1、立普妥 循证为王 无懈“可”击,2010中国心血管病报告： 心血管病造成的死亡时刻都在发生,心血管事件,心血管疾病虽然是慢性病， 但患者时刻受到急性事件和死亡的威胁,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,单核细胞,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的 LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,事件,患者体内不稳定斑块随时会破裂诱发事件或导致猝死,Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564,在动脉粥样硬
2、化血管疾病的处理方面， 他汀类药减少主要血管事件， 如死亡、心肌梗死和中风的疗效 已超越所有其他类的药物。,Eric J. Topol,靶向治疗动脉粥样硬化，稳定斑块降低心血管事件 -他汀是基石,新鲜面孔 vs 传统经典 ，如何选择更可靠的他汀 ？,O,O,HO,H,H,H,H,H,CH3,H3C,O,O,HO,H,H,H,H,CH3,HO,OH,CO,Na,+,O,O,HO,H,H,CH3,CH3,洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,H3C,H3C,O,O,H3C,H3C,H3C,O,O,H3C,H3C,O,O,F,OH,OH,O,OH,OH,Ca,+,O,F,OH,OH,Na,+,CH,3,CO
3、,N,a,+,CO,F,氟伐他汀,西立伐他汀,O,CH3,H3C,N,NHC,N,CH3,CH3,H3C,CH3,N,H3C,CH3OCH2,瑞舒伐他汀,吡咯环,二羟基庚酸,芳香基团,平衡获益与风险是选择用药的首要原则,疗效究竟如何？,安全性究竟如何？,LDL-C降低幅度(%),根据瑞舒伐他汀产品说明书，在中国批准的最大剂量为20mg,降低LDL-C的幅度-强效,涵括164项研究的荟萃分析，评估不同他汀的降脂幅度的强弱！,-38%,-37%,说明书剂量范围内，立普妥降低LDL-C作用 无法超越！,Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7,证据为王，首选RCT,最高级别证
4、据,最低级别证据,立普妥,GAIN（+） 立普妥平均 32.5 mg vs. 常规治疗阻止冠脉内斑块进展，增加斑块回声,REVERSAL（+） 立普妥 80mg vs. 普伐他汀40mg 阻止冠脉内斑块进展,ESTABLISH（+） 立普妥 20mg vs. 常规治疗 逆转冠脉内斑块,ARBITER（+） 立普妥 80mg vs. 普伐他汀40mg逆转颈动脉斑块,ASAP（+） 立普妥 80mg vs. 辛伐他汀40mg 逆转颈动脉斑块,ATROCAP（+） 立普妥 20mg vs. 安慰剂 减少颈动脉斑块内炎症因子,瑞舒伐他汀,RCT研究证实 20-80mg 立普妥有效稳定逆转斑块证据一致,
5、METEOR（+） 瑞舒伐他汀40mg vs.安慰剂阻止斑块进展,立普妥20-80mg有效稳定逆转斑块,瑞舒伐他汀(40mg/d)阻止斑块进展，但40mg为中国毒性剂量未被SFDA批准,比较不同他汀类药物RCT斑块研究 立普妥的斑块研究更具临床适用性,立普妥,GAIN（+） 立普妥平均32.5 mg vs. 常规治疗,REVERSAL（+） 立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ESTABLISH（+） 立普妥20mg vs. 常规治疗,ARBITER（+） 立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ASAP（+） 立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg,ATROCAP（+） 立普妥20
6、mg vs. 安慰剂,METEOR（+） 瑞舒伐他汀40mg vs.安慰剂,瑞舒伐他汀,常规剂量立普妥即可有效稳定逆转斑块,瑞舒伐他汀中国允许剂量未能证实可以稳定逆转斑块,Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613,斑块证据对指导临床具有重要意义， 但是，指导临床硬终点RCT更有价值,虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真
7、正的临床终点的疗效和安全性。,不同患者群中立普妥降低CV风险 疗效卓越，瑞舒伐他汀缺少大规模终点研究的证据,临床终点研究：立普妥显著降低心血管事件,16周,安慰剂,80mg,MIRACL ACS (n=3.086),ACS研究,二级预防研究,一级预防研究,4.8年,辛伐他汀2040mg,80mg,IDEAL 冠心病(n=8,888),2年,4.9年,3年,3.9年 （提前2年结束）,3.3年 （提前2年结束）,普伐他汀40mg,立普妥10mg,常规治疗,安慰剂,安慰剂,80mg,80mg,平均24mg,10mg,10mg,PROVE IT ACS (n=4,162),TNT 冠心病(n=10,
8、001),GREACE 冠心病 (n=1,600),CARDS 糖尿病(n=2,838),ASCOT 高血压(n=10,305),阿托伐他汀 剂量,对照组,研究时间,P0.0001,22,P0.001,11,P=0.07,16,P=0.048,事件,事件,事件,事件,事件,事件,卒中,SPARCL 卒中 (n=4,731),36,P=0.0005,37,P=0.001,51,16,P=0.005,事件,16,P=0.05,事件,80mg,安慰剂,4.9年,Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:11491158. Colhoun HM, et al. Lancet.
9、 2004;364:685696. Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Amarenco P, et al. N Engl J
10、Med. 2006;355:549-559,他汀研究显示，不同他汀获益时间不同,Crit Pathways in Cardiol 2005;4: 4345,一级预防,二级预防,ACS,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,其他他汀,6月,6月,4月,6月,12月,1月,4月,9月,12月,15月,24月,1月,15月,1月,1月,14天,阿托伐他汀的研究显示了更早的获益时间,OR:0.19, 95% CI 0.05-0.57,OR:0.12, 95% CI 0.05-0.50,OR:0.50, 95% CI 0.20-0.80),OR:0.56, 95% CI 0.40-0.78,Vincenzo
11、Pasceri, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Giuseppe Patti, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728. Germano Di Sciascio, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009. Carlo Briguori, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Aug 5, 2009,最近多项他汀用于PCI术前强化研究显示： 阿托伐他汀获益可提前到围术期,P=0.039
12、,P0.001,P=0.004,*六项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL， 影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新。,他汀硬终点RCT对指南的影响,立普妥降低CHD患者临床终点事件证据充分，尽显早期获益,获益,立普妥20mg以上唯一稳定/逆转斑块,斑块,立普妥是中国临床使用降脂幅度最大的他汀,降脂,平衡获益与风险是选择用药的首要原则,安全性究竟如何？,瑞舒伐他汀因为显著增加蛋白尿等 肾脏不良反应，上市前后曾屡遭“限制”,主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变 次要终点： 自基线到26、52周的肾
13、功能和血脂变化的关系评估 自基线到26周和52周的GFR改变,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/ 比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响,-30,-20,-10,0,10,立普妥40/80mg 瑞舒伐他汀10mg 瑞舒伐他汀20/40mg,5%,5%,24.6%,10%,10%,P=0.003,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/ 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/ (mL/min),-8,-6,-4,-2,0,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1-2,P=NS,P0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS
14、,P=NS,立普妥40/80mg 瑞舒伐他汀10mg 瑞舒伐他汀20/40mg,对肾功能的影响：立普妥40/80mg组延缓eGFR 下降，瑞舒伐他汀组eGFR明显下降,依据说明书： 给患者、给医生提供更多保护,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,CKD患者他汀治疗 剂量调整建议,Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464,瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍,他汀对肾脏影响的异质性机制？ 分子结
15、构不同可能是重要原因之一,进行肾功能分析的患者群 只有具有完整肾功能数据（基线和入选后至少检测1次血清肌酐）的患者才能入选 针对血肌酐无排除标准 肾病综合征患者除外,立普妥10 mg,立普妥10 mg (n=4829) 1505 名基线CKD患者 (eGFR 60 mL/min/1.73 m2) 3324 名基线eGFR正常患者* (eGFR 60 mL/min/1.73 m2),双盲期n=10,001 肾功能数据完整患者n=9656,*包括肾功能正常和轻微受损（2期）的患者,立普妥80 mg (n=4827) 1602名基线CKD 患者 (eGFR 60 mL/min/1.73 m2) 32
16、25名基线eGFR 正常患者* (eGFR 60 mL/min/1.73 m2),基线,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,开放导入期 n=15,464,筛选和洗脱期 n=18,469,TNT-肾功能亚组： 大规模人群中评价立普妥对肾功能的影响,MDRD评估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式评估(mL/min),P0.0001,( 5.6%),( 8.3%),P0.0001,( 1.4%),( 3.3%),0,2,4,6,8,与基线相比的变化,立普妥10 mg (n=39
17、77),立普妥80 mg (n=3988),10,eGFR,TNT-肾功能亚组： 立普妥改善肾功能，强化治疗作用更显著,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,TNT-肾功能亚组：临床实践意义?,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-2016.,肾功能减退与年龄相关,冠心病患者eGFR每5 年减少6.7 mL/min/1.73 m2,5年随访中，eGFR改
18、善的数值看上去虽然不大，但考虑到随年龄增加，肾功能本身就会减退，这种改善仍具有重要的临床意义,避免使用有潜在肾损害的他汀，避免造成二次肾脏打击 如必需使用，要指导临床调整药物剂量 尽量选择有肾脏保护作用的他汀，如立普妥,CHD患者应关注肾功能 选择对肾脏有保护作用的他汀,CHD患者常常存在肾功能不全(CKD),TNT研究中，CHD合并CKD的患者高达31%ACS-PCI术后患者肾功能不全发生率高达60%以上,Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454. 霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629,对CHD合
19、并CKD的患者的他汀治疗,可是，为什么临床中感觉CKD患者没有那么多？,从检测方法寻找答案！ eGRF是评价肾功能更敏感的指标,霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629,62.6,4.01,62.6%,4.01%,肾功能不全 (通过eGRF),回顾性分析，入选接受过介入治疗的ACS患者(N=3,589)，应用MDRD公式估算肾小球滤过率(eGFR),62.6,4.01,肾功能不全 (通过血清肌酐),老龄患者,CHD/ACS 患者,糖尿病患者,在原有肾病基础上，更容易发生药物所致的肾损伤，故应尽量避免选择有潜在肾损害的药物,常见的CKD高风险人群 他汀药物长期治疗的肾脏安全性尤需关注,K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease . Am J Kidney Dis 2003; 41 (suppl 3): S1-S91,谢谢！,
