1、获得性血友病A诊治中国专家共识,一、定义,获得性血友病 A（AHA）是以循 环血中出现抗凝血因子（F）的自身抗体为特征的一种自身免疫性疾病特点： 既往无出血史和无阳性家族史的 患者出现自发性出血或者 手术、外伤或侵入性检查时发生异常出血,中华血液学杂志2014年6月第35卷第6期575-576,二、病因与流行病学,AHA 年发病率约 1.5/10 万致命性出血发生率高达 9% 31%多发生于恶性肿瘤、自身免疫性疾病及围产期女性半数患者无明显诱因,三、临床表现,主要表现为皮肤或黏膜出血出血症状具有异质性无出血倾向或仅有轻微出血消化道出血、 腹膜后出血和颅内出血等致命性出血男女均可发病。多数患者于
2、成年期发病。很少发生关节畸型,四、实验室检查与诊断,既往无出血史（尤其是老年人或分娩后妇女）自发性出血或在手术、外伤或其他侵入性检查时发生异常出血，或不能解释的单纯活化的部分凝血活酶时间（APTT）延长考虑诊断AHA确诊依赖于实验室检查,实验室检查,抑制物筛选： 采用 APTT 纠正试验，即正常血浆和患 者血浆按 11 混合后，分别于即刻和 37 孵育 2 h 后测定 APTT，与正常人和患者本身的 APTT 检测结果进行比较，若不能纠正应考虑可能存在抑制物 凝血因子活性检测：APTT 延长或具有 AHA 典型特征的患者应检测 F、F、F、F活性。出现单一 F活性（FC）降低提示可能为 AHA
3、。少数患者上述内源性凝血因子活性均降低，可能为抑制物消耗底物血浆中 F 所致。将患者血浆稀释后再检测相应凝血因 子活性水平，FC 变化不大，其他凝血因子活性逐渐升 高,3. 抑制物滴度的定量：将不同稀释度的患者血浆与正常 血浆等量混合，37 孵育 2 h，测定残余 FC。使正常血 浆 FC 减少 50%时，则定义为 F抑制物的含量为 1 个 Bethesda 单位（BU），此时患者血浆稀释度的倒数即为抑制 物滴度，以“BU/ml 血浆”表示2001 年国际血栓与止血学会 规定：抑制物滴度5 BU 为高滴度抑制物，5 BU 为低滴度 抑制物。,Bethesda 法主要用于同种抗体的检测，这类抗体
4、呈线性（型）动力学特征。而 AHA 患者显示复杂的、非线性（ 型）动力学特征Bethesda 法并不能准确反映自身抗体的真实效价目前，国际上采用基于 Bethesda 法改良的 Nijmegen 法,五、鉴别诊断,1. 血友病 A 伴抑制物：多有自幼反复发作的自发性 出血史，以肌肉和关节出血、关节畸型为特点；多有家族出血 史；符合 X 连锁隐性遗传规律血友病 A 患者产生的同种抗 体可完全灭活 F，无残余 FC临床表现为输注相同 剂量、既往有效的 F制剂后，止血效果不佳,2. 狼疮抗凝物： 由于对磷脂的抑制作用，狼疮抗凝物可导致体外试验中凝血因子减少的假象 狼疮抗凝物为非时间依赖性，延长的 A
5、PTT 不能被正常血浆纠正，而补充外源磷脂能缩短或纠正，可进一步通过各种依赖磷脂的试验及 稀释的蝰蛇毒试验（dRVVT）予以证实 抗 F的自身抗体和狼疮抗凝物可能并存于同一患者 复杂病例，可用 ELISA 试验鉴别 F抑制物和狼疮抗凝物 选用对狼疮抗凝物不敏感的 APTT 试剂，有助于排除其对于凝血的影响 临床上，有狼疮抗凝物的患者多以血栓事件为主要表现，很少发生出血,六、治疗原则与方案,由于 AHA 病情凶险，一旦确诊后应立即给予恰当的治疗立即采取免疫抑制治疗以清除 F抑制物， 达到彻底治愈目的。治疗包括止血和清除抑制物治疗两部分抑制物水平不能预测出血的危险性，不能用来判定是否采取免疫抑制治
6、疗，但可预测患者对免疫抑制 治疗的反应伴发其他疾病的老年 AHA 治疗原发病，清除抑制物降低出血风险，但要注意免疫抑制治疗的不良反应,（一）止血治疗,一般止血治疗措施：一旦确诊，应该立即采取措施防止发生大出血。考虑止血治疗潜在的不良反应，尤其是伴发合并症的老年患者，应仔细权衡治疗的风险，采取个体化治 疗措施对于皮肤瘀斑患者，可采取密切观察而不需要特殊 的治疗。对于腹膜后和咽后间隙出血、伴或不伴筋膜室综合 症的肌肉出血、颅内出血、胃十二指肠出血、肺出血和术后出 血以及严重的血尿和多部位出血应予积极止血治疗,2. F抑制物的旁路治疗：,一线止血药物：人重组活化凝血因子（rF a）和活化人凝血酶原复
7、合物（aPCC）。rFa 推荐剂量为 90 g/kg 每 23 h 静脉注射 1 次， 直至出血控制；aPCC 推荐剂量为 50100 IU/kg 每 812 h 静脉注射1次（最大剂量 200 IU kg- 1 d- 1）目前我国无 aPCC ，国产凝血酶原复合物有止血效果，在生产过程中部分凝血因子被激活。无任何实验室指标能判定疗效，必须基于对临床出血症状的评估rFa 和 aPCC 诱发血栓形成的证据尚有限， 但有冠心病、血栓并发症危险因素、老年患者应谨 慎应用,3. F浓缩制剂：,当抑制物滴度5 BU，出血表现或者潜 在出血较轻微并无旁路制剂治疗时，建议用血源性或者重 组的 F制剂。尚无前
8、瞻性、随机、对照的临床研究证实 F 制剂在 AHA 中的有效性。,4. 1-去氨基-8-D-精氨酸加压素,DDAVP 适用 于轻微出血事件和抑制物滴度5 BU 的患者推荐剂量为 0.3 g/kg注意药物不良反应，尤其老年 AHA 患者重复注射 DDAVP 可能发生水肿、持续的低钠血症和 抽搐等妊娠期患者及 2 岁以下儿童禁用,其他： 在发生难治性出血或需要外科干预等特殊情况 使用血浆置换或者免疫吸附法快速去除血浆中的抑 制物以达到有效止血 某些部位（如鼻腔、口腔、皮肤和外科 手术部位）的出血可以应用凝血酶或者纤维胶进行辅助止血,（二）抑制物清除,一线方案：糖皮质激素单用（泼尼松 1.0 mgk
9、g-1d-1） 糖皮质激素联合环磷酰胺（1.52.0 mgkg-1d-1）二线方案：利妥昔单抗单用或者联合糖皮质激素 的替代治疗方案。（若上述治疗 46 周后无反应，换用该方案）硫唑嘌呤、长春新 碱、麦考酚酯和环孢素等（上述治疗无效者使用）注意：治疗成功或者改用二线治疗后，尽快减停糖皮质激素。环磷酰胺需根据血常规调整剂量，疗程不超 过 6 周，避免增加不良反应。AHA伴 不明原因发热、脓毒血症或严重感染以及哺乳期女性患者。禁用环磷酰胺等烷化剂,七、疗效判断,基于出血是否控制（如血肿大小、血红蛋白/红细胞压积的稳定和血肿引起的疼痛程度）来 判定监测包括物理检查、血常规、APTT、FC 和 F 抑制物滴度。在治疗的前 6 周，门诊患者应每周复查 1 次，住院患者每周复查 2 次抑制物彻底清除：不能检测到抑制物和 FC 正常持续缓解：免疫抑制治疗后不能检测到抑制物（0.6 BU）和 FC50%完全缓解后 6 个月内每月复查 1 次 APTT 和 FC；第 612 个月每 23 个月复查 1 次；第 2 年每 6 个月复查 1 次，条件允许可适度延长,
