1、纠正和预防措施（CAPA）深圳九新药业有限公司 徐影,目 录,CAPA系统：介绍 目的 为什么要建立CAPA系统? 法规基本要求CAPA系统：管理程序 范围 定义 职责CAPA系统包括的内容如何让CAPA系统正常运作？,目 的,在培训结束时，希望参与者能够: 了解CAPA系统是制药质量体系的要素之一 识别质量问题 了解建立CAPA系统的目的 成功实施纠正和预防措施（CAPA） 建立有效可行的CAPA程序 明确各级人员在CAPA中的角色及职责 CAPA系统的拥有者是整个运作团队而不是QA,CAPA系统的目的,CAPA系统的目的是收集及分析信息资料，识别质量问题，采取适当及有效的整改及/或预防措施
2、去避免它们再发生。能够纠正现存问题或实施控制来防止它们是改进质量及客户满意度的根本。,为什么要建立CAPA系统?,CAPA系统其目标是： 完成产品的实现（从开发到商业化生产） 建立及维持控制状态 推动持续改进（改进产品及工艺） 使能够进行： 知识管理 质量风险管理,法规的要求?,ICH Q10-Section 3: Continual improvement of process performance and product quality（工艺性能及产品质量的持续改进） ICHQ10 3.2.2 Corrective Action and Preventive Action (CAPA)
3、System The pharmaceutical company should have a system for implementing corrective actions and preventive actions resulting from the investigation of complaints, product rejections, non-conformances, recalls, deviations, audits, regulatory inspections and findings, and trends from process performanc
4、e and product quality monitoring. A structured approach to the investigation process should be used with the objective of determining the root cause. The level of effort, formality, and documentation of the investigation should be commensurate with the level of risk, in line with ICH Q9 CAPA methodo
5、logy should result in product and process improvements and enhanced product and process understanding. -ICH Q10 4 June 2008,法规的要求?(续1),中国GMP（2010版）第十章质量控制与质量保证 第六节纠正措施和预防措施 第252条 企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正措施和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。,
6、SFDA,CAPA管理程序,范围: 客户投诉 召回 不符合事件报告 质量事故 偏差 OOS缺陷 内/外部审计缺陷 等等,CAPA管理程序,定义: 偏差（Deviation）： 在质量体系中发生的与核准指令或制订标准相背离的行为或结果，包括内外部审计发现的缺陷。超标检验结果（OOS-Out of Specification）：是指以企业内部质量标准为判断依据，超出标准限值的检测结果。OOS属于偏差事件，是对检验结果超出文件规定标准限值事件的总称。,CAPA管理程序（续1）,定义: 纠正措施：是对现存质量问题、客户投诉或其它不符合问题的反应过程，并处理它。 预防措施：是探究潜在问题或不符合问题，并
7、消除它们。,CAPA管理程序（续2）,责任: 公司决策层：保证纠正和预防行动所需资源。 质量管理层(质量委员会)：建立与纠正和预防行动的相关组织和制度；对纠正和预防措施及纠正和预防行动结果的合理性、有效性和充分性进行评审。 中层管理人员：对纠正和预防行动措施的制定；相关组织内和组织间纠正和预防行动的监督与协调；纠正和预防行动信息的传递。,管理承诺是实施CAPA管理的关键,CAPA管理程序（续2-1）,责任（续）: 纠正和预防行动相关组织：按制定的纠正和预防行动体系实施活动，按现行GMP的要求，调查、判别出客户投诉、质量原因退货、召回、偏差、所有内外部审计、产品质量或工艺趋势监测中的不符合项。
8、纠正和预防行动直接负责部门/人：制定不符合项的纠正和预防措施，负责相关的纠正和预防行动的落实。 QA: 指导纠正和预防行动体系的运行；协调不符合项的根源分析和纠正和预防措施的制定；确保纠正和预防行动信息的流通；纠正和预防行动过程的纪录、协调、跟踪和检查。,CAPA系统的拥有者是整个运作团队而不是QA,CAPA系统包括有内容,中国GMP第十章第六节253条：企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括： 对投诉、召回、偏差、自检或外检结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，必要时应当采用适当的统计学方法； 调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因； 确定所需采取的纠
9、正和预防措施，防止问题的再次发生； 评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性； 对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录； 确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再发生的直接负责人； 确保相关信息及其纠正和预防措施应当有记录，并由质量管理部门保存。例：我公司的CAPA管理程序；,SFDA,如何让CAPA系统正常运作？,识别-评价 清楚定义问题、有多大？ 是否证实已被调查？谁调查？ 风险评估-优先次序 对纠正措施作出决定调查 什么是起作用的因素？ 经验及所涉及人员的专业意见是基础 可以用如5Why、鱼骨图或头脑风暴等方法。,鱼骨图（因果分析图） 用于对某问题鉴别出可能的原因 不会
10、对问题排序 也不会测量缓和方法的有效性,首先划一条水平线，其末端代表问题（效果）,Problem,17,Ishikawa 鱼骨图,然后找出4-6个主要影响因素以斜线形式标出。很多应用中，主要原因会总结为：人员，设备，物料，测量，环境,Effect 效果,People 人员,Machines 设备,Methods 方法,Environment环境,Materials物料,Measurements 测量,18,Ishikawa 鱼骨图,最后一步包括考虑导致每个主要因素的问题原因，并在图表中划出。最终的原因应该是具体、可衡量、可控的。,Effect,People,Machines,Methods,E
11、nvironment,Materials,Measurements,19,Ishikawa,如何让CAPA系统正常运作？(续1),行动-实施 关注有最大影响的起作用的因素 执行行动计划确认-关闭 确认所有行动已实施及有效控制已实施以防止再发生 尽快提交关闭报告CAPA过程的所有步骤都应记录归案,可能的CAPA行动,适当的行动：承认特别小组行动或合适发布及按组织目标去持续运作的所有行动。 临时/纠正行动：“补救”或牵制措施在纠正行动执行之前减轻造成财产损失及争取时间，若问题不能得到解决，牵制措施是个候补计划。 纠正措施：问题预防及永久地消除问题的牵制措施。 预防措施：预见潜在问题及消除大多数类似
12、的及即便它们不是太类似的事故的再发生。,CAPA的关键点,确保能及时报告每一宗质量事故 偏差及质量事故是为你提供教训的好机会 关注预防重复事故 调查深度、形式及调查文件的详细水平应与风险级别及CAPA跟踪趋势相适应。,案例：透皮制剂根源调查,工作和知识流程,问题的定义,1、批号为1234的产品其稳定性考察结果显示其含量值高于典型典型行量分析值 失效值大约7%（分析值超过125%） 成功矩阵 确定高含量分析值的根源 含量75%-125%，RSD小于6%,透皮系统的工艺图,调查-实验室,实验室调查包括： - 实验方法的符合性分析人员培训仪器校准取用的样品量分析系统的编号分析的系统规格 状况： 潜在
13、的提取，溶解，挥发 - 排除实验室错误是高分析标准品的可接受性 结果的可能原因标准溶液的可接受性仪器性能计算确认样品污染实验室与实验室之间的差异实验室环境的污染,调查原材料,调查原材料确认lot1234使用同一供应商的羟乙基纤维素，但生产厂不同 所有入库的原材料都符合质量标准 增加检测项目确认来自新的生产厂的HEC- 差示扫描热分析- 气相色谱分析有机挥发成分- 粒度分布,调查原材料,所有API的原料都符合质量标准 供应商未对工艺进行变更 增加检测进一步确认API- 差示热扫描- 溶解性- 有机挥发成分的气相- 粒度分布,调查工艺设备及操作人员,审核关键工艺参数证明CPP未发生改变 没有新的或
14、改良的设备用于1234批 操作工培训记录审查确定其被更新,假定机制,调查排除了实验室错误是根本原因 FMEA与历史数据回顾提供了两种调查的途径分析高含量的原因 在进入系统工艺前，大批溶液存在不均一性 分配系统（泵，管，管口）加大了大批胶的不均一性,下一步：计划性调查(P134),调查1#：方案XYZ，批1234，胶批次1234 目标评价制作过程中API凝聚的形成和影响 范围制作过程中通过有意扰动胶体促进API晶体的形成 状况实验室中的样品,下一步：计划的调查(136),调查2#：记录本1234，批1234，胶批次1234 目标评价API胶均一性的分配泵参数 范围改变分配率，管口尖及泵出体积不同
15、泵的位置(分配多支管的中间和末尾的位置) 状况 样品在实验室,下一步：计划的调查,调查3#：残留胶体分析，胶批次：1234- 目标：测量胶体API%- 范围：制作运行的结束- 状况：样品在实验室,下一步：计划的调查,调查4#：胶体均一性，凝胶批1234- 目标：测量胶体批次的均一性- 范围：第二次混合批的均一性- 状况：样品收集3/04/08,下一步：计划的调查,调查5#：胶体均一性，凝胶批1234- 目标：测量胶体批次的均一性- 范围：转移到转移容器过程中批均一性- 状况：样品收集,下一步：计划的调查,调查6#：胶体均一性，凝胶批1234- 目标：测量不同时间的胶体批次的均一性- 范围：在转移容器中的批不同时间的均一 性- 状况：样品收集,谢谢！,
