1、1论文题目：纳洛酮在心肺脑复苏中的作用及应用指 导: 万福生教授研 究 生：罗序睿学 号：104110209142专 业：急诊专业班 级：09 级 7 班2纳洛酮在心肺脑复苏中作用【摘要】 纳洛酮是一种人工合成的特异性阿片受体拮抗剂，主要用于拮抗吗啡摄入过量治疗，临床应用过程中逐渐发现，它在心肺复苏的抢救中有重要的作用。纳洛酮可以解除 内啡肽抑制效应，增加儿茶酚胺释放，增加心脏神经放电，兴奋心血管系统，可以抑制中性粒细胞、超氧阴粒子，稳定溶酶体膜，降低细胞膜通透性，减轻再灌注损伤程度，保护心肌细胞膜，促进心脏复苏成功。关键词：纳洛酮、心跳停止、心肺复苏、 内啡肽。Abstract Naloxo
2、ne is a specific synthetic opioid receptor antagonist, mainly used for antagonism of morphine overdose treatment.The clinical application process gradually discovered its important role in the cardiopulmonary resuscitation by lifting the inhibitory effect of -endorphin; releaseing catecholamine; inc
3、reasing cardiac neural discharge; exciting the cardiovascular system; inhibiting neutrophil and superoxide native particles; stabilizing lysosome membrane; reducing cell membrane permeability as well as slashing reperfusion injury. Naloxone promotes the success of cardiac resuscitation. Key words: N
4、aloxone;Cardiac arrest;Cardio-Pulmonary Resusciation;-endorphin.据统计在美国每年约有 35 万人出现心跳骤停 1，我国尚无详尽的统计数字。心肺复苏(Cardio-pulmonary resusciation,CRP)是抢救抢救心脏骤停（suddenly cardiac arrest）,最基本的医疗技术和方法，但目前 CPR 的成功率很低，能迅速恢复自主循环的仅有 14-30 2。而复苏后存活的病人中，出院率由于脑复苏的失败而更低。所以临床及实验研究一直致力于寻找增加心肺复苏成功率的方法。事实上，目前很多研究表明药物纳洛酮（Nalo
5、xone，Nal）对心肺复苏和脑复苏有很重要的作用，Nal 又称丙烯吗啡酮，化学名为 1-N-烯丙基-14 羟-去甲二氢吗啡酮是羟二氢吗啡酮的衍生物，为一种拮抗阿片肽 3。Saybolt MD4研究发现在院外抢救心脏骤停 36 病例中使用 Nal 有 15 个（47%）病人脑电波立即往好的方向转变。陈蒙华等 5发现 Nal 在心肺复苏中的疗效和肾上腺素相当, 崔小锋等 6发现 Nal 治疗心肺复苏与常规治疗比较，自主循环恢复，及自主呼吸恢复，复苏成功率均明显增加。曹秋菊等 7-8曾用 Nal 治疗心肺脑复苏 31 例，并与对照组 3l 例进行对比，结果 Nal 组治愈率为 87，病死率为 13
6、，而对照组治愈率为 65，病死率为 35，认为 Nal 组心肺复苏成功明显高于对照组；病死率明显低于对照组(P005)的结论。Nal 在临床心肺复苏中应用疗效肯定。本文对 Nal 的作用机制及其在心肺复苏中应用情况进行综述，具体如下。1 Nal 对于脑组织的保护机制1.1 改善脑缺血对脑功能的抑制：心跳骤停后脑组织处于严重的缺血缺氧状态，随着自主循环的建立又出现了再灌注损伤 9。研究表明 Nal 在缺血和缺氧3后复氧期间可以减少神经元细胞的凋亡和坏死，对缺氧皮质神经元细胞具有保护作用 10。近年研究 11-12表明，Nal 有明显改善脑和脊髓的血供，促进神经功能恢复的作用，明显改善皮层体感诱发
7、反应，限制多灶性低血流区域，减轻脑水肿。2.2 拮抗阿片肽对脑组织的损害：心跳呼吸骤停时， 内啡肽( -endorphin，-EP)大量释放 ,浓度升高 5-6 倍内啡肽有很强的阿片样活性，对意识状态和呼吸循环均有强烈的抑制作用 13。Nal 可以与 -EP 竞争阿片受体，阻断内源性阿片肽对神经功能的损害作用，减少自由基的产生和炎性介质的释放，改善细胞的能量代谢，逆转钙离子和兴奋性氨基酸对神经细胞的损害，增加脑血流量，减轻脑水肿，促进脑功能的恢复 14。1.3 减少 Ca 内流：目前认为 15-16，大剂量 Nal 在心肺复苏中具有阻止钙内流和抗氧化作用，并能增加脑血流，逆转由阿片介导的缺血后
8、的细胞抑制。有实验证实 17：心肺复苏后大脑海马区的$100 阳性细胞增多，而$100 是一种钙结合蛋白家族，具有多种生物学功能，如参与细胞内外钙离子水平的调节、神经营养及促进神经生长和修复损伤等。高浓度$100 对神经元具有毒性作用，加重神经元凋亡或坏死，Nal 可减少$100 的表达，减轻了钙超载，减少了过量$100 的毒性作用，由此达到对脑组织的保护作用，促进脑复苏。另有研究 18认为钙结合蛋白 D28k 通过它的钙缓冲作用能明显减轻缺血缺氧对神经细胞的损伤，而缺血再灌注损伤会导致钙结合蛋白 D28k 表达 19。董利军等 20发现 Nal可以是通过促进神经元内钙结合蛋白 D28k 表达
9、或抑制其丢失来缓冲细胞内过多的钙离子，实现抑制钙超载的作用，从而减轻缺血再灌注损伤对神经元的损伤。1.4 清除氧自由基 目前认为氧自由基损伤是再灌注损伤导致神经元损伤的一个重要原因，MDA 是氧自由基中的一种，它的上升能引起蛋白质交联变性、D 断裂，在颅内则表现为神经元的损伤；在体内自由基清除系统起关键作用， 不断解除超氧阴离子 （ ） 及 所引起的连锁反应， 保护细胞免受氧自由基损伤 21 。因此，组织 和 的含量可作为评定氧自由基生成和对膜结构破坏的指标 22 。许松青等 23通过犬的实验研究发现，Nal 可减轻心肺复苏后脑组织丙二醛 MDA 的生成，增加超氧化物歧化酶SOD 的活力， 并
10、可减轻其病理氧化损害，从而减轻神经元的再灌注损伤。有研究 24证实 Nal 作为一种氧自由基清除剂可以减少氧自由基的释放，从而有效保护脑组织神经细胞免受缺血再灌注引起的死亡。该研究还发现 Nal 可以刺激体内超氧化物歧化酶的生成，对抗急、危、重症中大量产生的脂质过氧化物，降低和防治自由基损伤，保护大脑。 42 对心脏的保护作用机制2.1 改善心肌缺血缺氧：目前认为心肺复苏后心功能不全的主要原因是全心缺血及再灌注损伤。Nal 是阿片受体拮抗剂，可促进心脏复苏成功，及改善心肌功能 25 。近几年研究发现心肌在长时间缺血或缺血缺氧一再灌注后同样存在心肌细胞的凋亡，在国内有实验表明早期应用 Nal 可
11、以明显减轻和延缓心室肌细胞缺氧和复氧后线粒体膜电位的下降并减少细胞凋亡和坏死的发生 26。2.2 拮抗 -EP 效应,增加儿茶酚胺释放 应用 Nal 可以解除 -EP 抑制效应，使内脏神经放电加强，使儿茶酚胺释放增加,加强心肌收缩力和冠状动脉血流,改善内脏器官的血流灌注 27,可显著提高动脉血压和左室功能 28。林珮仪 29等通过对比试验发现犬心肺复苏中使用 Nal 组心排出量、心脏指数和左心做功指数高于常规 CRP 组。儿茶酚胺可以作用于其敏感受体 通过稳定细胞内溶酶体抑制蛋白水解酶 从而保护心肌 30-31。研究还发现 Nal 因此可以缩短心脏复跳时间，减少除颤次数 32。2.3 抑制钙离
12、子的内流 研究表明 33，应用大剂量 Nal 可以抑制钙离子的内向电流，显著降低再灌注后心肌组织内钙含量，从而对心肌细胞缺氧/复氧早期损伤所致的细胞凋亡有保护作用。王永清等 34用夹闭气管插管致小猪缺氧型 CACRP 模型，在自主循环恢复后分别给 Nal 0.01、 0.04mg/kg，结果在自主循环恢复后 2h 时 Nal 可明显降低血清 cTnI 值，且较大剂量的 Nal 对心肌保护作用强于较小剂量。2.4 改善心肌的能量代谢 心脏骤停后 Na+-K+-ATP 酶活性逐渐失活，细胞能量代谢的恢复是细胞功能恢复的前提，由于心肌细胞能量代谢障碍，心肌细胞的功能受到严重损害。Furui 等 35
13、发现 Nal 能显著减轻细胞膜上 Na+-K+-ATP酶活性的失活，使心肌组织 ATP 得以良好的恢复，具有稳定细胞膜的作用，有利于心脏功能的复苏。高鸿等 36使用犬作为实验对象发现心肺复苏使用 Nal 后心肌组织 ATP 含量明显高于对照组。2.5 减少炎症介质的释放 Ito T;Saitoh D 等 38发现炎症介质在 CPR 后器官功能损害中起重要作用，而 Nal 通过抑制炎症反应减轻缺血再灌注损伤。有研究 29发现在缺血缺氧等病理情况下可诱发 NO 生成过量，而 NO 化学性质活泼，极易与 O2-结合形成超氧化氮阴离子（OONO -），后 者 及 其 反 应 中 间 产 物（ OONO
14、H）是极强的氧化剂，可导致脂质过氧化和巯基氧化，从而产生细胞毒性，影响器官组织功能。Nal 可能通过抑制氧自由基和 NO 的生成，增强机体抗氧化能力，从而改善 CRP 后的心功能不全 37。52.6 上调心肌凋亡的抑制基因 有动物实验 39报道，Nal 预处理可抑制TNFa 的产生，并通过上调 Bcl 一 2 蛋白表达，抑制缺血再灌注后心肌细胞的凋亡，从而保护缺血再灌注对心肌细胞的损伤。3 对呼吸系统的影响3.1 减少肺组织的再灌注损伤 研究 40发现心肺复苏后的肺组织的形态学也出现再灌注损伤的改变，主要表现为肺泡结构破坏严重，血细胞渗出明显增多。使用了 NLX 干预后，可明显改善上述肺组织再
15、灌注损伤的改变。提示在CPR 的同时使用 NLX 可以减轻肺组织的病理损伤，从而达到在 CPR 过程中对肺组织的保护作用。3.2 拮抗 内啡肽效应 心脏骤停后体内 -EP 水平较对照组是明显升高, -EP 抑制呼吸中枢，Nal 逆转 -EP 对呼吸中枢的抑制促进自主呼吸恢复，提高 PaO，降低 PaCO，逆转通气抑制 13。3.3 抑制炎症因子对肺组织的损害 实验 41证实了心肺复苏后机体可以产生大量炎性因子，如 TNFa、IL-6 和 IL-10 等，使机体产生炎性反应。Nal 可使复苏后 TNFa 下降，10 mRNA 的表达增加，减轻肺组织的病理损害和再灌注损伤。有研究比较了 Nal 与
16、传统的呼吸兴奋剂治疗肺性脑病，发现 Nal 有缩短血气改善时间，促进肺性脑病患者神志恢复的作用 274 Nal 的副作用Nal 毒副作用小 8，国内文献中尚无 Nal 本身中毒的病例报道，但是 2009年德国人 Grish Deshpande 等 42报道一例患儿心肺复苏中使用 Nal 后立即死亡的病例。所以 Nal 在心肺复苏中的应用仍然副作用仍有待进一步研究。综上所述，Nal 在心肺复苏中的所取得的临床疗效肯定，对于心、肺、脑都有很好的保护作用，但 Nal 的药理作用方面仍需不断探索和发现。参考文献1Elsenberg M.，Mengerttj J.，Cardiac Resuscitati
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