甲壳素壳聚糖的改性.pdf

1、第 27 卷第 2 期2002 年 6 月 广 州 化 学 Guangzhou Chemistry Vol 27, No 2 June, 2002 文章编号 ： 1009-220X（ 2002） 02-0060-05 甲壳素、壳聚糖的改性 1 肖振宇 原续波 盛 京 （天津大学材料学院，天津 300072） 摘 要 ： 综述了壳聚糖的化学改性和物理改性。通过对壳聚糖的改性，一方面可增进其在有机溶剂中溶解行为，为进一步应用提供反应前体；另一方面增强机械或生化性质，扩展其应用范围。 关 键词 ： 甲壳素；壳聚糖；改性 中图分类号 ： O629.12 Q539 文献标识码 ： A 甲壳素是地球上第二

2、大类多糖，具有类似纤维素的结构。作为天然氨基多糖，甲壳素及其脱乙酰衍生物壳聚糖具有良好的生物相容性和生物可降解性，是一种引人注目的生物大分子材料。近年来人们应用各种方法对其进行改性以开发其潜在的应用价值。甲壳素、壳聚糖的改性按方法分为物理改性和化学改性，按应用划分为溶解性增进改性、生化性质改性等。然而各种划分并不是绝对的。 1 化学改性 1.1 溶解增进改性 甲壳素由于乙酰氨基的存在，分子间的 氢键作用很强，因而溶解困难。而壳聚糖因为有游离氨基存在，其反应活性比甲壳素高，但溶解性也差。为此，人们进行多种的改性以增加甲壳素和壳聚糖的溶解性。 1.1.1 酰化反应 通过导入不同相对分子质量的脂肪族

3、或芳香族酰基，所得的产物在有机溶剂中的溶解度可大大提高。酰化反应可在羟基上也可在氨基上进行。早期的酰化反应是在酸酐或酰氯中进行的，其聚合物降解严重。在甲磺酸中可进行一系列的酰化反应 1，甲磺酸既是溶剂又是催化剂。反应在均相中进行，所得甲壳素的乙酰化、己酰化、对甲苯酰化衍生物的酰化度都在1.8 以上，大部分产 物都溶于多种有机溶剂。 通常情况下，线形脂肪酸衍生物的酰化反应可在甲醇或吡啶 /氯仿中进行 2，如甲酰、葵酰、十二酰、十四酰、支链脂肪酰基化在 DMF 溶剂中进行，如 N-异丁酰化、 N-三甲基乙酰化、 N-异戊酰化等；而芳烃酰基化产物则通常在甲磺酸溶剂中进行，如 N-苯甲酰化、 N-甲苯

4、酰等。最近报道了壳聚糖的邻苯二甲酰化 3，其反应过程如下式所示。反应得到的产物(4)和 (5)可溶于一般的有机溶剂中，产物 (5)甚至可溶于二氯甲烷和二氯乙烷等低沸点溶剂中，更适于糖基化反应。 通过酰基化反应所得的酰化产物一般在有机溶剂中 的溶解度均有改善，尤其是在甲酸二 收稿日期： 2000-12-04 CH2OHOOH ONH2 nNaCHBH3COOHCHONHCH2OHOOH OnCOOHCH2第 2 期 肖振宇等：甲壳素、壳聚糖的改性 61 氯乙酸等酸性溶剂中。某些酰化度高的产物还溶于普通有机溶剂中，如高取代的苯甲酰化甲壳素溶于苯甲醇、二甲桠枫中；高取代的乙酰化、葵酰化、十二烷酰化甲

5、壳素可溶于苯、苯酚四氢呋喃二氯甲烷。 1.1.2 与环氧化合物反应 甲壳素、壳聚糖的碱性溶液与环氧乙烷或 2-氯乙醇反应可得到羟乙基化衍生物 4，如下式所示。得到的羟乙基化衍生物可溶于水。此外，合适的环氧化合物（如缩水甘油、缩水甘油基盐酸三甲 胺）均可与壳聚糖反应生成水溶性的壳聚糖。反应为亲核取代机制， 2 位的氨基是主要的亲核剂，羟基在某种程度上也参与了亲核取代反应。 1.1.3 羧甲基化反应 在碱性条件下，甲壳素与氯乙酸反应得到羧甲基化的甲壳素 5。由于此反应过程中伴随脱乙酰化及降解反应，因此产物中有相当数量的氨基存在，最后得到可溶于水的两性聚电解质产物。如果在 DMSO 中对溶胀的甲壳素

6、进行羧甲基化就可以避免对甲壳素的降解。 另外，利用氨基与醛基反应生成 Schiff 碱的性质，选择分子结构中含有羧基、羟基等亲水性基团的醛，也可实现羧甲基化 反应 6。典型的例子如下式。 1.1.4 引入碳水化合物的支链反应 在还原剂氢硼氢化钠 (NaCNBH3)的存在下，壳聚糖可与含有羰基的糖发生反应，得到具有梳状或树枝支链的可溶于水的产物 7, 8，如下式。 CH2OHOOH ONH2 (NHCOCH3)nClC H2CH2OHCH2 CH2O OOH O(NHCOCH3)nNH(CH2)2OHCH2O(CH2)2OH或 OnnONH2OH OCH2OHT rCln(Me3Si) 2NHM

7、e3SiC lOnCH2OHOOH OAc2O(1)CHCl2COOH(2)CH2OT rOOH nOCH2OSiM e3OOH CH2OHOOH O C OCNO C OCNOO C OCO C OCNO CNOC(1)(2) (3)(4) (5)CH2OHOOH ONH2 nNaCHBH3NHCH2OHOOH OnCH2OH OH CH OHCH CH CH OCH2OHOH O乳糖 62 广 州 化 学 第 27 卷 这些具有梳状或树枝支链的壳聚糖和甲壳素都可溶于一般的有机溶剂中。一些天然的接枝多糖具有多种生物活性，如抗癌和免疫辅药活性，因此用人工方式制备这些多糖是非常有意义的。 1.1

8、.5 烷基化反应 壳聚糖在 NaOH 的异丙醇溶液中 可与含不同碳链长度的卤代烷作用，生成乙基、丁基、辛基和十六烷基壳聚糖，改性的壳聚糖可溶于水中，具有良好的抗凝血活性 9。 1.2 生化性质改性 甲壳素、壳聚糖具有多种生物活性，因此越来越受到人们的重视。重要的生物活性包括抗癌、免疫辅药活性、降血脂活性、加速伤口愈合和止血活性、抗菌消炎活性、诱导植物抗毒素活性和生物可降解性等。对甲壳素、壳聚糖进行生化性质改性，制造可实际应用的产品，是当今广泛研究的领域之一。 1.2.1 硫酸酯化及氧化 甲壳素、壳聚糖的硫酸酯化是其化学修饰中最为引人注目的领域。因为它与肝 素具有相似的分子骨架，经硫酸酯化后引入

9、 NHSO3、 COOH、 CH2COOH、 CH2OSO3基团后得到肝素类似物，显示出抗凝血性。硫酸酯化试剂有浓硫酸、 SO2/SO3、氯磺酸 /吡啶、 SO3/吡啶、 SO3/DMF 等。反应一般是非均相进行，但壳聚糖可在 DMF 中与以偶极离子存在的SO3-DMF 的络合物进行均相反应，这种络合物的特点是稳定的，可以存在，能在低温进行反应。对于甲壳素来说，硫酸酯化只能在羟基上进行；而对于壳聚糖，除在羟基上外还会在氨基上进行硫酸酯化。磺化羟基化交联壳聚糖对血清中的低密度脂蛋白（ LDL）具有选择吸附性能，是降解冠状动脉粥样硬化发病率的有效途径之一 10。 甲壳素、壳聚糖的氧化同样是引入新官

10、能团的重要方法，最典型的是壳聚糖的选择性氧化。壳聚糖首先与高氯酸生成盐，氨基质子化而被保护，然后用三氧化铬进行氧化，可使C6氧化成羧基，如果与硫酸酯化反应结合，可得到与肝素结构更加接近的产物。 1.2.2 与杂环化合物的反应 通过还原烷基化，壳聚糖氨基和羧基化合物可在温和条件下发生 Schiff 反应，其价键接近的官能团而不影响多糖的整体性质。 壳聚糖与咪唑反应，咪唑通过亚甲基与壳聚糖氨基共价结合，增 强壳聚糖的阳离子性。咪唑基团的引入可影响壳聚糖的生物效应。实验证明咪唑改性壳聚糖对骨的形成具有刺激作用 11。甲基吡咯烷壳聚糖是由天然壳聚糖改性的可吸收性聚合物，吡咯烷基团无规共价键合在多糖上，

11、吡咯烷亲水基团的引入，增强了壳聚糖对溶菌酶水解作用的敏感性。在兔胫骨损伤修复实验中发现，甲基吡咯烷壳聚糖具有骨传导性。 1.3 接枝反应 以过硫酸钾为引发剂，壳聚糖可与甲基丙稀酸甲酯（ MMA）发生接枝反应，壳聚糖氨 第 2 期 肖振宇等：甲壳素、壳聚糖的改性 63 基参与了反应过程 12。 MMA 还能 用三正丁基硼烷作引发剂在甲壳素上接枝，反应在水存在下进行，经水溶剂化的甲壳素与三正丁基硼烷形成络合物，产生游离基，从而引发接枝反应。 2 物理改性 2.1 聚电解质复合 壳聚糖是聚阳离子聚合物，在各种生物流体中可与酸性蛋白质形成聚电解质复合物 13。壳聚糖与葡糖胺多糖如硫酸软骨素和透明质酸可

12、形成聚电解质复合物。另外，将壳聚糖与水杨酸衍生物聚（ 4-N-甲基丙烯酸氨基苯甲酸）等摩尔浓度混合，也可制得聚电解质互聚物。卵磷脂是细胞质膜中的重要成分，具有带正电荷的极性头部和两条长的烃链，因而兼有亲水性和疏水性。 将卵磷脂与壳聚糖复合成膜，可提高膜的拉伸强度。将壳聚糖与明胶共混，同样可提高壳聚糖的力学性能 14。 2.2 小分子无机物填充 羟基磷灰石具有与人体骨组织中无机组成相同的化学组成 唾晶体结构，是一种较为理想的骨替代材料，近年来广泛被用于生物材料的填充。在兔体中进行壳聚糖羟基磷灰石自体硬化粥实验，证实复合物具有骨诱导特性 15。相似的效应在兔骨膜内损伤也有报道 16。但壳聚糖使骨细

13、胞增殖的机理还有待于进一步确认。 海藻酸钠是一种阴离子聚电解质，与 CaCl2交联形成微囊，微囊外表面与聚 -1-赖氨酸离子 键合构成选择渗透膜，包埋同体或异体细胞（如胰岛和 PC12 细胞）可治疗糖尿病等疾病。另一项研究表明，壳聚糖与 PAN/PVC 复合时可支持成纤维细胞的粘附和扩散。海藻酸钠 -壳聚糖 -海藻酸钠作肝细胞包囊可治疗大鼠急性肝功能衰竭 17。 参 考 文 献 1 Nishi N. Studies on chitin VII.P-subsititued benzoylchitins. Polym J, 1982, 14 （ 11）： 919923 2 Moor G K, Ro

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21、e physical modification and chemical modification of chitosan. The achieve wide application through enhancing the function of chitin/chitosan by modification can be achieved. Key words: chitin； chitosan； modification （上接 53 页） Recent Studies on The Anticancer DrugsBisnaphthalimides HE Qian1， LI Yong

22、-gang2 （ 1. Chemical Engineering School of Tianjin University， Tianjin 300072） （ Institute of Pesticides & Pharmaceuticals of East China University of Science & Technology， Shanghai 200237） Abstract： Bisnaphthalimides are new anticancer drugs functioned as DNA intercalators. In this review, synthetic methods, relationships between structure and activity and interactions with DNA are discussed. Key word： anticancer drugs； DNA intercalators； bisnaphthalimides； synthesis； structure and activity