射剂产品技术开发项目，预计投入2亿元人民币。,l 目前在研项目40个，涉及中药材种植、药效物质基础研究、质量标准提高、中药注射剂过敏物质研究、中药临床研究、中药注射剂二次开发、新药国际合作等多个方面。,44,1,2,3,4,5,6,7,金银花、板蓝,根及栀子,8,9,清开灵注射液基础研究清开灵注射液目前已鉴别出共9大类57种成分,序 号,物质种类胆汁酸类成分氨基酸类成分黄酮类成分有机酸类成分核苷类成分,化合物牛胆酸、猪胆酸及猪去氧胆酸精氨酸、谷氨酸、酪氨酸、脯氨酸、颉氨酸、-氨基丁酸黄芩苷、汉黄芩素绿原酸、异绿原酸、奎尼酸、白果酸及熊果酸 黑芥子苷、靛苷、色氨酮、1-硫氰酸-2-羟基丁
24、-3-烯、表告 伊春、腺苷,来源胆酸 水牛角、珍珠 母和板蓝根 黄芪提取物金银花和栀子板蓝根,环烯醚萜苷类成分 栀子苷、去羟栀子苷、京尼平-1-龙胆双糖苷、栀子酮苷,栀子,色素类成分,靛蓝、靛玉红，藏红花素1，藏红花素2，藏红花素3，藏红 花酸,板蓝根和栀子,挥发性成分,芳樟醇、棕榈酸和蒎烯、反-反金合欢醇、-荜澄茄油烯、 -松油醇、芒牛儿醇、2-甲基-1-丁醇、苯甲醇、丁香油酚、 香叶醇、苯乙醇、及香荆芥酚,无机元素,Mg、Si、K、Ti、Mn、Fe、Ni、Cu、Zn、Sr等，另外主要 含有的无机元素为Ca，包括无机游离和有机螯合两态,珍珠母,清开灵注射液基础研究,清开灵注射液指纹图谱, 为
25、药材特征性成分,清开灵注射液基础研究清开灵注射液结构明确成分测定结果,处方投料计算量,含量范围mg/ml,实测含量mg/ml,药材/提取物,黄芩苷胆酸 猪去氧胆酸水牛角珍珠母栀子板蓝根金银花总糖金属离子EDTA-2Na,5.0 mg/ml3.25 mg/ml3.75 mg/ml25.0 mg/ml50.0 mg/ml25.0 mg/ml200.0 mg/ml60.0 mg/mlNaKCa0.65 mg/ml,3.5-5.51.5-3.252.2-3.0含氮量 0.1mg/ml栀子苷异栀子苷、京尼平龙胆二糖苷尿苷腺苷鸟苷表告依春绿原酸（葡萄糖做对照）已去除辅料数据,4.42.22.1110.27
26、0.26 0.0828 0.0343 0.0276 0.0178 0.0202 0.0269 0.007811.761.5690.1220.0180.65,辅料总固体量,硫代硫酸钠甘油,0.65 mg/ml9.46 mg/ml 30-60 mg/ml, ,0.659.46 49.14,结构明确成分占总固体物量,32.9264/(49.14-0.65-0.65-9.46)=85.79%,产品安全性和合理用药培训,产品安全性方面,l 通过与中国中医科学院李连达院士合作，寻找清开灵注射液发生过敏反应的致敏源，然后，进行有针对性的工艺改进。改进工艺后的新清开灵注射液过敏反应明显降低。,合理用药培训,l 编制中药注射剂临床用药指南,l 对基层医生进行合理用药培训，包括药物配伍情况、注意事项、禁,忌症、滴注速度、滴注浓度、过敏反应抢救方法等。,48,我们愿与,广大科研机构、专家学者、,中药注射液同仁,加强中药注射液研发、技术投入共同推动中药注射液健康发展,不当之处，欢迎批评指正,欢迎与会嘉宾、代表,莅临神威药业参观指导,
