1、第 1 页 共 31 页*胶囊有限公司验 证 文 件验证类别：工艺验证项目名称：明胶空心胶囊工艺验证文件编号：完成日期： 年 月 日保存期限： 年 月 日第 2 页 共 31 页验证方案审批验证类别 工艺验证验证项目 明胶空心胶囊工艺验证验证目的为评价明胶空心胶囊生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素提供系统的验证，证明产品的工艺条件、操作程序、设备、原材料能适合生产需要，以保证在正常的生产条件下，按现生产工艺规程生产出符合质量标准的明胶空心胶囊，并确认生产过程的稳定性及生产系统的可靠性。验证小组成员及职责姓名 部门 职责 姓名 部门 职责方案起草 生产部 方案实施方案审核 QC 样
2、品检测方案实施 QA 监督方案实施方案实施 质量部 方案批准评估计划实施日期验证的可接收标准摘要：（详细内容请见附页）见附页验 证操 作方 法摘要：(详细内容请见附页)见附页验证结果的评 估标准符合验证的可接受标准，该项验证通过。若验证结果有偏差应查明原因，重新组织验证。方 案审 核 审核人: 日期:方 案批 准 批准人: 日期:附：验证方案具体内容第 3 页 共 31 页验证方案目录1. 验证方案审批 52. 验证目的 63. 验证说明 64. 验证小组成员及其职责 65. 描述 66. 验证内容 77. 文件格式及批准 148. 偏离及变更控制 149. 再验证确认 1410.附件索引 1
3、4第 4 页 共 31 页1. 验证方案审批（1）验证方案起草验证类别：工艺验证 验证对象：明胶空心胶囊生产工艺起草部门 签名 日期生产部（2）验证方案审核审核部门 签名 日期QA（3）验证方案批准批准部门 签名 日期质量部（4）验证方案实施实施部门 实施人 职责生产部 方案起草QA 方案审核生产部 方案实施设备部 提供设备资料QC 样品检测QA 监督方案实施QA 方案批准评估第 5 页 共 31 页明胶空心胶囊工艺验证方案2. 验证目的本产品工艺验证方案的目的在于为评价明胶空心胶囊生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素提供系统的验证，用以证明产品及其生产质量管理文件规
4、定的工艺条件、操作程序、设备、原材料能适合生产需要，以保证实现在正常的生产条件下，按现在的生产工艺规程生产出符合质量标准的明胶空心胶囊，并确认生产过程的稳定性及生产系统的可靠性。3. 验证说明本次验证方案适用于明胶空心胶囊的工艺验证与评价，并且在正式实施验证活动之前验证方案必须获得批准。4. 验证小组成员及其职责 质量部（QA）负责审核验证方案，撰写验证报告，提供有关GMP文件并协同组织实施验证活动。 生产部负责起草验证方案，并具体实施验证活动。 质量部（QC）负责采样分析并提供检验报告等原始记录并协助验证活动。 设备部负责提供本次验证过程中设备相关资料。 质量部经理负责批准评估验证方案和验证
5、报告及其验证结论。5. 描述 明胶空心胶囊是我公司唯一的产品，为了更好地保障产品质量，生产出稳定均匀的明胶空心胶囊，首先本公司对生产厂房、公用工程系统及设备按公司验证管理程序均进行了全面的验证、文件系统按GMP要求进行了全面的修订完善、人员也进行了全面系统的培训。我们拟在产品生产三批的同时，对明胶空心胶囊生产工艺进行三个批次的验证，以考察该品种在生产过程中的稳定性，保证在规定的条件下始终如一地生产出质量可靠的产品。产品生产工艺包括工艺条件、操作程序和设备使用三大方面，文件执行依据为明胶空心胶囊工艺规程第 6 页 共 31 页、岗位操作标准操作规程、清洁标准操作规程、批生产记录等。 本产品工艺验
6、证方案，计划在明胶空心胶囊生产的三批产品的生产过程中实施，具体分为八个生产工艺过程。 溶胶。 调色。 制坯。 切割。 套合。 灯检 内包装 外包装6. 验证内容 有关文件 产品明胶空心胶囊 批生产指令及记录明胶空心胶囊批生产指令及批生产记录 工艺规程明胶空心胶囊生产工艺规程 质量标准明胶空心胶囊原辅料、包装材料、成品质量标准 岗位标准操作程序 胶囊用明胶溶胶SOP 边角料溶胶SOP 二氧化钛预处理SOP 调色SOP 制坯SOP 切割SOP 套合SOP 灯检SOP 印字SOP第 7 页 共 31 页 内包装SOP 外包装SOP 清洁标准操作程序 生产工艺流程注：洁净区 物料 流程 工序 检验溶
7、胶 溶 胶边角料胶囊用明胶纯化水调 色预处理制 坯切 割套 合灯 检印 字内包装外包装入 库成品检验 生产配方明胶空心胶囊生产工艺配料表二氧化钛纯化水第 8 页 共 31 页品 名 处方量（g）明胶 100二氧化钛 1.5色素 适量纯化水 230250 原辅包装材料合格供应商资料原辅包装材料名称 物料编号 生产商 供应商 胶囊用明胶二氧化钛柠檬黄亮蓝日落黄塑料袋纸箱备注 接触容器阶段 接触容器 材质塑料袋 药用低密度聚乙烯溶胶锅内腔 304滤袋溶胶保温桶 304塑料袋 药用低密度聚乙烯不锈钢盆 304不锈钢瓢 304称量物料铲 304不锈钢模具 304料盘 304接料口 304制坯塑料袋 药用
8、低密度聚乙烯第 9 页 共 31 页切割机料斗 304切割机套模 304送风筒 304筛板 药用低密度聚乙烯切割塑料袋 药用低密度聚乙烯料盘 304料斗 304接料口 304套合塑料袋 药用低密度聚乙烯塑料袋 药用低密度聚乙烯灯检操作台面 玻璃 生产条件 培训 评价方法：所有人员均经过培训。 标准：上岗操作人员已经接受了相关的知识及标准操作程序培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。 健康检查 评价方法：查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。 标准：参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。 公
9、用工程系统 纯化水：纯化水系统已再验证，参见反渗透法纯化水系统再验证方案及报告。 空调系统：生产车间空调系统已再验证，参见HVAC系统方案及报告。 压缩空气：压缩空气系统已验证，参见压缩空气验证方案及报告。 人员列出参加生产操作及检验的所有人员的名单，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。 生产环境第 10 页 共 31 页 操作间温度和相对湿度 评价方法：在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相 对湿度，在操作过程中记录温度和相对湿度。 标准：温度和相对湿度应在规定限度之内。 操作间尘埃粒子数 评价方法：检查尘埃粒子上次监测结果是否合格且在规定的期限内。 标准：
10、检测结果应符合相应洁净级别的要求并在规定的期限内。 操作间空气微生物计数 评价方法：检查微生物数（沉降菌）上次监测结果是否合格且在规定的期限内。 标准：空气中的微生物数应符合相应洁净区标准的要求并在规定的期限内。 操作间压差 评价方法：生产操作前及生产操作过程中，检查各区域的空气压差。 标准：在生产操作过程中，各区域的空气压差应符合标准。 操作间清洁、清场 评价方法：在每批产品生产操作前，检查相应更衣室、操作间等的清场、清洁情况。 标准：所有相关房间内应无无关的任何物料与文件，并无前一批产品的残余物。 设备 设备清洁 评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况。必
11、要时取样检测。 标准：所有设备、容器、用具等清洁干燥，无前一批产品的残余物。 工艺文件 评价方法：核对批生产指令、生产工艺规程是否是现行批准的文件，并已签发。 标准：批生产指令及生产工艺规程是现行批准的文件，并已正确签发。 生产操作验证主要内容 溶胶 操作人员将明胶从仓库转运至生产车间，根据溶胶批生产指令中明胶用量，确定所需使用的溶胶锅，按明胶与水1：2.32.5的比例将7080纯化水注入溶胶锅内第 11 页 共 31 页，将明胶浸泡60分钟，浸泡过程中应时时搅拌。 用150目的滤布过滤胶液，过滤后的胶液盛装在500.5的保温桶内，备用。 目的：确认明胶加入量与水量是否合适，确认加入纯化水温度
12、是否达到工艺要求，过滤目数能否达到过滤要求。 评价方法：加入水量与最后所成胶液粘度的值，纯化水的温度与明胶溶化性关系，过滤完全的可能性。 标准：加入2.32.5倍量的纯化水，加入纯化水的温度应在7080，使用150目的滤网能达到过滤效果。 边角料溶胶：同明胶溶胶的标准 二氧化钛的预处理： 操作：加入2.5倍的纯化水磨浆，称重。按囊帽与囊体的重量均分。 目的：二氧化钛磨浆细度达到要求。 评价方法：搅拌二氧化钛浆液，倒掉上层混悬液，底部无明显的粗颗粒。 标准：细度达到要求。 调色 操作：试调色以确定色素的相应比例，试调色过程中应根据批生产指令中的颜色先确定主色色素，再慢慢加其他的色素调整达要相应的
13、颜色要求。所有色素的加入均应准确称量计数，操作过程中加入任何色素后均要搅拌均匀。再根据试调色的比例，在其余桶中加入相应比例的色素，称重；将调色后的胶液静置2小时，备用。 目的：色度达到要求。 评价方法：将胶液按制胶囊的方法粘胶，看制出的胶囊颜色与标准的差距；胶液须静置2小时以上。 标准：胶囊目视无色差，静置2小时后胶液无气泡。 制坯 操作：设置胶桶A和胶盘A保温参数为500.5；设置胶桶B和胶盘B保温参数为500.5；检查设备上的粘度参数范围应在650750之间，粘胶速度应在4.58.5次/min，烘箱温度控制在2830之间，开始粘胶，烘干、脱模。 目的：根据设定的参数制出的胶囊毛坯应达到外观
14、光洁，梅花点、沙眼、气泡、异形囊等少，胶囊坯的壁厚、顶厚，均能符合要求。 评价方法：生产的前、中、后期到生产结束，取胶囊毛坏、，检查其外观和壁厚；外观检查每次100粒，壁厚每次10粒。 标准：残次品低于5%，胶囊重量、长度、壁厚均达到本型号的标准。第 12 页 共 31 页 切割 操作：领取本批生产所需的胶囊毛坯A、B，由操作人员按批工艺指令将胶囊切割到一定的长度，切割后的合格胶囊应每小时检查其粒重，均应符合要求。 目的：切割出长短适合、重量符合要求的胶囊。 评价方法：生产中每1小时，检查切割胶囊的重量，生产前、中、后期检查切割的胶囊囊帽和囊体长度 标准：符合中间产品中切割胶囊的标准要求。 套
15、合 操作：领取本批生产所需的胶囊A、B，倒入套合机中，套合出合格胶囊。 目的：套合规整、重量差异、套合长度均符合要求。 评价方法：生产中每1小时，检查套合后的胶囊重量差异、套合长度符合要求。 标准：符合中间产品中套合胶囊的标准要求。 灯检 操作：将套合的半成品置于灯检台上，进行目检 目的：确认灯检后的产品其质量达到标准要求。 评价方法：生产前、中、后期取10000粒胶囊检查其外观质量，要求合格率98%。 标准：无过长、过短、破口、梅花头、薄头、黑点、钳伤、破洞、气泡、毛口、小尾巴、等不合格产品，确保外观缺陷低于2% 内包 操作：取灯检后的胶囊，计数折算，取100粒胶囊称重，共10次，计算100
16、粒的平均重量。再按照批生产指令的包装规格，计算件包装重量。再称重。 目的：确认折算符合计数的要求，称重过程经双人复核。 评价方法：检查称量中操作规范、有复核，计算准确。 标准：包装的数量与计数得到数量应一致。 外包 操作：将内包装好的胶囊装入纸箱，用打包机将纸箱捆好入库。 目的：外包装能保护好内包好的胶囊。 评价方法：包装好的产品进行压力测试。 标准：包装好的胶囊无破损，运输过程无损坏。 物料平衡 包材料的物料平衡第 13 页 共 31 页 目的：评价包装材料物料平衡的控制情况。 评价方法：审核包材的物料平衡表。 标准：无毒塑料袋和纸箱的物料平衡应为100.0%。 各工序物料平衡 目的：评价成
17、品物料平衡的控制情况。 评价方法： 审核溶胶、制坯、切割、套合、印字、灯检等工序情况。 标准： 确定各工序的物料平衡率限度。7. 文件格式及批准 每一验证步骤记录格式（见附表） GMP支持文件（生产SMP、SOP；清洁SMP 、SOP） 明胶空心胶囊工艺规程 偏离文件 验证报告（见附页）8. 偏离及变更控制本次明胶空心胶囊工艺验证过程中进行偏离工艺程序和质量标准限度的调查，列出纠正和预防措施，确保与验证相关的所有文件的变更（包括验证方案）都经过确认及批准。9. 再验证确认确定明胶空心胶囊工艺验证周期及再确验证所需的要素。10. 附件索引 GMP文件（生产SMP、SOP；清洁SMP 、SOP ）
18、 公用系统验证确认文件（见公用系统验证方案与报告） 设备验证确认文件（见设备验证方案与报告） 实验室仪器设备校验文件第 14 页 共 31 页表一培 训 记 录培训时间 培训内容 授课人 参加培训人员 备注药品辅料生产质量管理规范明胶空心胶囊工艺规程生产记录管理规程岗位操作程序批生产指令、批生产记录清洁操作程序原辅料、包装材料、成品质量标准物料管理设备管理状态标志管理明胶空心胶囊工艺验证方案第 15 页 共 31 页表二人员健康检查表姓名 岗位 健康证有效期 评价人 评价日期第 16 页 共 31 页表三生产环境、公用介质评价表项目名称 评价标准 验证结果 评价人 确认日期仪器、仪表须经校验
19、校验合格空调系统 无泄漏 系统无泄漏压差 室内外压差10Pa；关键工序为负压洁净室内外压差10Pa；关键工序房间为负压温湿度 1826 控制在1826洁净度 5.0m29000；0.5m3520000洁净度经监测测符合规定空调系统微生物限度浮游菌200cfu/m 3；沉降菌（90mm）100cfu/4小时微生物经监测符合规定仪器、仪表须经校验 校验合格纯水系统 无泄漏 系统无泄漏水质检测 应符合中国药典规定 符合规定水质监测 应按规定监测 监测周期合理、监测结果合格纯水系统消毒灭菌 消毒灭菌周期在规定范围内 按规定进行消毒灭菌操作间 操作间应清场，均无无关的物料、文件，无上批遗留物按规定程序清
20、场，无无关的物料、文件，无上批产品的遗留物。第 17 页 共 31 页表四明胶空心胶囊配料称量记录产品批号： 规格：物料名称 来源 物料编码 物料批号 称量胶囊用明胶二氧化钛边角料柠檬黄日落黄亮蓝评价人： 评价日期：第 18 页 共 31 页表五溶胶验证记录产品批号： 规格：内容制备方法 验证内容是否按工艺规程加料：明胶 是 否加入纯化水量： 纯化水 是 否加入纯化水温度： 是 否搅拌溶解时间性 min 是 否检查滤网目数 目 是 否胶液黏度： 明胶溶胶溶化性：是否按工艺规程加料：明胶 是 否加入纯化水量： 纯化水 是 否加入纯化水温度： 是 否搅拌溶解时间性 min 是 否检查滤网目数 目
21、是 否胶液黏度： 边角料溶胶溶化性：是否按工艺规程加料：二氧化钛 是 否加入纯化水量： 纯化水 是 否二氧化钛预处理磨浆后的细度：加入相应的色素： 是 否得到的颜色： 是 否调色胶液A： 胶液B：静置 胶液静置2小时后， 胶液静置2小时后， 操作人： 复核人： 质监员：评价人： 评价日期：第 19 页 共 31 页表六制坯工艺验证记录产品批号 型号 色别 帽： 色，体： 色操作过程时间胶桶A（）胶盘A（）胶液粘度胶桶B（）胶盘B（）胶液粘度粘胶速度( 次/min)操作过程时间胶桶A（）胶盘A（）胶液粘度胶桶B（）胶盘B（）胶液粘度粘胶速度( 次/min)操作过程时间胶桶A（）胶盘A（）胶液粘度
22、胶桶B（）胶盘B（）胶液粘度粘胶速度( 次/min)操作人： 复核人： 质监员：第 20 页 共 31 页表七制坯质量检查记录产品批号 型号 色别 帽： 色，体： 色检查班次/时间A单臂厚mmA顶部厚mmB单臂厚 mmB顶部厚 mm水分 %检查班次/时间A单臂厚mmA顶部厚mmB单臂厚 mmB顶部厚 mm水分 %检查班次/时间A单臂厚mmA顶部厚mmB单臂厚 mmB顶部厚 mm水分 %检查班次/时间A单臂厚mmA顶部厚mmB单臂厚 mmB顶部厚 mm水分 %操作人： 复核人： 质监员：评价人： 评价日期：第 21 页 共 31 页表八 切割验证记录产品批号： 型号： 色别：（帽： 色；体 色）
23、规格： #胶囊，囊帽A： g 囊帽B： g 胶囊共： g设备型号：A B序号 时间 A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9 A10 B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 B9 B10 A长度 B长度1 ：2 ：3 ：4 ：5 ：6 ：7 ：8 ：9 ：10 ：11 ：12 ：13 ：14 ：15 ：16 ：17 ：18 ：19 ：20 ：操作人： 复核人： 质监员：评价人： 评价日期：第 22 页 共 31 页表九 套合验证记录产品批号： 型号： 色别：（帽： 色；体 色）时间 套合称重(mg) 均 重 (mg)套 合 长度 (mm)：操作人： 复核人： 质监员：评价人
24、： 评价日期：第 23 页 共 31 页表十印字验证记录产品批号： 型号： 色别：（帽： 色；体 色）印字内容 A B 1.从模具间领入与生产指令对应型号的模具，开机调试设备试生产，经现场监控员检查确认后进行生产。2.操作过程中随时检查有无漏印、模糊情况，如有应停机检查，没有问题后继续操作。3.质量检查符合规定划“”不符合规定划“”时间AB时间AB时间AB时间A质量检查B操作人： 复核人： 质监员：评价人： 评价日期：第 24 页 共 31 页表十一灯检、包装验证记录产品批号： 型号： 色别：（帽： 色；体 色）检查时间 外观检查 检查结论前中后100粒称量(g)与折算 包装称重时间 1 2
25、3 4 5 6 7 8 9 10 均重 件重(kg) 件号：外包装检查评价人： 评价日期：第 25 页 共 31 页表十二物料收率与物料平衡工序名称 物料收率 物料平衡 备注溶胶制坯切割套合灯检、内包装外包装塑料袋纸箱评价人： 评价日期：第 26 页 共 31 页验证报告审批验证类别 工艺验证 项目名称 明胶空心胶囊工艺验证验证实施时间验证完成时间验证过程、数据摘要：（详细内容请见附页）见附页验证结果评价验证小组负责人： 日期：验证结果审核意见审核人： 日期：验证结果批准意见批准人： 日期：备 注附：验证报告第 27 页 共 31 页验证报告目录1. 验证报告审批 292. 简介 303. 验
26、证结果 304. 偏差与调处理 305. 再验证确认 316. 验证结果评价 327. 验证结论 328. 附件索引 32第 28 页 共 31 页1. 验证报告审批（1）验证报告起草验证类别：工艺验证 验证对象：明胶空心胶囊工艺验证起草部门 签名 日期QA（2）验证报告审核审核部门 签名 日期QA（3）验证报告批准批准部门 签名 日期QA（4）验证实施人员实施部门 实施人 职责QA 报告撰写QC 提供原始检测记录生产部 负责验证的实施设备部 提供设备资料QA 报告批准评估第 29 页 共 31 页明胶空心胶囊工艺验证报告2. 简介按已经批准的明胶空心胶囊工艺验证方案，从“人、机、料、法、环”
27、五个方面进行了全面确认，通过对生产工艺过程中生产系统要素和工艺变量的评价，确认现生产工艺规程适合本产品生产需要，在规定的工艺条件下，能始终如一地生产出符合质量标准的明胶空心胶囊，并且生产运行有良好的重现性和可靠性。3. 验证结果 生产条件 全体人员按规定进行了辅料生产质量管理规范、工艺规程、操作SOP、清洁SOP、记录、物料管理、生产管理、设备管理、状态标志管理等相关知识的培训，并且培训合格 全体人员健康检查合格，且在有效期内。 空调系统、纯水系统、压缩空气系统均经过验证，并在验证期限。 生产设备经过验证。 操作间环境经过确认，符合生产所需。 生产物料明胶空心胶囊生产用原辅料、包装材料供应商均
28、经过审计，原辅料、包装材料供应商稳定，来源合法，生产用原辅料、包装材料经过检验，并检验合格。 工艺配方明胶空心胶囊的生产配方合理，能生产出合格的明胶空心胶囊 工艺流程明胶空心胶囊工艺流程合理，能够按此流程进行操作，工艺流向合理，明确。 生产操作 溶胶 配料均经过称量或计量，使配料准确。 溶解温度在7080，并在60分钟内全部溶化。 150目滤布过滤能滤除大部分胶屑与不溶物。 调色后的胶液粘度在可控范围内。 静置2小时后，调色胶液内气泡少。 制坯 在保温桶（胶桶）和胶盘500.5保温后的胶液粘度在650750之间。 烘箱温度在2830烘制的毛坯胶囊水分在规定范围内。第 30 页 共 31 页 空
29、心胶囊定的速度范围内运行后，毛坯的单壁厚度、顶部厚度均达到规定的范围限度。 胶囊毛坯控制参数可每小时记录一次。 切割 切割机调整好切割长度后，切割出的胶囊长度变化值很小，可不单独检测。 空心胶囊切割后的重量差异在规定范围内。 切割胶囊的重量差异参数可每小时记录一次 套合 套合后的长度在可控范围内，锁合紧密。 套合后的胶囊重差在规定范围内。 套合胶囊的重量差异参数可每小时记录一次。 灯检灯检后的胶囊外观缺陷和次要缺陷在可控范围内。 内包装包装后的胶囊经过了称量折算，每件称量准确。 外包装胶囊外包装能有效保护内包好的胶，包装封口严密。 物料收率与物料平衡 各工序收率在可控范围内。 总收率在可控范围内 溶胶、制坯、切割、套合、印字、灯检各工序物料平衡均符合工艺要求。 成品检验三批成品检验结果均符合规定。 工艺文件明胶空心胶囊工艺规程、生产指令、生产记录、操作SOP为现行版批准文件，并经正确发放，生产记录应能反映所有相关内容。4. 偏差调查与处理本次验证前后，相关GMP文件和验证方案没有发生变更，采样、监测、检验过程无偏差及异常情况发生。5. 再验证确认
