烷化剂.ppt

1、烷化剂,中国医学科学院中国协和医科大学 肿瘤医院,前 言 一、药物治疗肿瘤的历史,药物治疗肿瘤已有几千年历史。 埃及纸莎草时代（Eber Pepyrus B.C 1500年）：砷化物油膏治疗有溃疡的肿瘤 希波克拉底时代（B.C 400年）：已较确切地认识肿瘤，主要用腐蚀剂治疗体表肿瘤 中国古代：用清热解毒、软坚散结、活血化瘀、扶正固本四大手段治疗肿瘤 1865年Lissauer应用Fowler氏液治疗肿瘤是近代化学疗法的最早尝试,二、烷化剂与现代化疗的起源,氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子气，代号H） 1917年第一次世界大战，德国将H用为战争毒气 1929年Bere

2、nblum第一次发现芥子气可抑制煤焦油诱发的小鼠肿瘤的生长 1931年Adair及Bagg试用于乳腺癌患者，但因毒性大而放弃 Ward合成一系列含氮之硫芥类似物氮芥,HN1：C2H5-NHN2： CH3-N,CH2CH2Cl CH2CH2Cl CH2CH2Cl CH2CH2Cl,HN3: N,CH2CH2Cl CH2CH2Cl CH2CH2Cl,二次大战一次沉船事故：氮芥使船员白细胞下降 药理研究显示HN3对造血系统有抑制作用 1942年起，美国Gilman、Goodman 、Philips和Rhoads，英国的Wikinson等系统地研究了氮芥类化合物的药理，并试用于肿瘤病人。 1946年发

3、表文献， Gilman、Philips和Rhoads分别报告HN2对人淋巴肉瘤和白血病的疗效后，这类抗肿瘤药物受到重视，开始了肿瘤化疗的现代进程。,总 论,定义 常用烷化剂 一、作用方式 二、细胞周期作用 三、细胞摄取 四、致癌性 五、抗药性,定 义,能向其他化学分子引进烷基的化合物称烷化剂。 烷化剂是第一个用于治疗肿瘤的化疗药物。自1942年氮芥用于临床治疗淋巴瘤以来，烷化剂的基础研究和临床应用得到迅速发展，成为肿瘤化学治疗药物中重要的一类药物。,常用烷化剂,氮芥类：氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、甲酰溶肉瘤素、异环磷酰胺、甘磷酰芥、磷雌氮芥、泼泥氮芥。 乙烯亚胺类：噻替哌、癌宁。

4、 甲烷磺酸酯类：马利兰、苏消安。 亚硝脲类：卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲、链脲霉素、氯脲霉素、福提氮芥、雷诺氮芥、牛磺莫司汀、嘧啶亚硝脲。 环氧化物：二去氢卫矛醇、二溴甘露醇。 非典型烷化剂：不含烷化基团，但在体内代谢转化生成的代谢产物具有烷化作用，常用的有氮烯咪胺、替唑莫胺、甲基苄肼、六甲密胺等。,氮 芥 类,ClCH2CH2 ClCH2CH2,N-CH3,氮芥,ClCH2CH2 ClCH2CH2,N- -CH2CH2CH2COOH,苯丁酸氮芥,ClCH2CH2 ClCH2CH2,N- -CH2CHCOOH,氮甲,HNCHO,ClCH2CH2 ClCH2CH2,N-C-O-,O,O-P,O

5、H,O,OH,磷雌氮芥,ClCH2CH2 ClCH2CH2,N- -CH2-CH-COOH,苯丙氨酸氮芥,ClCH2CH2 ClCH2CH2,N-P,N O,O,H,环磷酰胺,ClCH2CH2-N-PClCH2CH2-N,O,异环磷酰胺,NH2,亚 硝 脲 类,ClCH2CH2N-C-NH CH2CH2Cl,O,NO,卡氮芥,HO,OH,O,CH2OH,OH,NH-CO-N-CH3,NO,链脲霉素,HO,CH2OH,O,NH-CO-N- CH2CH2Cl,NO,氯脲霉素,ClCH2CH2-N-C-NH,N=O,O,环己亚硝脲,ClCH2CH2-N-C-NH- -CH3,N=O,O,甲环亚硝脲,

6、ClCH2CH2-N-C-NHCH2-,NO,O,N,N,NH2,CH3,嘧啶亚硝脲,OH,CH2-NH-C-N- CH2CH2Cl,O,NO,O,HO,OH,OH,OCH3,雷诺氮芥,CH3CH2O CH3CH2O,P-CH-NH-C-N- CH2CH2Cl,O,CH3,O,NO,福提氮芥,CH3 CH3,N-S-CH2CH2-NH-C-N- CH2CH2Cl,O,O,O,NO,牛磺莫司汀,乙烯亚胺类,甲烷磺酸酯类,N-P-N,N,S,噻替派,N,N,N,癌宁,CH3-S-O-(CH2)4-O-S-CH3,CH3-S-O-CH2-C-C-CH2-O-S-CH3,O,O,O,O,马利兰,O,O

7、,N,OH,HO,H,O,O,苏消安,环 氧 化 物,H2CHC HO-C-H HO-C-HHCH2C,O,O,二去氢卫矛醇,H2-C-BrH-C-OHH-C-OH HO-C-H HO-C-HH2-C-Br,二溴甘露醇,非典型烷化剂,NC NC,HC,H,NH2,C,N=NN,O,CH3 CH3,氮烯咪胺,N N N,CH3,CH3,CH3,CH3,N N,N,CH3 CH3,六甲嘧胺,CH2NHNHCH2 CNHCH,O,CH3 CH3,甲基苄肼,一 作用方式,烷化剂的烷基可以转变成缺乏电子的活泼中间产物，这些产物和生物大分子中含有丰富电子的基团(如氨基、羟基、巯基等）共价结合，这一反应称烷

8、化反应。 烷化反应经历两个步骤：SN反应和SN反应,SN反应和SN反应,反应（一级反应）是开始迅速发生的反应，生成高度反应性中间物（如乙撑亚胺离子）。继之以（二级反应），速度较慢和亲核基团结合生成烷化产物。 反应速度取决于烷化剂浓度，与底物浓度无关。反应速度与烷化剂和亲核基团浓度有关，以为例，烷化反应的两个步骤为： 快 慢,烷化剂含有个或个烷基，分别称为单功能或双功能烷化剂。所含烷基可以使DNA/RNA和蛋白质的亲核基团烷化，故烷化剂的细胞毒作用是多种生物效应的结果，但主要作用部位是抑制合成。在一定条件下，DNA碱基的所有和原子都可以被不同程度的烷化，而鸟嘌呤（）第位原子（）是最易烷化的部位。

9、被烷化，可以和胸腺嘧啶（）错误配对或者发生断裂。当另一条DNA链上的7被第二个烷基烷化，产生DNA链间交联。也可以产生链内交联和DNA-蛋白质交联。,被烷化后可产生以下结果： 、发生改变，导致和错误配对； 、的咪唑环打开，破坏了的结构； 、之间联结导致双链交联，使不能复制； 、分子解嘌呤，使链断裂双功能烷化剂的细胞毒作用比单功能烷化剂大100倍,下面以为例，说明双功能烷化剂使烷化的机制。 在中性或碱性，分子的一个氯乙基环化，释出l，生成乙撑亚胺离子，在一定条件下后者可生成正碳离子，此离子也可使生物分子亲核基团烷化。-烷化后，另一链上的-以同样方式被烷化，产生链间交联。,氮芥使DNA鸟嘌呤N7部

10、位烷化机制,H3C-N,CH2CH2Cl CH2CH2Cl,Cl,碱性或中性PH,H3C-N-CH2,CH2-CH2- Cl-Cl,CH2,乙撑亚胺离子,H3C-N-CH2,CH2,CH2-CH2- Cl-,正碳离子,H2N N N,N,O,H,N,CH,R,DNA鸟嘌呤,CH2CH2-N- CH2CH2Cl,CH3,H2N N N,N,OH,N,CH,R,鸟嘌呤N7部位烷化,乙撑亚胺离子正碳离子,CH2-CH2NCH2-CH2,CH3,H2N N N,N,OH,N,CH,R,N N NH2,HC,N,N,OH,R,与另一鸟嘌呤N7部位烷化,二 细胞周期作用,烷化剂是细胞周期非特异性药物，期细

11、胞也敏感。但多核苷酸对烷化剂最敏感，因而在晚期和期的细胞多核苷酸的烷化比其他周期更有效。的烷化在细胞周期任何阶段都可发生，但只有当进入期细胞毒性才表现出来，这种毒性阻止细胞进入期。,三 细胞摄取,烷化剂被细胞摄取是发挥细胞毒作用的一个重要因素。HN和PAM进入细胞是主动转运。 BCNU和CCNU等亚硝脲类进入细胞是被动扩散，当细胞内浓度超过细胞外浓度，不再在细胞内积聚。这类药物的独特细胞毒作用和延缓骨髓毒性与这种细胞摄取方式有关。,代谢转化 烷化剂的代谢转化以典型的为例,CTX经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷化活力，代谢第一步是氧化生成-OH-CTX，它自发开环生成醛磷酰胺，并且二者维持动态

12、平衡，经酶分别氧化为-Keto-CTX和羧基磷酰胺。此二者无细胞毒作用，是从尿中排泄的失活产物，约占CTX用量的。未经氧化的醛磷酰胺可自发生成丙烯醛和磷酰胺氮芥（PM），PM是CTX的活性代物，具有烷化活性和细胞毒作用。-OH-CTX和醛磷酰胺不具烷化活性，但对细胞有毒性，它们是一种转运型，使高度极性的转运到细胞内，血循环中的PM在抗癌作用中起重要作用。,环磷酰胺代谢,ClCH2CH2 ClCH2CH2,N-P,N O,O,H,微粒体氧化,ClCH2CH2 ClCH2CH2,N-P,N O,O,H,OH,ClCH2CH2 ClCH2CH2,N-P,N O,O,O,H,酶氧化,4-羟基环磷酰胺,

13、4-酮环磷酰胺,ClCH2CH2 ClCH2CH2,N-P,N-H,O-C=O,O,H,H,酶氧化,ClCH2CH2 ClCH2CH2,N-P,N-H,O-COOH,O,H,醛磷酰胺,羧基磷酰胺,ClCH2CH2 ClCH2CH2,N-P-N-H,O,OH,H,磷酰胺氮芥,+,C=O,H,丙烯醛,BCNU分解产生具有烷化作用的氯乙基重氮氢氧化物，BCNU还可被肝微粒体酶作用而去硝基。带瘤动物注射苯巴比妥减低BCNU和CCNU对肿瘤的疗效。大鼠注射苯巴比妥后BCNU在血浆的清除率增加，血浆内药物浓度降低。DTIC经代谢转化后产生具有烷化活力的产物。在肝微粒体混合功能氧化酶作用下，转变为-甲基-氨

14、基-咪唑-羧酰胺，经自发的互变异构，释出甲基重氮离子CH3=N+，使核酸甲基化，有些癌细胞也可使DTIC活化。DTIC另一特点是在光照下分解，生成-重氮-咪唑-羧酰胺，环化后生成重氮次黄嘌呤。此二产物对细胞有中等细胞毒作用。,PCB也要经过代谢活化才发挥抗癌作用。经细胞色素P-450代谢生成氧化偶氮化合物，再经肝微粒体代谢生成烷化中间产物。动物注射PCB，抑制癌细胞DNA和蛋白质合成，抑制H3-TdR参入DNA链。抑制蛋白质合成比抑制DNA合成晚，可能是继发反应。,四、致癌性,Yamada在1963年第一次报道了烷化剂引起人体发生肿瘤。下表列举几种常用烷化剂引起人体肿瘤的剂量和诱导期。 烷化剂

15、致癌的平均总剂量和平均诱导期,药物 平均总剂量(mg) 平均诱导期 ( 月),CTX PAM CLB HN2 BUS Thio-TEPA Me-CCNU,53565 1442 2253 42 643 150 445,52 47 55 44 62 50 40,五 抗药性（耐药性）,和其它抗癌药物相比，烷化剂产生抗药比较困难，所需时间较长，且抗药程度较低。一般来说，它们的最大抗药程度可达20多倍，而其他抗癌药物（如MTX）抗癌性可增加几个数量级。此外，烷化剂之间交差耐药较少发生,程度也较轻，和非烷化剂之间也较少发生交叉耐药。 烷化剂的耐药(抗药)机制 药物 耐药机制 HN2 1.转运减低 2.GS

16、H-转移酶活力增高 3.DNA修复能力增高 PAM 1.转运减低 2.GSH增多 亚硝脲类 1.DNA修复能力增加 2.GSH-转移酶活力增高,烷化剂的交叉耐药性,药物 L1210 L1210/CTX L1210/PAM L1210/BCNU L1210/PDDCTX 7 0-1 5 7 5PAM 6 4 0 7 5BCNU 5 5 5 0-1 3PDD 5 5 5 5 0-1 L1210细胞是对各药敏感细胞，L1210/CTX 、L1210/PDD等是分别对各药耐药细胞。表内数字是在LD10药物剂量下对体内敏感和耐药的L1210细胞的对数杀伤效力。,各 论,一、氮芥类 二、乙烯亚胺类 三、甲

17、烷磺酸酯类 四、亚硝脲类 五、环氧化物 六、非典型烷化剂,一、氮 芥 类,1、氮芥 别名 盐酸氮芥，双氯乙基甲胺，恩比兴 英文名 Nitrogen mustard，Mustine，HN2 分子式 C5H11Cl2N 实验研究 于1935年合成，1942年用于临床，作用机制主要抑制DNA合成（前已详述）。对RNA和蛋白质也有抑制作用。 药代动力学 静脉注射后30秒钟，90%从血中消失，迅速与水或细胞的某些成分结合，给药6小时或24小时血中及组织中含量很低，且无明显差别，20%以CO2形式从呼吸道排出（6小时内），由于药物变化快，原形药自尿中排出少于0.01%。,适应症： 霍奇淋巴瘤（HL）：有效

18、率63%。 NHL：有效率60%。 癌性胸、腹腔及心包积液。恶性肿瘤（淋巴瘤及SCLC）所致上腔静脉压迫综合症。外用治疗蕈样霉菌病，皮肤T细胞淋巴瘤、银屑病。 用法： 6 mg/m2 加N.S 10ml由静脉最好由皮管快速冲入。体腔内注射时用N.S 20-40ml稀释后在抽液后即时注入。外用5 mg加N.S 50ml稀释。 不良反应：消化道反应。骨髓抑制(9-14日最低，16-20日恢复)。 脱发、乏力和头晕。栓塞性静脉炎。影响生殖功能。 注意事项：注射漏于血管外时可引起坏死、溃疡，如发生即时皮下注射5%-10%硫代硫酸钠或生理盐水。,临床研究 Roads总结1946-1948年氮芥治疗NHL

19、的客观有效率为70%，症状缓解率90%，缓解期1-6月。 NHL和SCLC单药有效率分别为20%-70%和30%-40%。 MOPP治疗HD，CR率50%-80%，、期5年生存率30%-80%。 晚期乳腺癌单药35%，慢淋、卵巢癌、精原细胞瘤和鼻咽癌亦有一定疗效。,2、 环磷酰胺,别名 癌得星，环磷氮芥，安道生 英文名 Cyclophosphamide，Cytoxan，CTX，CYT，CPA 分子式 C7H15Cl2N2O2P 实验研究 本药为根据一定理论而合成的潜伏型抗肿瘤药的代表,为氮芥衍生物。自1958年Gross首先报告临床资料以来，已广泛用于临床。抗瘤谱比氮芥广，在体外无抗癌效果，需

20、在体内经肝微粒体混合功能氧化酶活化后，产生磷酰胺氮芥发挥烷化作用（前已详述）。 药代动力学 口服易吸收,1小时后血浆浓度达峰值。t1/2为4-6.5小时，48小时内由肾排出50-70%（其中68%为代谢物，32%为原形）。,适应证:(1)恶性淋巴瘤。（2）急、慢性淋巴细胞白血病。（3）乳腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤。（4）神经母细胞瘤。 （5）横纹肌肉瘤、尤文氏瘤及骨肉瘤。（6）卵巢癌、子宫颈癌。 用法：500mg-1000mg/m2，每周静注一次，口服每日2-4mg/kg，分次口服，连用10-14天，2-3周重复。 不良反应：骨髓抑制（最低1-2周，3-5周恢复）。 消化道反应。脱发、皮肤色素沉

21、着。中毒性肝炎。口腔炎、膀胱炎。大剂量可致心肌炎。无月经、无精子及不育。肺纤维化。 注意事项：肝肾功能异常时毒性增加。大剂量使用时应水化利尿，同时应用尿路保护剂（Mesna）以预防出血性膀胱炎。 规格包装：每瓶100mg，200mg，片剂，每片50mg。,临床研究： COP或COPP治疗低度恶性淋巴瘤CR达50%-70%，MST6年。 CHOP治疗中、高度NHL CR率50%-80%。 CTX单药治疗乳腺癌有效率35%-40%，联合化疗则为43%-82%，缓解期8-11月。 小细胞肺癌单药有效率40%，联合化疗80%。 非小细胞肺癌单药有效率10%-15%。 多发性骨髓瘤单药有效率29%，联合

22、（M2方案）87%。 尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤有效率在50%以上。 神经母细胞瘤单药59%，与DTIC和VCR合用则为73%。 卵巢上皮癌单药有效率为43%。 头颈部癌、前列腺癌单药有效率30%左右。 对睾丸肿瘤亦有一定疗效。,3、异环磷酰胺,别名：和乐生 英文名：Ifosfamide，Isophosphamide，IFO，IFS，ISP 分子式：C7H15Cl2N2O2P 实验研究：本药60年代中期由德国Asta药厂合成，由于严重的出血性膀胱炎副作用，限制了临床使用。直到1981年Brock等合成了尿路保护剂Mesna（巯乙磺酸钠）后，方广泛临床应用。1988年FDA批准美国上市，1991年临

23、床试验后我国上市。 药代动力学：IFO静注后迅速分布到各组织中，与CTX一样需经肝细胞色素P450激活，代谢为异磷酰胺氮芥才能起抗癌作用，但与环磷酰胺代谢途径不同。IFO水溶性大，活化速度慢，血峰值低，剂量可为CTX的3-4倍，常规给药1.6-2.4g/m2，连续3-5日，t1/2约为7小时，约55%-60%从尿中排泄，另15%为原形排泄。一次给予大剂量3.8-5.0g/m2 ，t1/2为15小时，80%从尿中排泄，其中50%-55%为原形。因此，分次给药可获得更好的生物效应。,适应症：软组织肉瘤和骨肉瘤。复发或转移性睾丸肿瘤。NHL。乳腺癌、肺癌、头颈部癌和食管癌。卵巢癌和子宫颈癌。 用法：

24、 每次1.2-2.0g/m2溶于林格氏液或生理盐水1000ml中静滴3-4小时，每日1次，连续3-5日。Mesna用量为IFO的60%，分3次于0、4、8小时静脉冲入。 不良反应：出血性膀胱炎。骨髓抑制，WBC下降3度以上占22%。 消化道反应。神经系统毒性：精神错乱、嗜睡、昏睡、表情淡漠，偶有癫痫发作，停用药物可消失。脱发及低血钠。 注意事项： 肝功能不好或只有一个肾脏的患者应慎用或禁用。水化、利尿，同时应用Mesna。慎用镇静、镇痛、抗组胺及麻醉药，减少中枢神经系统毒性。 规格包装：和乐生粉剂，每瓶0.2g、0.5g、1.0g、2.0g，每盒10瓶。,临床研究 肺癌：SCLC，单药63%，

25、NSCLC，单药20%-30%。 恶性淋巴瘤，单用或联合化疗疗效均较好，联合有用药常作二、三线方案，如DICE方案二线治疗，有效率50%。 睾丸肿瘤（非精原细胞瘤）单药有效率21%-70%，与DDP、Vp-16合用超过90%，70%达CR。 骨和软组织肉瘤单药为30%，与ADM、DTIC联合可达40%-60%。 乳腺癌单药48%，联合可达70%-80%。 头颈部肿瘤，单药53%，联合DDP60%-70%。 卵巢癌和宫颈癌亦有较好疗效。,4、磷雌氮芥,别名 磷酸雌二醇氮芥，癌腺治，磷酸雌醇氮芥 英文名 Estramustine，EMP 于1966年合成，它是以雌二醇17磷酸酯为载体的氮芥类化合物

26、，具有烷化剂及雌激素的双重作用，能使甾体激素与烷化剂的结合物选择性进入激素依赖性癌组织中，从而减低烷化剂的全身反应。本品能迅速而完全地脱磷氧基形成具有细胞毒活性的代谢产物-雌二醇氮芥和雌酮氮芥，t1/2为10-20h，二者进一步代谢后排泄。,适应证 主要用于晚期前列腺癌，特别适用于雌二醇治疗无效的病例。 用法 口服：成人2-3粒/次，2次/天，饭后开水送服，不可与含钙食物和药物同服，若连服3-4周后仍无效，则应停药。如有效，原剂量继续服用3-4月。 不良反应 恶心、呕吐，轻微女性化，少见白细胞减少和血小板减少，少数人有转氨酶和胆红素升高。 禁忌证 对本品、雌二醇及氮芥过敏，有严重心、肝疾病者。

27、活动性栓塞性静脉炎或血栓性栓塞病人忌用。脑血管疾病、冠心病和溃疡病慎用。 规格包装 胶囊剂：140mgx100粒。 贮存 250C以下密闭避光保存，有效期3年。,5、甘磷酰芥,别名 磷酰氮芥，双甘酸乙脂。 英文名 Glyciphosphoramide，M-25 结构式 CLCH2CH2 NHCH2COOC2H5 N-P=O CLCH2CH2 NHCH2COOC2H5 本药为我国学者于1962年根据用天然代谢产物为载体的设想设计合成的甘氨酸磷酰氮芥化合物，不需肝脏活化。大鼠口服C14-M-25 8h后，血中C14达峰值，至48h仍能维持一定浓度。,适应证：恶性淋巴瘤，特别是NHL。乳腺癌、小细胞

28、肺癌。白血病、子宫肉瘤。局部应用对乳腺癌所致的溃疡疗效显著，对宫颈癌也有效。 用法：口服，成人1g/天，分2次口服，连服4天，休息3天/周。也可连续服用，总量20克为1疗程。儿童按20mg/kg计算。局部用药：涂抹于肿瘤溃疡处，1-2次/天。 不良反应：消化道反应，恶心、呕吐等。 白细胞和血小板减少。 骨髓抑制出现较晚，总量达10g以上可出现明显骨髓抑制。 规格包装： 片剂：100mg，250mg，200mg。 20 %甘磷酰芥二甲亚砜溶液，须用前现配。 25%甘磷酰芥硅霜软膏，配制后可用3天。15-20%甘磷酰芥香油蜂蜡制剂，适用于癌症溃疡。 贮存：密闭避光保存，有失效期。,6、苯丙氨酸氮芥

29、,苯丙氨酸氮芥（PAM，L-PAM，MEL）,别名米尔法兰。口服后药代动力学个体差异很大，大部分以代谢物形式由尿排泄。临床用于骨髓瘤32%（加PDN，63%）,卵巢癌等。用法用量：0.25mg/(Kg.d)，口服4-7天，4-6周重复。不良反应为骨髓抑制，胃肠道反应。规格包装：每片：2mg，10mg；每支：20mg，40mg,7、苯丁酸氮芥,苯丁酸氮芥（CLB，CB1348）,别名瘤可宁。 口服吸收快而完全，1h后达峰值，t1/2约2小时，以代谢物形式由尿排泄。临床用于慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、卵巢癌。 用法：成人及儿童0.1-0.2mg/Kg.d，连续3-6周。 不良反应：骨髓抑制，消化道

30、反应轻。 规格包装：每片:2mg，2.5mg。,8、甲酰溶肉瘤素,甲酰溶肉瘤素（N-甲），又名氮甲，为我国创制的烷化剂，1960年进入临床。 口服吸收，1h后达峰值，主要分布于肾、肝、脾、肺，心及肿瘤中含量低，由肾排出。临床用于睾丸精原细胞瘤疗效显著，近期有效率91.3%，10年生存率65.3%。对骨髓瘤疗效较明显，缓解期较长，对淋巴瘤也有效。 用法：150-200mg（3-4mg/Kg.d）分3次或1次口服，加碳酸氢钠1g同服，总量6-8g为1疗程。 不良反应：骨髓抑制及消化道反应。泼尼氮芥（Prednimustine，PM）是苯丁酸氮芥的强的松酯，临床上主要用于治疗乳腺癌。,二、乙烯亚胺类

31、,噻替哌和癌宁作用机理与HN2相同，但在酸性PH下更为活跃。 噻替哌 别名：三胺硫磷，N,N,N-三乙撑硫代磷酰胺 英文名：Thiotepa，Thiophosphoramide，Triethylene，TSPA 分子式：C6H12N3P5 实验研究：TSPA于1952年合成的乙烯（乙撑）亚胺类抗肿瘤药物。它能抑制核酸合成，从而抑制DNA，为细胞周期非特异性药物，作用机制与氮芥相似，但在酸性的PH下更活跃。 药代动力学：静注几分钟即迅速在血中消失，1-4小时内血浓度下降90%。以代谢物形式24-48小时由尿排出。,临床应用：主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌及消化道肿瘤。既往曾用途广泛。 用法：

32、静脉或肌肉注射20-30mg/次，1次/1-2周期，总量200-300mg为1疗程。膀胱灌注：排尿后，60mg加N.S30-60ml导尿管注入，保留2小时，1次/周，4周后改为每月1次，共10次。 不良反应：骨髓抑制。消化道反应。发热、皮疹少见。无精子、无月经。 规格包装：注射剂，每支5mg和10mg。,三、甲烷磺酸酯类,此类药物（如马利兰）是双功能烷化剂，它的化学反应性小于HN2，在体内它的烷基-氧键分裂，和细胞内多种成分反应，也使DNA分子中G-N7烷化，产生交联。它可以和氨基酸和蛋白质的-SH基反应，从分子中除去其S原子，如马利兰和半胱氨酸（HSCH2CH(NH)COOH）反应后，使其S

33、原子双烷基化，生成环硫化合物，在体内分解为四氢噻吩(代谢为3-羟基四氢噻吩-1,1-二氧化物)和2-氨基丙烯酸(代谢为丙酮酸)。,马利兰,别名 白消安，白血福恩，1,4-二醇二甲烷磺酸酯 英文名 Myleran，Busulphan，Busulphan，BUS，BSF 分子式 C6H14O6S2 实验研究 BUS为1951年合成的甲烷磺酸酯类烷化剂，在较低剂量时主要影响骨髓粒细胞形成，对淋巴细胞几乎无影响，加大剂量也可引起全血象抑制。 药代动力学 口服吸收良好，部分可与血浆蛋白结合，几乎所有药物均以甲烷磺酸代谢形式从尿中缓慢排出，2小时内可排出1/3，24小时排出50%，反复用药可引起蓄积。,适

34、应症 慢性粒细胞白血病疗效显著，缓解率80%-90%，对急性白血病和慢性粒细胞急变无效。对32P抗药的红细胞增多症有较好疗效。 用法 口服：开始每日2-4mg，3日后改为每日6-8mg，早饭前1次或分3次服，白细胞下降至（10-20）109/L后停药或改为维持量1-3mg/日，儿童诱导量为每日1.8-4.6mg/m2。 不良反应 骨髓抑制：大剂量或时间过久可致骨髓再生障碍。消化道反应。其他反应：面红、头昏、男性乳房发育或睾丸萎缩、女性无月经、皮疹、皮肤色素沉着、肾上腺皮质功能低下。个别有肺纤维化，为严重副作用。 规格包装 片剂：每片0.5mg和2mg，每瓶100片。,临床研究 国外九十年代以来

35、用大剂量BUS联合CTX或Vp-16，作为骨髓移植前的抗白血病方案。BUS16mg/kg，用4日，CTX120mg/kg，用2日，在137例患者中，肺毒性占4%，肺毒性常是严重的，而且类固醇激素很少有效。苏消安：Treosulfan，1981年西德上市，主要用于卵巢癌。,四、亚硝脲类,亚硝脲类细胞毒作用与它引起DNA断链、交联和单加成物有密切关系。它们可以在核苷、多核苷酸和DNA水平修饰其碱基，和碱基上的N和O原子所带的羟乙基、氨乙基和卤乙基等反应。 在生理PH下，亚硝脲分子的OH离子使中子抽提而自发发生分解，生成异氰酸盐和重氮氢氧化物，前者使蛋白质分子氨甲酰化；后者生成正碳离子使生物大分子烷

36、化，产生DNA交联的第一步反应使G-O6部位烷化，再在C-N1和G-N7之间以2碳键连结生成链间交联，这是主要抗癌作用。其次异氰酸盐可抑制DNA聚合酶而抑制DNA修复和RNA合成。,1、卡氮芥,别名 卡莫司汀，氯乙亚硝脲 英文名 Carmustine，BCNU 分子式 C5H8Cl2N3O2 实验研究 BCNU于1963年合成，作用机理前已述。对细胞增殖各周期均有作用，为周期非特异性药物。 药代动力学 静注后t1/2为1.5小时，1分钟后就有相当于血中药量的18%进入脑脊液，1小时脑脊液浓度与血浓度达到平衡，注射后48小时60%以降解产物形式由尿中排出，24小时内6-10%从呼吸道排出。,适应

37、证 BCNU能通过血脑屏障，对脑瘤、脑转移瘤和脑膜白血病有效。对恶性淋巴瘤、急性白血病和多发性骨髓瘤有效。与DTIC、VCR合用对黑色素瘤也有效。 用法 100mg/m2，每日1次，连用2-3日，或1次200mg/m2，每6周重复。 不良反应 迟发性骨髓抑制，6周后达最低点，大剂量时，8-10日及28-32日有2个低谷，后者尤甚。消化道反应。肝肾损害，肾小管损伤可致类范尼可综合症和肾功能衰竭。肺毒性。静脉炎。 注意事项 肝肾功能不全者慎用。 规格包装 注射液或粉针剂：每支125mg。,临床研究 脑胶质细胞瘤有效率45%。 复发的胶质瘤BCNU缓解率25%，中位缓解期6-9个月。 霍奇金淋巴瘤有

38、效率47%，对骨髓瘤也有效。 SCLC单药有效率26%。 消化道肿瘤，BCNU+5-Fu有效率41%。胰腺癌有效率33%，但生存期未长于5-Fu单药。 对黑色素瘤也有较好疗效。,2、嘧啶亚硝脲,别名：尼莫司汀，宁得朗，尼氮芥 英文名：Nimustine，Nidran，ACNU 分子式：C9H13ClN6O2 实验研究：1974年由日本中尾、荒川等合成，并报道其具有抗肿瘤活性，能抑制DNA和RNA合成。 药代动力学：ACNU在体内变成适度的脂溶性游离碱，可通过血脑脊液屏障。7%-16%进入脑脊液，最高可达30%。脑肿瘤病人静注ACNU100-150mg，给药30分钟后脑脊液内浓度达高峰，约为血中

39、浓度的30%。,适应证：脑瘤。肺癌。淋巴瘤。胃癌。大肠癌。 用法：每次2-3mg/kg，注射用水（5mg/ml）溶解，静注或静滴，6周后重复，总量300-500mg。可用于胸腹腔注射、动脉注射和膀胱内给药。不良反应：消化道反应。迟发性骨髓抑制，于4-6周后达最低值，2-3周后恢复。对肝功能有一定影响，用药后1-3周转氨酶可升高，2-3周后恢复。此外有乏力、发热、脱发和皮疹。 规格包装：每支25mg、50mg，每盒6支。,临床研究 单药治疗脑瘤有效率54%。 慢性白血病单药有效率55%。 恶性淋巴瘤单药有效率27%。 单药治疗肺癌有效率19%。 消化道肿瘤单药有效率为2%，与MMC、5-Fu联合

40、化疗在10%左右。 DAV方案（DTIC+ACNU+VCR）治疗黑色素瘤有效率25.8%。,环己亚硝脲 Lomustine，CCNU，又名洛莫司汀。 作用机理 近似BCNU。口服吸收快且迅速转化为代谢物。氯乙基t1/2：72h，环己基t1/2：5h。48h内尿中排出60%。脑脊液浓度为血浓度的55-300%。 适应证 脑瘤。HD：53%。肺癌，SCLC：15%；NSCLC：10-14%。 大肠癌：9%。 用法 100-130mg/m2，每6-8周口服一次。不良反应与BCNU相同。100mg/粒，避光低温（100C以下）保存。甲环亚硝脲 Semustine，Me-CCNU，又名司莫司汀 口服吸收

41、迅速，24h尿排泄50%。 适应证：脑瘤。 HD：56%。 肺癌，SCLC：25%；NSCLC：20%。胃癌：6%。大肠癌：18%。 用法 125-200mg/m2，每6周1次。不良反应为CCNU的1/4-1/2。,链脲霉素（streptozotocine，STZ）又名链氮霉素，主要用于胰岛细胞瘤和类癌，不抑制骨髓。 福提氮芥（otemustine）又名福莫司汀，用于黑色素瘤。 雷诺氮芥（ranimustine）用于脑瘤、骨髓瘤、慢性白血病、真性红细胞增多症。 牛磺莫司汀（tauromustine，TCNU）又名塔罗氮芥，用于黑色素瘤、肾癌、胃癌、肺癌。,五、环氧化物,它们的结构类似于乙烯亚胺

42、类，烷化机理可能与之相同，烷化反应是SN2型。DBM在水溶液内自发产生相应的双环氧化物，发挥抗癌作用。二去水卫矛醇 别名 二去氢卫矛醇，二乙酰二去水卫矛醇，卫康醇 英文名 Dianhydrodulcitol，DDAG 分子式 C6H10O4 实验研究 DDAG为抗肿瘤药物1,6-二溴卫矛醇的转化产物，对多种动物肿瘤有效，能抑制DNA合成并易与DNA形成交联，具有阻止细胞增殖的作用。,药代动力学 易溶于水，能通过血-脑脊液屏障，疗效出现快，对心、肝、肾等脏器无明显损害。 适应证 对慢性粒细胞白血病有较好的近期疗效，与白消安缓解率相近。完全缓解率与靛玉红相仿，而疗效出现较白消安、靛玉红为早，与白消

43、安无交叉耐药性。 用法 静注或静滴。慢性粒细胞白血病：50mg溶于N.S 20ml静注或50mg加入5%G.S500ml中静滴，连续5-7日为1疗程，休息1-2周重复。维持治疗用20-50mg，连用5日或每周1-2日。,不良反应 骨髓抑制、胃肠道反应、皮肤色素沉着，头昏和乏力。 注意事项 定期复查血象：白细胞明显下降后将剂量减半或延长间歇期，继续治疗直至取得缓解。治疗多发性骨髓瘤：用药方法与治疗慢性粒细胞白血病相仿，但缓解时间较短。 规格包装 注射用去水卫矛醇25mg，40mg,六、非典型烷化剂,1、氮烯咪胺 别名 达卡巴嗪，甲氮咪胺，甲嗪咪唑胺，抗黑瘤素 英文名 Dacarbazine，DT

44、IC，DIC，ICDT 实验研究 属于细胞周期非特异性药物，作用机制类似氮芥。DTIC在肝微粒体混合功能氧化酶作用下转化为具有烷化活力的产物，使核酸甲基化而发挥抗癌活性。作用于细胞周期的G2期，对RNA和蛋白质合成的抑制作用比DNA合成抑制要大。不能通过血脑脊液屏障。 适应证 恶性黑色素瘤。霍奇金氏淋巴瘤。对软组织肉瘤、脑瘤、神经母细胞瘤、肺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌等也有一定疗效。,用法 静滴，每日剂量200-400mg/m2，加入5%G.S250ml静滴30分钟以上，连用5-10日，4-6周重复；或每日375mg/m2，4-6周内静滴2次（第1、15日）。联合用药，每次200mg/m2，每日1次，连用5日，3周重复。此药也可静推。口服吸收不可靠。 不良反应 胃肠道反应，多为、级。骨髓抑制中等，一般用药后2-3周下降，4-5周可恢正常。可出现流感样症状。注射部位血管剌激性反应。偶见肝肾功能损害。 注意事项 静滴速度不宜太快。防止药物外漏。药物溶解后应保存在棕色瓶内，因此药对光和热极不稳定。肝肾功能障碍、合并感染或水痘者慎用。孕妇、哺乳妇女和儿童也慎用。 规格包装 每支含达卡巴嗪枸橼酸盐200mg，其中实含达卡巴嗪100mg。,