1、中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005, 36( 10) 653药物合成路线图解中图分类号 ： R972 .6 文献标识码 ： A 文章编号 ： 1001-8255 ( 2005 ) 10-0653-03王思袭， 贺宝元， 周伟澄( 上海医药工业研究院， 上海 200437 )WANG Si-Xi, HE Bao-Yuan, ZHOU Wei-Cheng( Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437 )伏立康唑合成路线图解Graphical Synthet
2、ic Routes of Voriconazole伏立康唑 ( voriconazole， 1) ， 化学名为 ( 2R,3S) -2-( 2,4- 二氟苯基 ) -3-( 5- 氟嘧啶 -4- 基 ) -1-( 1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) -2- 丁醇， 是由美国 Pfizer 公司研发的广谱抗真菌药， 2002年 8月首次在美国上市， 商品名 Vfend。 本品可用于治疗侵袭性曲霉病， 以及由耐氟康唑的念珠菌、 足放线菌属 ( Scedosporium Sp.) 、镰刀菌属 ( Fusarium Sp.) 和新型隐球菌 ( Cryptococcusneoformans) 等引
3、起的严重真菌感染 1 。1 可由 ( 2R,3S) /( 2S,3R) -11 混合物经 ( R) -10- 樟脑磺酸拆分得到。 11的合成主要有以下 4种 ( 图 1) 。A 法 ： - 氟代丙酰乙酸乙酯 ( 5) 在甲醇钠作用下与甲脒乙酸盐环合得到 4-羟基 -5- 氟 -6-乙基嘧啶( 6) ， 用 POCl3 氯代得到 7 2 ， 再由 NBS 进行 - 溴代得到 8， 8与锌粉作用形成的有机锌试剂与 9缩合得 10 含两对非对映异构体 ( 2R,3S) ， ( 2S,3R) /( 2R,3R) ， ( 2S,3S) ， 比例为 9 1 ， 经 Pd/C 催化氢化脱氯后重结晶得到 11
4、 3 。 化合物 7 也可不经溴代，直接于低温在二异丙基胺锂 ( LDA) 作用下与 9 缩合得到 10 非对映异构体比例约为 1.1 1 2 ， 柱色谱分离得到 ( 2R,3S) ， ( 2S,3R) -10 后经 Pd/C 催化氢化脱氯得到 11 3 。原料 5可由 -氯代丙酰乙酸乙酯 ( 3) 经 KF氟代得到 4 ， 或用 N2稀释的 F2对丙酰乙酸乙酯 ( 2) 的 -位进行氟化得到 5； 此外还可以用 - 氟代乙酸乙酯( 4) 在乙醇钠作用下与丙酰氯缩合得到 6 。 中间体 9可由间二氟苯和氯乙酰氯进行付 - 克反应得到的 25再和 1H-1,2,4- 三唑缩合得到 8 。B 法
5、： 5- 氟尿嘧啶 ( 12) 经 POCl3 对 2,4- 二羟基进行氯代得到 13， 经格氏反应在嘧啶环 6-位引入乙基得到 14， 高锰酸钾氧化脱氢得 15 2； 或者 13 先经格氏反应再与三乙胺和碘作用直接得到 15 3 ， 最后同 A 法经溴代得 16、 缩合得 17( 缩合产生的两对非对映异构体比例为 5.5 1) 、 脱氯得到 11粗品 ( 含两对异构体 ) ， 直接用于下一步拆分 3 。15 也可经不同途径的水解得到相应的 22 或 23，再经 Pd/C催化氢化脱氯得 6 2,3 ， 6同 A法操作得到 11。C 法 ： 13 在 NaH 作用下用 - 甲基丙二酸二乙酯取代
6、4- 氯得到 18， 水解脱羧得到 19 2 ， 然后同A 法中由 7至 11的思路经两种不同途径制得中间体11( 非对映异构体比例未见报道 ) 2,3 。D 法 ： 15 先经 Pd/C 催化氢化脱氯得到 24， 再与 25经 LDA缩合得到 26， 最后和 1H-1,2,4-三唑缩合得到 11的两对非对映异构体 ( 比例未见报道 ) ， 再经柱色谱等分离得到 11 2 。 24 也可在二 ( 三甲基硅基 ) 氨基钠存在下与中间体 9缩合， 再经柱色谱分离得到 11( 异构体比例未见报道 ) 2 。参考文献 ：收稿日期 ： 2004-11-09基金项目 ： 上海市科学技术委员会资助项目 (
7、04JC14068, 04DZ05902)作者简介 ： 王思袭 ( 1978) ， 女， 硕士研究生， 专业方向 ： 抗真菌药物。Tel： 021-55514600 220E-mail： dream_Anonymous. Voriconazole J . Drugs Future, 1996, 21( 3) :266-271.Ray SJ, Richardson K. Triazole antifungal agents P . EP:0440372, 1991-08-07. ( CA 1991, 115: 256213)Butters M, Harrison JA, Pettman AJ.
8、Preparation of triazoles 1 2 3 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005, 36( 10) 654中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005, 36( 10) 655by organometallic addition to ketones and intermediatestherefore P . WO: 9706160, 1997-02-20. ( CA 1997, 126:238389)Junko I, Toshiya M, Terukiyo H,
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19、6 27 28 29( 上接第 647页 )Progress of Neuraminidase Inhibitors Related to Sialic AcidZHANG Jie, XU Wen-Fang( School of Pharmacy, Shandong University, Jinan 250012)ABSTRACT: The recent progress of the research of neuraminidase inhibitors related to sialic acid in the control ofinfluenza is reviewed.Key Words: neuraminidase; sialic acid; inhibitor; design and synthesis; reviewfffffffffffffffffffffffffffffffffffffffff
