1、第十三章 程序性细胞死亡与细胞衰老 程序性细胞死亡细胞衰老第一节 程序性细胞死亡（Programmed Cell Death， PCD）一、程序性细胞死亡（PCD）的概念从严格的词学意义上来说，细胞程序性死亡（PCD） 与细胞凋亡是有很大区别的。细胞程序性死亡的概念是1956 年提出的，PCD 是个功能性概念，描述在一个多细胞生物体中某些细胞死亡是个体发育中的一个预定的、并受到严格程序控制的正常组成部分。例如蝌蚪变成青蛙，其变态过程中尾部的消失伴随大量细胞死亡，高等哺乳类动物指间蹼的消失、颚融合、视网膜发育以及免疫系统的正常发育都必须有细胞死亡的参与。这些 的在 体发育过程中出 的细胞死亡有一
2、个 在的、 个 从正常组 中死亡 消失， 体 ， 个 体的发育是有 必须的。 动物发育过程中 在的细胞程序性死亡是一个发育学概念， 细胞凋亡 是一个 态学的概念，描述一 有 一 态学 的与死 的细胞死亡 。是一currency1 凋亡 程序性死亡个概念“以fi，fl有 等意义。 年1 ” 、 ” ” ， 在细胞程性死亡 的 生 与 学 。二、动物细胞的程序性死亡（一）细胞凋亡 a o to 是一 的生 过程。定的细胞 动的、生 性的 。（ ） 细胞凋亡的 （1）细胞凋亡的形态学特征凋亡细胞的形态变化（2）细胞凋亡的生化特征D D ladder 核小体核心长度146bp对核酸内切酶不敏感，而连接
3、DNA长度60bp对核酸内切酶敏感。细胞凋亡：正常死亡（主动死亡） 细胞膜保持完整，无细胞内容物 释放，无炎症。电泳图谱呈梯状。细胞死 意 死亡（动死亡） 细胞膜 ，细胞 物 体有 。 。细胞凋亡与坏死形态学改变的差别细胞凋亡和细胞坏死的区别区别点 细胞凋亡 细胞坏死生 性 性变化或剧烈 伤范围 单个 在细胞 大片组 或成群细胞细胞膜 保持 ，一直到 成凋亡小体 染 质 凝聚在核膜下 半 絮细胞器 明显变化 肿胀、 质网崩解细胞体积 固缩变小 肿胀变大凋亡小体 有，邻近细胞或巨噬细胞吞噬 ，细胞 溶，残余碎片巨噬细胞吞噬基因组DNA 有控降解， 随 降解， 蛋白质合成 有 调节过程 受 调控
4、动进， 细胞 物 有， 物。凋亡 死 思考：细胞凋亡有何生物学意义？（三）细胞凋亡的生物学意义1、确保正常生长发育 生理性意义1）清除多余的细胞 ：）清除 fi的细胞 态发生时，一些遗迹随发育 凋亡。如胚的尾芽的定期消亡、蝌蚪退尾、体性别的分化。、持 环境的稳定 生理性意义 清除受损、突变、衰老的细胞。3、发挥积极的防御功能 生理性意义作 身的一 保护 制，清除 毒感染的细胞。1、细胞凋亡足 病理性意义 肿瘤、细胞凋亡过度 病理性意义 心血管疾 心肌缺血、心力衰竭等。 缺血缺氧P53 激活 神经元退性疾 阿 海默 （ D）、 帕金森 （PD） 抑制凋亡 阻断诱导信号或信号通路。3、细胞凋亡不足
5、与过度并存 病理性意义 动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)3、细胞凋亡不足与过度并存 病理性意义 动脉粥样硬化（ S） 平滑肌细胞（VSMC）凋亡足 血管壁细胞数量增多、 膜增厚、管腔变窄。导致什么？ 在 变初期通过调节VSMC凋亡达到抗 S目的。3、细胞凋亡不足与过度并存 病理性意义 动脉粥样硬化（ S） 皮细胞凋亡过度 血管调节功能失衡，促进血管平滑肌细胞的增殖、迁 ，诱发 S发生。导致什么？ 抗 S的 如 激 、一氧化 （ ）或抗氧化 等 能阻 细胞凋亡。 一个多细胞生物来说， 持 性 保持平衡性，凋亡是一个 常 的生物学过程。 多细胞生物的 生、生长、发育、 活以及死
6、亡， 一伴随 细胞凋亡过程。(四) 细胞凋亡的分子机制细胞凋亡的基因调控机制最先是从线虫（生命周期短，细胞数量少）研究开始的。线虫是一种定数细胞，在个体发育中，成体的1090个体细胞中，有131个注定是要自然凋亡。在线虫中已发现14个与细胞凋亡相关的基因。诱导细胞凋亡的因子1、物理性因子：包括射线（紫外线， 射线等），较温和的温度刺激（如热激，冷激）等。2、化学及生物因子：包括活性氧基团和分子（超氧自由基，羟自由基，H2O2），钙 子 ，细胞 、 DNA 和 的 制 、激 、细胞凋亡因子( N )等。（四）细胞凋亡的分子 机理 细胞凋亡的 主 ：动物细胞 的凋亡机制，主 分 cas ase 和
7、cas ase 。 细胞受 凋亡的刺激， 动。1、Ca a e 与凋亡Ca a e Ca a e是 在 胞质溶 中的 上 的半 蛋白 ，其活性 是半 C te e 残 ，能 性 断 蛋白某一 残 的，从 性的currency1蛋白质，物蛋白激活或失活。并降解某一蛋白质。 “ 性的半 蛋白解 ，“a a e fifl哺乳动物细胞caspase家族成员及其在细胞凋亡过程中的功能Ca a e活化Ca a e 3是细胞凋亡中 的 ， 身以 活化的 体（Proa a e 3 在，其激活 其的Ca a e在的 ”解活化。活化的Ca a e 3性currency1某些蛋白质， 蛋白活化或失活， 降解。 Ca
8、 a e性的细胞凋亡 细胞内Caspase的活化有两种形式：同性活化与异性活化。性活化：currency1分子“ 物 fifl度， 改变，生 活性的二“ 形。”性活化：as ase as asecurrency1分子， ，生 活性的 as ase，细胞 的 和 ，导致细胞凋亡。Ca a e 参与细胞凋亡启动者caspase-8、9，接收信号后，能通过自剪接而激活，引起caspase级联反应，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7 执行者caspase-3、6、7，可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化或自剪接的方式激活。2 as ase 性的细胞凋亡
9、细胞 死亡受体导的 性 胞 体 a 等 受体（质膜 分a 受体） 合受体 变并聚合成聚体聚合a 受体通过胞 死亡 样fl有死亡 的蛋白 DD Ca a e 成死亡诱导信号 合物D SC death d g g al g om le Ca a e 在 合物中通过 身currency1 激活，进 currency1 Ca a e 3 ， 生有活性的Ca a e 3导 细胞凋亡。Ca a e 通过currency1 l 成 d 凋亡信号 体， 发凋亡的 ，凋亡信号进一 大。 线 的 性细胞凋亡 细胞受 外的死亡刺激，细胞 c 线 胞 的， 的细胞 c与胞 的凋亡currency1激活因子(a o t
10、osis rotease acti ati actor,A a 1) 。 A a 1的N as ase (A D)， 与细胞 c 生自“ ，并 过A D 细胞 的as ase currency1，形 的凋亡 (a o tosoe)。as ase currency1 生自活化，活化的as ase 激活 as ase 3和as ase currency1， 细胞凋亡。线 导的凋亡 3. Caspase非依赖性的细胞凋亡 线粒体能够向细胞质内释放多个凋亡相关的因子，引发Caspase非依赖性细胞凋亡。 凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor, AIF) 位于线粒体外膜线粒体
11、细胞质细胞核DNA形成50kb 限制性内切核酸酶G(endonuclease G, Endo G)凋亡信号刺激 Endo G 细胞核切割核DNA进行切割以核小体为单位的DNA 。（ ）细胞凋亡的 fi 活细胞的细胞膜是一 性膜， 细胞 保护 作fi， 物质性的通过 细胞死亡，细胞膜受 ，通 性增 。，“ ，是一 染 ，能 过 的细胞膜。 以经 染 能死细胞 ，活细胞 。有一些细胞器的有染 。如系的有染 中性。中性是一 毒性染 ，“以活细胞 ， 细胞质 细胞核 死细胞的 或 染，染 个细胞中，细胞核 细胞质染成 。M“ 3 5 d meth lth ah azo z 1 35 d he tetr
12、azol mrom de，汉语化学名 3 ，5 甲 噻唑 ，5 苯 四 唑溴盐，商品名 噻唑 。是一 黄颜 的染 。M比 法，是一 检测细胞 活 生长的法。其检测 活细胞 体中的琥珀 脱氢 能 性M 溶性的 紫 晶甲瓒（ormaza ）并沉积在细胞中， 死细胞 功能。 形 ： Gie sa 质 ，在 质 凋亡小体的形成 凋亡过程。 DNA电泳：细胞凋亡 ， 质DNA在核小体 异性切割，DNA成000bp 其整 。：细胞自 与细胞凋亡不的程序性细胞死亡。 自 ：细胞 过 currency1 与（自 ） 包的细胞自物 ， 细胞自物 的过程。 细胞自 使细胞存活的自我保护机制 细胞面临营养 生长因子
13、缺乏 自 细胞器， 细胞生存提供材料 A P。 细胞自 自我清理的第 节 细胞衰老 Cell age g、细胞衰老的概念 衰老和死亡 生命的基本现，衰老 生在生态系统、群落、群、个 、细胞以及分子等不次。 老年学（ ero tolo y)：细胞生物学、分子生物学、分子遗传学、免疫学等学科的渗透，衰老的研究已形门独立的学科。 人 的衰老表现出哪些特征？，皱纹，老年斑，耳聋，眼花， 动迟缓，记忆力减退等。 2 老年人 没 幼嫩的细胞？年轻人 没 衰老的细胞？老年人 还会 幼嫩的细胞，如造血干细胞生都增殖生各 型的血细胞；年轻人 也 衰老的细胞，如皮肤表皮细胞衰老 角 细胞，最细胞凋亡、脱落。 社会
14、老龄化的相关问题当一个城市或国家60岁以上人口所占比例达到或超过总人口的10%，或者65岁以上人口达到或超过总人口的7%时，这个城市或国家的人口就称为“老年型人口”，这样的社会就称为“老龄化社会”。社会老龄化的形成是社会进步的一种体现，反映出人类衰老的延迟，寿命的延长，死亡率和出生率之比的下降。要客观评价一个国家或地区的社会老龄化程度，应考察包括人口平均寿命、老年人口比例、长寿水平等在内的若干指标。3 个 衰老与细胞衰老 什么关系？ 个 衰老： 生物学上讲，指生物随着间的推移，自 的必然过程， 杂的自然现，表现 和机衰退，适应性和抵抗力减退。 细胞衰老： 机 在退化期生理下 和紊乱的综 表现，
15、 不可逆的生命过程。机体衰老细胞衰老细胞衰老是机体衰老的基础；机体衰老是细胞衰老的结果。个体衰老与细胞衰老的 系 单细胞生物 ：细胞的衰老 死亡 个 的衰老 死亡 。 多细胞生物个 ：总 在不断更新着，总 分细胞处于衰老 走向死亡的状态。但 总 上看，个衰老的过程也 组 个 的细胞普遍衰老的过程。 细胞衰老也表现 fi的寿命机 总 细胞在不断地衰老与死亡，又 细胞增殖生新生细胞 补偿，不 型细胞寿命不，如： 、 currency1细胞、 细胞、 细胞等 缓 更新细胞（与机 等寿）。 细胞等寿命长于 ， 于机 寿命的细胞。 皮肤表皮细胞、角上皮细胞、血细胞等 更新的细胞，寿命 于 。外 养细胞的
16、传 与 物的寿命 正 关系如： 外 养不物的 细胞： 细胞可传12 ，个 寿命 3年； 细胞可传2 ，个 寿命 3 年； 细胞可传1 ，个 寿命 2 年。衰老细胞与年期细胞的 较生长细胞currency1 “衰老细胞缺乏“， ， fifl形。二、细胞在 下的衰老在机 ，细胞的衰老和死亡 常的现，在个 的 期也会 生。衰老动物 ，细胞分 度减 ，因主 1期”长。衰老个 的因 细胞的增殖和衰老。 干细胞移”随着年的增，干细胞增殖 度也缓 。细胞 的 随细胞衰老 渐积累造成的。衰老细胞中出 聚集， 是脂褐 的堆积。3、 细胞衰老的 （ ）细胞衰老的生化变化细胞衰老的 一大 细胞核变大，染 质收缩、染
17、 深。 一小 细胞 分减少，体积变小，代谢速率减慢。 一多 细胞 积累增多 膜的物质运输功能降 ，多 的活性降 。衰老 新陈代谢减慢四、细胞衰老的因1 自由基学 自由基 不 子的子 基团， 度 应活性。包括：氧自由基、自由基（H）、自由基、 自由基等。 自由基 ： 外 性（如射） 性 由线 子 ； 由氧化currency1 化 物羟化生。害体细胞正常细胞 在清除 的防御系统，包括 系统S DC 系统生 C醌类物质等受体2 程序性衰老（ ro rae se esce ce） 生物 衰老 关基因， 些基因 在细胞生活 fi程度并表，导致衰老。衰老本 个遗传过程，在正常 下 制生长 的基因在各个 期
18、 序地和关 ，如 机的程序，。些在生命期的基因 制着机 的衰老过程， 衰老 关基因。3 制性衰老（re licati e se esce ce） 细胞的增殖次 的，如人 细胞可 养 。 细胞增殖次 与 DNA长度 关。 Harley等1 1年 现 细胞 的 DNA会随细胞分次 增不断 。 fi程度， 激活DNA损 ，导致不可逆地退出细胞 期，走向衰亡。人的 细胞 年 1 1 。 染 体端 缩短与细胞衰老 端 端 钟 学 说（telomere lok theor 端 （telomere 是染 体末端 殊 。 类端 （ GGG = 5 15 端 长度取 端 的活性。端 的长度与端 的活性有 端 R 蛋白质一 转录 ，能以 身的R 模板合成端 D 。端 持细胞分”时染 体端 长度端 活性（+） 胚胎细胞、生殖细胞、肿瘤细胞端 活性（ ） 正常组 （体细胞） 衰老基因学 子 的寿命与 的寿命 关；动物都 fi的和最寿命； 人 衰： 3 衰老， 生命 ； 幼 衰：1 衰老，12 1 生命 ； 衰患 旋currency1 生突变。 衰老，衰老 关基因（SA）活跃表。五、细胞衰老与老化老年性疾 器官老化 胸腺萎缩，细胞减少，免疫功能 激 分泌减少 速老化老年性疾 动脉粥样硬化 高血压 糖尿 老年性痴呆 帕金森 骨质疏松* 预防老年性疾 、老年保健
