1、公用工程及其验证之一,净化空调系统 2007.8.14,主要内容,第一部分 概述主要的公用工程规范实施的条件公用工程/验证的作用 第二部分、空气净化系统涉及的基本知识洁净室(区)空气处理的目的药品生产对洁净技术的要求 洁净室(区)有害物质的来源 药品生产对净化空调系统的技术要求: 换气次数与洁净级别的关系综合考虑净化设施 第三部分、空气净化系统实施要点 第四部分、空气净化系统自检方法 第五部分、空气净化系统自检验证 第六部分、空气净化系统再验证,第一部分、概述,一、主要的公用工程: 空调净化系统 工艺用水系统 蒸汽 其它介质,第一部分、概述,二、规范实施的条件核心 硬件是基础重点 软件是保障人
2、员是关键,第一部分、概述,三、公用工程/验证的作用,第一部分、概述,三、公用工程/验证的作用 控制最大的污染源-空气-水-人体-表面 空气:按GMP概念,空气可定义为“传播污染的媒介”。微生物常常依附于尘埃微粒的表面而悬浮在空气中。 大气中尘粒浓度,第二部分、空气净化系统涉及的基本知识,一、洁净室(区)空气处理的目的 随着制药工业的发展,对药品生产的工艺环境的洁净度、温度、空气排放、防止交叉污染、操作人员的保护等各个方面提出了各自特殊的要求。药品,特别是静脉注射的药物,必须确保不受微生物的污染,悬浮在空气中的微生物大都依附在尘埃粒子表面,进入洁净室的空气,若不除尘控制微生物粒子,药品的质量就难
3、以保证,药品生产过程中也会产生各种粉尘,必须除去,以防止药物交叉污染和污染大气环境。 二、药品生产对洁净技术的要求 1、防止生产过程中药物粉尘造成不同药物相互污染(即交叉污染)和防止污染环境。 2、防止空气中粉尘、微生物粒子污染的药物。 3、符合GMP对药品生产洁净厂房的规定。 因此药品生产洁净厂房的空气处理系统即净化空调系统必须具备通排风除尘调节温度和湿度的功能。,第二部分、空气净化系统涉及的基本知识,三、洁净室(区)有害物质的来源 1、粉尘来源 粉尘是指悬着在空气中的固体颗粒,洁净室内的粉尘除来自外界之外,生产中固体物料的机械粉碎研磨、粉状物料的混合、筛粉、收集、包装、运输、物质的燃烧等都
4、会产生粉末状微粒子机械运动产生的气流,受热设备表面产生的热空气上升、操作人员的固体物料在空间运动等都带动着周围空气运动,运动着的空气流带动粉末状的微粒子扩散,从静态变成悬浮于空气中的粉尘,有传导,一般的洁净室内,人是最大的污染源,约占80%,主要是人体把外界的尘粒带入,人体本身散发大量的皮屑、衣服也带进尘粒。,第二部分、空气净化系统涉及的基本知识,2、有害蒸汽和气体来源 药品生产中使用的原辅料、溶剂如氯仿、苯、乙醚、酒精、氯化氢等,具有一定的毒性,由于空气的流动,造成在室内扩散。铝塑包装工序在塑料膜成型,压合中也释放出异味有毒气体。 3、余热和余湿的来源 加热设备、热物料等散发出的热量以及煎煮
5、、洗涤等散发的蒸汽是车间余热、余湿的主要来源,影响室内空气的温度和湿度。人体亦散发热量和水汽。外界通过外墙、门窗和隔断等护围结构向洁净室(区)传递热量。,第二部分、空气净化系统涉及的基本知识,四、药品生产对净化空调系统的技术要求: 对进入洁净室(区)的空气进行过滤除尘处理,达到生产工艺要求的空气洁净级别。 调节进入洁净室(区)的空气温度、相对湿度。 在满足生产工艺条件的前提下,利用循环回风,调节新风比例,合理节省能源,确保并排除洁净室(区)内在生产中发生的余热、余湿和少量的尘粒。,第二部分、空气净化系统涉及的基本知识,五、换气次数与洁净级别的关系 GMP(1998年修订)及其附录,对洁净室级别
6、的换气次数末作规定。我们对换气次数与洁净级别关系,可作为一般知识了解。l00级换气次数要达到垂直层流0.3m/s,水平层流0.4ms;10000级换气次数20次/h,10000级换气次数15次/h。 在实际运算设计中,一般来说,100级换气次数为300400次h(注:有时为计算方便、1000级可为80120次h10000级可为5080次h,100000级可为2050次h)。我们可以根据换气次数(n)计算洁净级别和选择高效过滤器(净化器)的数量。其中Q为总风量(m3/h);n为换气次数(次/h);V为净化体积(m3);X为净化器的数量(块)。,第二部分、空气净化系统涉及的基本知识,例:建12m3
7、100级净化间需要风量为600m3/h的净化器几块?我们在净化空间的设计中要考虑到各方面的因素。举例说,大输液生产车间的洁净区空气中微粒要求控制在3.5100L(10000级)以下,灌装间为3.5/L(100级)以下。 根据这个原则,可在确定所需净比的空间以及洁净级别之后,经计算选择适当的高效过滤器。一般高效过滤器外形规格为780mm780mm510mm风量为600 m3/h。灭菌制剂生产应采用净化的全新风:影响灭菌制剂(包括大输液)质量的因素中,生产车间的温湿度是主要因素。在北方地区,参观走廊应有取暖设施,空调系统的温度调节能力要大;南方地区应考虑空调的去湿能力,而风沙地区应考虑车间的密闭性
8、。灭菌制剂净化 间内空间小,温度高,湿度较大,不管在南方北方必须采取一定的措施控温除湿。控制温度应在1825(冬天18,夏天24),相对湿度4565的范围内。灌装问宜采用全新风。在设汁计算时要留有余地。,第二部分、空气净化系统涉及的基本知识,工业生产灭菌制剂(包括大输液)的净化间的设计中,往往为节省能源而采用部分回风。我们认为应分析采用全新风和部分回风的利与弊。因为部分回风仍然是湿度较大、温度较高的气流,回流到空调洁净系统,容易引起微生物生长繁殖,并可造成净化设备和室内机械腐蚀生锈,导致污染:也不利于操作人员的身体健康。因为高效过滤器分隔板是纸型的,受潮后在常温下极易生霉,使用不当,不仅起不到
9、净化作用,反而会导致药液被污染,致使热原、微粒等不符合规定。为了使高效过滤器始终保持干燥状态并延长其使用寿命、避免霉菌的生长、保证空气净化效果和药品质量,有人设汁了一个对高效过滤器的加热烘干装置,即在净化器的上部吸风口另加一铁皮密封罩。顶部连接一条通道直至室外,外口装一个送风扇,通道内安装一块l000w的远红外线加热板,加热板前后备装一块粗效聚氨基甲酸酯泡沫塑料板,可滤除l0m以上的尘粒。,第二部分、空气净化系统涉及的基本知识,六、生物洁净技术的原则 对微生物污染的控制,从生物洁净技术的角度而言,有4个原则: (1)对入室的空气应充分的进行除菌或灭菌。例如使用高效过滤器。紫外线杀菌不可靠其效果
10、往往与湿度、位置有关,但也不失为一种方法。化学药剂消毒有一定的局限性,对粘膜皮肤有一定的刺激性;还有细菌耐药性问题,应进行验证。 (2)应使室内的微生物粒子迅速而有效地吸收并被送出室外。应注意换气次数的合理及最佳的进风口与回风口的设计。 (3)不让室内的微生物粒子积聚,注意气流组织形式。 (4)防止进入室内的人员或物品散发细菌,如不能防止,则应尽量限制其扩散。 在上述原则中, (1)、 (4)两项与除菌及灭茵的措施、操作及管理有关;而(2)、(3)两项与室内气流组织及换气次数有关,良好的气流组织形式可以使这两项内容得以圆满完成。 必须指出:洁净室微生物的污染的控制,是与严格的管理和限制人员的散
11、菌密切关联的。良好的除尘、除菌措施,如防尘服、防静电设施等均是生物洁净技术中十分重要的内容。,第二部分、空气净化系统涉及的基本知识,七、综合考虑净化设施 空气洁净技术是一项综合性的措施。设置净化空调系统和洁净宅绝不是提高药品生产质量的唯选径,因为药品的污染来源是多方面的:一是环境空气,二是原辅料、药液的处理,三是包装容器本身的质量问题和清洗情况,四是设备 是否适应净化室的要求,五是对操作人员是否有严格的清洁卫生要求。人是洁净室内主要污染源之一,人产生的尘埃大于设备产生的尘埃。以上污染源均需综合考虑和控制,在设置空气净化装置的同时,在工艺、设备、建筑等环节和管理上采取相应措施,才能达到预期效果。
12、 考虑到浮游菌大部分是通过附着在空气中的尘埃微粒上随尘粒降落而引起污染的,因此从某种意义上说,控制尘埃粒子具有控制细菌污染的作用。在洁净厂房中,对尘埃粒子的控制,需要针对尘埃粒子发生源进行综合治理。 改善操作环境,不能片面追求单一方而的高标准。实施GMP的愿望仅仅依靠于高标准的厂房和净化空调设施是不全面、不经济的。实践证明,洁净重点应放在直接与药物接触的开口部位,尽量减少操作人员与这些部位的接触。目前,带层流净化装置的灌封机、压片帆、胶囊罐装机等设备相继问世,这样就可减轻室内净化设施的负荷。尚未装有层流装置的设备。可以在技术改造中采取加置密封罩、吸尘装置等局部除尘措施。单靠净化空调来维持压片室
13、内100000级的洁净要求比注射剂配液室等维持100级经常费用还要大,这显然是不合理的。 总之,洁净措施必须从工艺、设备、土建、空调等方面综合考虑。,第三部分、空气净化系统实施要点,设计能力与生产区域相匹配 净化级别与生产品种/剂型相适宜 独立空气净化系统要求 气流组织和流向 回风及排风的区域或房间 需要进行排风处理的区域或房间 新风口,排风口的位置 新风口与回风口的混合位置 防止回风口倒灌的措施 系统清洁消毒方法和措施,第三部分、空气净化系统实施要点,空气系统(HVAC)-尘粒、浮游菌、沉降菌-气流模式、换气次数或风速-温度-湿度-压差监控和记录-送回风与排风(正压与负压),生产车间平面布局
14、示意图(标注净化级别),空气净化系统运行SOP,空调净化系统维护保养SOP,初中效、回风口清洁SOP,洁净区洁净度标准及检测SOP,洁净区清洁消毒SOP,洁净区洁净度超标处理SOP。,*1501进入洁净室(区)的空气是否按规定净化,第三部分、空气净化系统实施要点,第三部分、空气净化系统实施要点,温度 温度 压差 风速或换气次数(气流) 浮游菌 沉降菌 尘埃粒子设计 安装 运行 监测 日常维护/检修,第四部分、空气净化系统自检方法,设计审评,现场查看,效果评估,运行维护检查,与规范的符合性 与产品/工艺/剂型的符合性,是否满足设计要求、是否与文件规定相符, 安装的符合性,标识流向是否清楚。,验证
15、档案、运行记录、动态状况,清洗消毒是否有效?是否按文件规定执行? 偏差处理?,第四部分、空气净化系统自检方法,空气净化系统自检检查表要点(1),第四部分、空气净化系统自检方法,SOPs,空气净化系统自检检查表要点(2),第四部分、空气净化系统自检方法,空气净化系统自检检查表要点(3)验证检查表要点 按HVAC验证计划检查安装确认(IQ) 、运行确认(OQ)记录查压差表校准记录。 查厂房验证方案、验证报告;查生产区温、湿度要求;洁净区主要厂房换气次数的设计与实测结果;查验证后是否建立洁净区厂房环境监控计划,平面布置图是否显示压差表位置、气流方向。 查高效过滤器检漏试验原始记录,抽查过滤器更换记录
16、,检查日常生产环境监控测试结果,看结果超标时的处理措施。 查空气净化系统的送、回风系统管道图,测试变量(尘埃粒子、沉降菌)的布点示意图,并抽查验证或调试的结果。,第四部分、空气净化系统自检方法,空气净化系统自检现场,第四部分、空气净化系统自检方法,空气净化系统自检现场容易发生的缺陷回风口与新风口混合初中效之间无压差指示装置无防止回风倒灌的措施清洁消毒周期和频次与验证结果不符合日常的洁净度监测周期和频次与文件不符无维护保养计划或记录无适宜的初中效清洁场地。,第五部分、空气净化系统自检验证,1、验证方案的制定和审批制定人个人或小组审核人验证相关部门负责人批准人质量部经理 2、方案的内容(1)概述
17、空调系统的概要介绍。 (2)验证目的(3)验证小组成员及分工,第五部分、空气净化系统自检验证,(4)验证的主要内容预确认/设计确认设计确认是证明厂房、辅助设施和设备的设计符合GMP要求。通常是指对项 目设计方案的预审查,包括平面布局、水系统、净化空调系统、待订购设备对生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等。设计确认是项目及验证的关键要素,因为设计的失误往往会造成项目的先天性缺陷。安装确认检查设计文件系统完全一致的符合用户要求和预前确定的标准。安装确认的目的是证明空调系统设备是按照设计和规定进行安装的。 文件系统的检查 设备安装图、说明书、报告书及各种手册 仪表管道图、空调系统图、空调处理单元
18、结构示意图,分区平面图、空调参数图等。 仪表校准检查:所有的工艺控制仪表都要校准,保证其准确度和精度的误差在允许的范围内(空气流量表、压差表、湿度表、温度表和压力表)如有超限仪表及时调整更换,建立好仪表校正档案。,第五部分、空气净化系统自检验证,运行确认空调系统的操作确认的目的是确保系统操作是根据设计和规程进行的。几个重要的SOP如右表:,第五部分、空气净化系统自检验证,性能确认空调系统的性能确认是为了证明在正常情况下空调系统的可靠性提供文件支持 验证项目:风量、风压、风速、气流流型、过滤器(HEPA)完整性测试、温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌测试方法 几个重要的SOP:-沉降菌测试操作程序
19、-风速及换气次数测试操作程序-尘埃粒子数测试操作程序-高效过滤器检漏测试操作程序 可接受标准-取样方法几张重要的图纸工艺平面布置图沉降菌测试布点示意图尘埃粒子测试布点示意图,第五部分、空气净化系统自检验证,验证报告 1、验证报告的制定和审批:与方案的制定审批一致。 2、报告的内容(1)验证过程概述验证的依据验证的实施周期验证的内容总体情况(2)验证结果验证数据统计与分析 (空气粒子计数、气流方向、压差、温度与湿度、送风量和换气次数、高效过滤器PAO检漏测试)验证中偏差分析及解决方法(3)验证结论及建议(4)验证记录(5)验证合格证书,第五部分、空气净化系统自检验证,空气净化系统自检常见缺陷 容
20、易发生的缺陷-缺少关键的图纸(监测示意图)-洁净区洁净度监测频次周期文件规定不明确-监测频次周期与产品质量控制不适宜-未按文件规定频次周期进行监测-对验证数据未进行汇总统计分析-空气净化的自净时间未进行验证-洁净度部分测试项目原始记录不全:如沉降菌测试记录无房间编号、培养时间、培养温度、每皿菌落数、平均菌落数;尘粒数测试值未进行UCL值计算等。,第六部分、空气净化系统再验证,改变性再验证 定期再验证空气净化系统中的高效过滤器捡漏(每年) 回顾性验证空调净化系统的回顾性验证,每年做一次。主要内容包括:对本年度所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析;总结趋势不好或超过警戒限的结果,说明采取的措施;总结超界限的结果,分析原因,说明采取的措施;总结系统的日常运行情况,定期维护,定期清洁情况;总结系统定期校准及高校过滤器定期检漏的情况;总结系统的偏差情况,重大维修记录,主要备件的更换;总结系统所有的变更。,