1、疼痛,剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命 血压降低， 呼吸衰竭， 甚至导致休克,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状,第六章 镇痛药,镇痛药,对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物 不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等 锐痛，作用强,缺点：麻醉性镇痛药,（Narcotic Analgesics) “连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品” 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）,珍爱生命，拒绝毒品,毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉 用药后极短时间，可产生“毒瘾” 大剂量使用 则
2、可刺激脊髓 造成惊厥 整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡,作用分类,阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂 （混合型激动-拮抗剂） 阿片受体拮抗剂,来源分类,阿片生物碱类：吗啡 合成镇痛药：哌替啶 半合成镇痛药：埃托啡 内源性阿片样肽类,比较:解热镇痛药与镇痛药,作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧合酶 阿片受体 不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性,一、阿片生物碱类,盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）,结构特征：1、五个环组成的刚性分子2、两个羟基3、一个叔胺4、5个手性碳（5、6、9、13、14）5、B/C环呈顺式。C
3、/D环呈反式，C/E环呈顺式，,性质：,1、酸碱两性,2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡或称伪吗啡,如何防止吗啡注射液的氧化？,3、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。,4、生物碱反应：吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。,5、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡
4、中的杂质阿扑吗啡作限量检查。,作用：吗啡为阿片受体强激动剂，镇痛作用强。但是，不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的麻醉药品管理条例管理。,二、半合成镇痛药,吗啡结构中官能团的改变：,1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，镇咳作用,2）酰化：C3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、毒性大大,3）氧化：,双氢吗啡酮C3位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用，成瘾性,4）引入C14位羟基，作用。如双氢吗啡酮引入C14位羟基， 得到羟基吗啡酮，作用 ，成瘾性不增加。,5）N上甲基被取代：,6）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡,1000倍 1.2万倍 20-30倍，部分激动剂成瘾性,三、全合成镇痛
5、药,1）吗啡烃类,吗啡结构中基本骨架的改变-得到四个结构类型,2）苯吗喃类,部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 效力为Morphine三分之一 为Pethidine的三倍 副作用小，成瘾性小,喷他佐辛 Pentazocine,镇痛新,3）哌啶类,盐酸哌替啶 作用，成瘾性,4）氨基酮类,盐酸美沙酮,为阿片受体激动剂 镇痛效果比吗啡、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用 成瘾性小-脱瘾疗法,盐酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride 杜冷丁（Dolantin）,结构和命名,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲
6、酸乙酯盐酸盐 1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride,发现,先作阿托品样药物研究（解痉） 发现较强的镇痛作用 1939年作镇痛药引入临床,理化性质,水解性 （酯） 在酸催化下 易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏,合成,肝脏代谢,主要代谢方式-水解、去甲基 产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄,阿片受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少,起效快，作用时间短 常用于分娩疼痛 对新生儿呼
7、吸抑制作用影响较小 具有解痉作用 口服效果较吗啡好,作用及特点,四、内源性镇痛物质,镇痛药,阿片受体,内源性 镇痛物质,脑啡肽,74年发现 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用,现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内啡肽。 因成瘾性，稳定性问题未能用于临床,五、阿片受体模型,平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方,共同的结构特征为：,三点结合的假想受体图象,平坦的结构,平坦的芳环,阴离子部位,方向合适的空穴，与哌啶环相适应,碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上,有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基
8、突出于平面的前方,强效镇痛药 激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂 内啡肽类的作用,解释？,镇痛药研究方向,寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 阿片受体和受体亚型的发现 新的靶点,目前一些受体激动剂如镇痛新，由于其对受体结合选择性不高，在与受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药,1.寻找专属性的受体激动,2. 提高对受体亚型的选择性,发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2 1受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关 如呼吸抑制作用等 寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药,3. 新镇痛靶点的研究,谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点 可望新型无成瘾性的镇痛药 减少阿片类的用量和副反应,内容小结,1，镇痛药的分类 2，吗啡的结构改造和修饰 3，半合成镇痛药的结构类型和代表药物 4，三点结合学说 5，典型药物：吗啡、哌替啶,
