1、小细胞肺癌的治疗困境与挑战,吉林省肿瘤医院 程颖,SCLC面临的困境,总生存期15年没有改善1 发病机制不明确 手术地位的确立 放射治疗争议多 复发/难治SCLC治疗难 靶向治疗无突破,1.Clinical Lung Cancer.2012,13:15,3/11/2019,小细胞肺癌的分子发病机制复杂,SCLC具有独特的生物学特征，伴随着特定的分子和细胞改变，是多基因参与和协同作用的疾病。 近30年来，SCLC治疗未有明显改善，迫切需要了解其发病机制,3/11/2019,理论一：来自支气管粘膜，具有上皮细胞特征 理论二：组织干细胞（Clara cell type）突变或再激活（hedgehog
2、信号通路） 理论三： 神经内分泌细胞（NE）是SCLC发生的优势细胞群 理论四：细胞协同作用和上皮间质转化（EMT）,提示： 靶向于神经内分泌细胞 & 上皮细胞或肺干细胞？,Cancer Cell 2011；19:754-64,SCLC 的细胞起源,3/11/2019,SCLC 的细胞起源,研究SCLC的细胞起源，有助于了解SCLC的发病机制，为发现新的治疗靶点、生物标志物提供依据。 获取组织的困难限制了SCLC的研究和治疗，迫切需要一种新的非侵入性检测方法以评价治疗反应、风险及基因型，CTCs满足上述条件。,循环肿瘤细胞 （CTCs, circulating tumor cells）,CTC
3、s是血液循环中存在的非血液肿瘤细胞 美国FDA批准CTCs用于预测转移性乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌的预后 检测CTCs有助于了解SCLC的发病机制，为发现新的治疗靶点、生物标志物提供依据,N=97,OS,JM Hou,et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 17,SCLC检测CTCs和CTM的分子特征及临床意义,前瞻性、单中心研究(英国），采用CellSearch检测。 血标本的采集在基线治疗前7天内及一周期化疗后。,初治SCLC （标准治疗）,85% CTCs (+),15% CTCs (-),基线,CTCs50,CTCs50,26% CTM(+),CTM:循环肿瘤微栓子
4、,一周期化疗后,8,基线CTCs水平与PFS及OS的关系,一周期化疗后CTCs水平与PFS及OS的关系,CTCs和CTM的分子特征,在30个病人中有18个病人可以检测到Bcl-2表达，1/3的病人表达Mcl-1。 在这项研究中观察到化疗后CTCs表达Bcl-2增加，提示CTCs可作为Bcl-2抑制剂药效监控的指标。 Mcl-1的过表达可能预测靶向Bcl-2和Bcl-xl的ABT-263的耐药。,研究结论,提示:SCLC的恶性程度高，血行转移发生早，对SCLC患者 进行CTCs的检测可能具有更高的灵敏性及指导意义。,大多数SCLC病人外周血中存在CTCs 每7.5mL血中CTCs 数值最高500
5、个 治疗后，CTCs阳性率下降 疾病进展时，CTC水平升高,CTCs对小细胞肺癌预后的影响（日本）,51个连续病人符合标准，均为初治SCLC 局限期n=27，广泛期n=24。局限期中有19例接受了化放疗。化疗方案包括：EP，EC和IP 采集血标本时间点：基线、治疗后、复发,Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.,亚组分析,分期,转移器官的数目,血液采集的时间,Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.,生存期比较,A: 基线及治疗后CTC均8（n=29） B: 基线8，治疗后
6、8（n=13） C: 治疗后8（n=7）,Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.,CTCs可作为SCLC的预测因子（美国）,前瞻性研究，连续计数CTCs，21例初治SCLC病人，在化疗前、每周期治疗期间以及复发后的CTCs计数,基线CTCs与疾病分期密切相关 在转移灶3个的患者中位基线CTCs数、DNA破坏和凋亡水平较高 CTCs的下降与治疗的缓解率相关,Anjana Ranganathan, et al. 2012 ASCO Abstract 7092.,小结,研究提示CTC水平可以强烈的预测生存，尤其是广泛期患者 与CTM共同存
7、在，为进一步研究SCLC的生物学及生物标志物提供了新的视角 CTC的分子分型有可能提供实时动态的个体化信息，需进一步探索性研究,SCLC的分子发病机制,3/11/2019,SCLC发生的可能分子机制,一、可能的分子机制抑癌基因,P53基因 p53失活性突变：90%的SCLC发生，多数为DNA结合区域的错义突变。 重组腺病毒（DC-Ad-p53）的人野生型p53转染至树突状细胞后，可引发抗肿瘤反应。 RB基因 超过90%的SCLC可见Rb的完全缺失或者突变。 靶向作用于具有失活或缺失Rb细胞的药物可能是SCLC患者治疗方向之一。,3/11/2019,抑癌基因相关临床研究,临床研究,I/II期临床
8、，DC为基础的p53疫苗或联合化疗 调控p53基因不稳定细胞的存活和生长,Hsp90抑制剂，STA-9090 治疗复发或难治性SCLC已进入II期临床试验（NCT01173523） 调控RB基因的异常,二、可能的分子机制癌基因,3/11/2019,Bcl-2小分子抑制剂,目前有三种Bcl-2小分子抑制剂正在研究中，包括obatoclax、AT-101和ABT-263. 均为BH3模仿物，和BH3结构域有高亲和性，可抑制多种BCL-2抗凋亡蛋白。,BH3模拟小分子Bcl-2抑制剂,卡铂(C)依托泊苷(E)联合或不联合obatoclax (Ob)治疗广泛期小细胞肺癌的随机II期研究,研究组,对照组
9、,C. J. Langer, I. Albert, P. Kovacs, L. Blakely, et al. ASCO 2011,缓解率,治疗反应包括SD根据6周后第2次评估确认 CR: 完全缓解; PR：部分缓解; SD: 疾病稳定,总人群PFS,PS评分0-1分的人群PFS,总人群OS,PS评分0-1分的人群OS,研究结论,对于广泛期小细胞肺癌，卡铂依托泊苷化疗的基础上联合Obatoclax，客观缓解率、OS和PFS有延长的趋势. Obatoclax减少了一线6周期化疗的复发率，与体外研究的协同作用一致. Obatoclax增加了一过性中枢神经系统毒性，但总的耐受性良好. PS评分为2分
10、的患者在两组中的预后都差。,Myc 基因,Aurora kinases A & B抑制剂即PF-03814735已完成实体瘤治疗的I期临床 SCLC对PF-03814735治疗敏感，采用基因组整合法发现Myc 基因家族和RB通路与PF-03814735的疗效相关,Mol Cancer Ther. 2012 Jan 5,三、可能分子机制信号通路,PI3K/AKT/mTOR途径,P13K/AKT/mTOR途径,mTOR 抑制剂：依维莫司(RAD001)治疗复治小细胞肺癌的期临床研究,Clin Cancer Res. 2010 ;16(23):5900-7.,口服依维莫司10mg/天直至疾病进展,结
11、论：依维莫司耐受性较好，但在未经选择的治疗后进展的SCLC中单药治疗效果有限，治疗敏感的小细胞肺癌患者联合用药时应用依维莫司应进一步研究。,复治的SCLC,SCLC激活Hedgehog信号通路，该通路参与了气道上皮细胞胚胎发育的形态发生和干细胞形成。在小细胞肺癌该通路表现异常，该通路的激活维持SCLC生长。 GDC-0449是一种口服的Hh通路的合成抑制物，在期试验中已建立了最大耐受剂量。,四、Hedgehog信号通路,正在进行的顺铂/依托泊苷联合或不联合GDC-0449 或Cixutumumab 治疗ES-SCLC的II期临床试验,计划入组病人,Arm 1,Arm 2,Arm 3,Cispl
12、atin d1 and etoposide d1-3.,Cisplatin d1 and etoposide d1-3.GDC-0449 d1-21.,Cisplatin d1 and etoposide d1-3.Cixutumumab d1, 8, 15.,主要终点: PFS 次要终点: RR, OS, toxicity,N=177,五、受体酪氨酸激酶和生长因子信号途径,SCLC数个受体酪氨酸激酶呈过表达包括： c-Kit c-Met 胰岛素样生长因子-1受体 碱性成纤维细胞生长因子（bFGF或FGF-2） 血管内皮生长因子,抑制VEGF/VEGFR信号通路,TK:tyrosine kin
13、ase； PCDE：cisplatin,cyclophosphamide, 4-epidoxorubicin and etoposide;Rs:resistant; S:sensitive; UT:untreated; ns:nonsigificant.,贝伐单抗联合化疗治疗初治的ES-SCLC 随机期临床试验：SALUTE,研究设计,初治广泛期SCLC,随机 1：1,顺铂或卡铂联+依托泊苷 +BSC(N=50),顺铂或卡铂联+依托泊苷 +贝伐单抗(N=52),主要终点PFS,J Clin Oncol. 2011,结 果,结论：在标准的顺铂或卡铂联合依托泊苷方案中加入贝伐 单抗治疗小细胞肺癌，
14、可以提高PFS，毒性反应可以耐受。 然而，不能提高总体的OS。,正在进行的口服拓扑替康联合贝伐珠单抗治疗复发小细胞肺癌的临床试验,Clinicaltrials.org, NCT00698516,口服拓扑替康+贝伐珠单抗 （口服拓扑替康2.3 mg/m2 ，qd x 5 ，贝伐珠单抗15 mg/kg IV，d1 ，3周重复）,主要终点: 3个月的PFS 次要终点 : PFS 和OS, RR,复发的SCLC,N=50,C-Kit蛋白表达与突变,Clinical Cancer Research Vol. 10, 41014108, June 15, 2004 Histopathology 2005,
15、 47, 517522. Med Oncol (2010) 27:11191122 European Journal of Cancer 39 (2003) 793799,SCLC存在c-kit高表达，舒尼替尼作用靶点之一是c-Kit。舒尼替尼对kit 9号外显子突变胃间质瘤患者的疗效尤为明显。 小细胞肺癌高加索裔患者中： - 40% of SCLC 样品表达c-kit蛋白，外显子9和 11突变率为2/60和1/60。c-kit 表达与生存无关。 - 14/22 SCLC表现为CD117阳性，外显子11突变阴性。,Cabozantinib: MET与VEGFR2的抑制剂,初治SCLC,100
16、mg XL184 Daily for 12 w,PR or CR,SD,主要终点 ： 疗效,2012, Clinicaltrials.org,XL184,XL184,Placebo,次要终点：MET 及其下游分子与疗效的相关性,六、可能分子机制细胞表面标志物,CD56（NCAM）神经细胞粘附分子(NCAM）与免疫球蛋白家族相关，可调节神经内分泌细胞的生长、迁移和分化. 约97%的SCLC中可见NCAM。 神经节苷脂 是细胞膜组成成分的一种糖脂亚群。 作用于细胞膜受体和粘附分子,在SCLC中表达增加。,CD56 抑制剂,BB10901是人源化鼠单克隆抗体N901，对CD56细胞系具有较强的选择性
17、。 一项有关BB10901在复发性SCLC和CD56阳性小细胞癌患者中疗效的I/II期临床试验已经开展，且试验表明部分患者可观察到临床疗效且是安全的。 这项试验最终的结果尚未公布。,胃泌素释放肽（GRP）,小细胞肺癌细胞产生多种神经肽，包括GRP和神经介素B 超过85%的小细胞肺癌表达相关的GRP受体，神经介素B（NMB)受体和蛙皮素受体亚型3（BBR-3)。 这些G蛋白偶联受体和相关配体结合导致多重增殖信号级联的激活。,GRP抑制剂,抑制剂包括小分子抑制剂、肽类对抗剂和单克隆抗体 。 临床前的研究证实针对蛙皮素样肽对抗剂或中和抗体导致体内及体外小细胞恶性肿瘤生长的抑制， 在期临床试验中13个
18、复发小细胞肺癌患者，应用抗GRP2A11鼠单克隆抗体治疗，一个患者获得完全缓解（CR）,Michael J. et al.Chest 1997 l;112(1):256-61,正在进行的临床研究,Ipilimumab,2011年3月25号美国FDA批准了施贵宝公司的ipilimumab,能够显著提高晚期治疗晚期黑色素瘤的存活率，有效延长3.5个月。 ipilimumab是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4， CTLA-4) 的人源化单克隆抗体CTLA-4是T细胞免疫反应的负调控蛋白， 可抑制免疫系统抗肿瘤效应。
19、,Ipilimumab作用机制,人细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4, CD152）特异性单克隆抗体(IgG1)，通过干扰CTLA-4与抗原递呈细胞上B7(CD80或CD86)分子的相互作用，阻滞CTLA-4的抑制功能，进而增强T细胞活性。,45,Ipilimumab在肺癌中临床研究 CA184041,随机、双盲、平行、三组、多中心、II期试验 Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂与单用紫杉醇/卡铂比较 含ipilimumab的2个治疗组为不同的给药时机 同步：从第一周期开始联合 序贯：从第三周期开始联合 入组两种受试人群 IIIb/IV期 NSCLC ED-SCLC 免疫相关疗效评价标准（
20、Immune Related Response Criteria, irRC)被运用,Annals of Oncology ,August 2, 2012,CA184-041: 研究流程图,同步 IPI + Pac/Carbo,序贯 IPI + Pac/Carbo,对照 p + Pac/Carbo,治疗期,维持期,随访期,p,p,p,p,p,p,p,p,IPI,IPI,IPI,IPI,p,p,q3w,q12w,随访期,随访期,p,p,IPI,IPI,IPI,IPI,IPI,IPI,IPI,IPI,R A N D O M I Z E,1:1:1,一线Stage IIIb/IV NSCLC (n=
21、204) ED-SCLC (n=130),IPI：Ipilimumab P: 安慰剂 C：化疗,Annals of Oncology ,August 2, 2012,研究终点指标,主要研究指标 是在NSCLC中比较： 免疫相关无进展生存(irPFS) 次要研究指标 ED-SCLC中的irPFS 根据mWHO的PFS 总生存(OS) 根据免疫相关疗效评价标准(irRC)以及根据改良WHO标准(mWHO)的最佳总体有效率 根据irRC和mWHO的疾病控制率 安全性,Annals of Oncology ,August 2, 2012,CA184041 SCLC irPFS结果,同步,序贯,CA18
22、4041 SCLC 总生存,Annals of Oncology ,August 2, 2012,CA184041 SCLC 总生存 (序贯组对比安慰剂组),序贯组OS有改善的趋势 事后分析也确认OS改善趋势 同步组中没有改善趋势,Annals of Oncology ,August 2, 2012,CA184-156: Ipilimumab + EP 在1线ED-SCLC中的随机、双盲、III期研究,主要终点 总生存 次要终点 接受盲态研究药物患者的OS 免疫相关无进展生存 (irPFS) 根据mWHO的PFS 根据mWHO的最佳总体有效率（BORR） 根据mWHO的疗效持续时间,入组标准 组织学或细胞学确认的广泛期SCLC ECOG 0-1 排除标准 既往接受过针对肺癌的全身性治疗（包括疫苗及靶向治疗） 不稳定的脑转移灶 既往严重自身免疫或免疫介导疾病,展望,SCLC发生分子机制有待于进一步研究，以明确SCLC特异性靶点。 大量靶向药物失败的原因考虑与靶点不准确、不特异有关。 大力开展国内多中心协作，推荐SCLC基础和临床研究，改善SCLC不良预后。,
