1、细胞膜对物质的运输功能 细胞膜受体 细胞膜受体与信号转导 细胞膜与疾病,第五章 细胞膜的功能,第一节 细胞膜对物质的运输功能,一、细胞膜对小分子物质和离子的运输,二、细胞膜对大分子物质的膜泡运输,一、细胞膜对小分子物质和离子的运输,1、被动运输 单纯扩散 闸门通道扩散 易化扩散2、主动运输, 钠钾泵 钙泵 离子浓度梯度驱动的主动运输,一、细胞膜对小分子物质和离子的运输 1、被动运输 单纯扩散 (simple diffusion),非极性或脂溶性小分子物质,(苯),(核苷),(甘油),(乙醇),(葡萄糖),闸门通道扩散：各种非脂溶性的极性分子，如各种离子、葡萄糖、氨基酸等,电压闸门通道 配体闸门
2、通道,通道,水通道：直径为0.350.8nm的小孔，通道蛋白的亲水基团镶在小孔的表面，小孔能持续开放，因而能使水和一些大小适宜的分子与带电荷的溶质，经此小孔从膜的一侧以扩散的方式运送到膜的另一侧。,闸门通道,所谓通道，即细胞膜上的通道蛋白质。它是膜蛋白分子构型中出现的允许某种物质迅速通过的水相孔洞。, 易化扩散（facilitated diffusion）,定义：亲水性物质，借助膜上载体蛋白，由高浓度向低浓度通过细胞膜。如：K+，Na+, Ca2+等带电离子的转运和葡萄糖、氨基酸等的转运。 如，葡萄糖载体对葡萄糖有很高的亲和力，1秒钟可传送180个葡萄糖分子进入细胞。维生素D可以促进小肠粘膜中
3、钙离子载体的合成，所以维生素D可以促进机体对钙的吸收。,2、主动运输（active transport）,通过膜本身的某种耗能过程，物质逆电、化学梯度的跨膜运动。,主动运输,钠钾泵 钙泵 离子浓度梯度驱动的主动运输, Na-K泵(Na+-K +ATP酶),k电化学梯度,Na电化学梯度,Na+-K+泵Na+-K+ATP酶,Na+-K +泵的作用：第一、维持细胞膜内外Na+、K+的浓度梯度；第二、维持膜电位；第三、控制细胞的体积，并为细胞主动转运葡萄糖和氨基酸创造条件。,红细胞影泡的定位研究证明：第一、Na+、K+的转运与ATP的水解紧紧地偶联在一起，缺一方，另一方就不能发生；第二、 当Na+与A
4、TP酶在膜内侧，K+在膜外侧时，离子的传送和ATP的水解才可发生；第三、一个ATP酶分子每秒钟可水解100个ATP分子，水解一个ATP分子可排出3个Na+，泵入2个K+。,转运过程：Na+-K+ATP酶是由一个跨膜催化亚单位和一个糖蛋白组成，前者在细胞质面有Na+和ATP的连接部位， Na+在膜内侧与酶结合，促使ATP水解，释放能量的同时，使酶在膜内侧磷酸化，引起酶的变构，即与Na+结合的部位转向膜外侧，将Na+排出细胞，同时即与K+结合转向膜内侧， K+与酶结合后，促进酶的去磷酸化，使酶恢复原来的构象， K+泵入细胞内。 Na+-K +ATP酶通过发生可逆的变构、反复的磷酸化与去磷酸化来完成
5、排Na+吸 K +的作用。,细胞内,细胞外,钙泵位于细胞膜上和肌浆网膜上 肌浆网是肌肉细胞中的滑面内质网，它是肌肉细胞内Ca2+存贮器。钙泵负责将肌肉细胞质是的Ca2+泵入肌浆网内，使肌浆网内的Ca2+保持高浓度。若神经发生冲动，肌肉细胞膜去极化， Ca2+从肌浆网释放入细胞质内，引起肌肉收缩。释放入细胞质内的Ca2+，由肌浆网膜上的钙泵，泵入肌浆网，维持膜内外钙离子的浓度差。 每个Ca2+ATP酶每秒钟可水解10个ATP分子，每个ATP分子可转运2个Ca2+进入肌浆网, 钙泵Ca2+ATP酶,(细胞膜),(细胞液),Na+驱动的反向Ca2+泵,这种主动运输是由离子浓度梯度贮存的能量来驱动的，
6、不需要消耗细胞的代谢能(ATP)。如，小肠上皮细胞摄取肠腔内的葡萄糖时需要肠腔内高浓度的Na+驱动。(如图5-6), 离子浓度梯度驱动的主动运输,二、细胞膜对大分子物质的膜泡运输,指大分子物质或物质团块，通过复杂的膜结构的功能改变进出细胞的过程。胞吞作用膜泡运输胞吐作用,吞噬作用 吞饮作用 细胞膜有被小窝和有被小 泡与受体介导的胞吞作用,是指颗粒或液体借形成小泡通过细胞膜，被成批摄取的过程。其过程是被吞入的物质与细胞膜表面接触，即该物质与膜上某些蛋白质有特殊的亲和力，附着在膜上，两边的膜向外突起，接触处的膜向内凹陷、收缩并与细胞膜脱离，形成一个包含摄入物的小泡，称为胞吞小泡。,1、胞吞作用:,
7、 吞噬作用：细胞摄取大颗粒的过程，如吞噬细菌和细胞碎片。吞噬作用广泛存在于生物体内。原生动物草履虫等是以吞噬作用作为摄取食物的一种方式，哺乳动物大多数细胞没有吞噬作用，只有少数特化细胞具有这一功能，它们不再是摄食的一种方式，而是起着防御的功能。专用于对抗细菌、尘埃等外来的有害异物，如单核-吞噬细胞系统的巨噬细胞、单核细胞和多形核白细胞等。它们广泛分布于组织和血液中，共同防御细菌的侵入，并清除衰老和死亡的细胞等。巨噬细胞每天要清除1011个衰老的红细胞。,细胞的吞噬作用,吞饮作用：,指细胞摄取液体和溶质的过程。由细胞膜包裹的液体内陷而形成的小泡，称为吞饮小泡或吞饮体。,细胞膜有被小窝和有被小泡与
8、受体介导的胞吞作用：大分子与细胞表面的受体结合，通过有被小窝进入细胞，此过程称为受体介导的胞吞作用。有被小窝：在细胞膜表面有摄取蛋白质的特化部位，该部位细胞膜向内凹陷，在膜的细胞质面覆盖了一层与有被小泡相似的包被结构，此特化区域称为有被小窝。有被小泡：直径约50250nm之间，其细胞质面覆盖了毛刺状的包被，故称为有被小泡。有被小泡由细胞膜或高尔基复合体形成。,网格蛋白,从冰冻蚀刻技术观察有被小窝与有被小泡的衣被呈多角形网状结构。将衣被分离提纯，发现小泡膜含有数种蛋白质，其中最具有特征性的是网格蛋白，它是一种高度稳定的纤维状蛋白。 网格蛋白是由三条较大的肽链(重链)和三条小的肽链(轻链)形成的三
9、脚蛋白复合体。由三脚蛋白在小泡的表面排列成五角形或六角形的篮网状结构，包在小泡膜的外表面形成了有被小窝与有被小泡。,冰冻蚀刻技术：将标本用液氮超低温冷冻，真空中割断，稍升温使冰升华，细胞内外凡空隙处或含游离水较多的地方将因失水而下陷，膜和其它一些结构被显露出来。,02-10-15,26,网格蛋白的功能：第一、从有被小窝处选择或排除分子；第二、为细胞膜凹陷提供结构支架。,细胞对胆固醇的摄取,食物 肝细胞内合成胆固醇血液LDL组织细胞 低密度脂蛋白(LDL)：血液中的胆固醇与蛋白质结合而成，其形状为圆形颗粒，直径约22nm，颗粒核心含有大约1500个胆固醇分子，它们与脂肪酸结合形成胆固醇脂，外层包
10、绕着脂质单层，一种特异性蛋白嵌在脂质层中。,摄取过程：当细胞需要胆固醇时，细胞 先合成LDL受体，并将其受体镶嵌于细胞膜的特化区有被小窝区，LDL与其受体在有被小窝区结合，结合后有被小窝向细胞内凹陷，与细胞膜脱离，进入细胞，形成有被小泡。有被小泡很快失去衣被，成为无被小泡，与细胞内体融合，形成较大的内吞小体。内吞小体在细胞内移动的过程中逐渐酸化，使受体与LDL解离，各自形成小泡。装有受体的小泡又返回到细胞膜的有被小窝区，再次被利用；而装有LDL的小泡则与溶酶体融合，形成吞噬性溶酶体，LDL在其内被分解成游离的胆固醇和蛋白质。如果细胞内胆固醇的量已过剩，这时，胆固醇即可抑制LDL受体的合成，细胞
11、停止对胆固醇的摄取。,LDL受体缺陷有两种表现,受体对LDL连接部位的缺失； 受体有被小窝结合部位的缺失。,2胞吐作用,胞吐作用:主要见于内分泌细胞的激素分泌和神经末梢的递质释放以及细胞内代谢产物的排出。其过程是在细胞内形成由膜包被的小泡，逐渐移动到细胞膜的内表面与细胞膜接触，在接触点两者的膜蛋白发生构象变化，膜互相融合，产生通道，使物质排出。,胞吐作用的简单过程：,细胞内的分泌蛋白是在RER上的多核糖体上合成，合成的分泌蛋白进入RER管腔内，在管腔内运输，最后由RER膜包裹形成转运小泡，并与RER脱离。 转运小泡与高尔基复合体膜融合，在扁平膜囊泡内分泌 加工修饰好的分泌蛋白装入分泌囊泡中与扁
12、平膜囊泡分离。 分泌囊泡向细胞膜的一定部位移动，并与细胞膜融合，融合的膜产生小孔道，将分泌蛋白释放到细胞外，分泌泡的膜随即加入到细胞膜。,细胞内局部C2+浓度增高， C2+作用于分泌小泡，促使小泡膜与细胞膜融合；另外，细胞内形成的分泌小泡在细胞内骨架系统的驱使下，使分泌小泡沿着一定的路线运输。,胞吐作用发生的机制：,胞吐作用的形式,结构性分泌途径：连续地排放。 调节性分泌途径：分泌物质暂时贮存于分泌小泡中，只有当细胞接受分泌指令时，才释放分泌物。分泌指令通常是指一些化学信号，例如激素，它们与膜受体结合，使受体活化，引起细胞质内C2+浓度暂时性升高，升高的C2+浓度启动了胞吐作用，这是调节途径。
13、,受体与配体 受体与细胞识别 膜抗原与免疫反应 受体与信息传递(参见第三节内容),第二节 细胞膜受体,一、受体与配体,受体（recepter）：是指镶嵌在 细胞膜脂质双分子层中的各种特 异性蛋白质分子，它们能够有选 择性地和周围环境中一定的活性 物质相结合，产生相应的信号， 以启动细胞内的一系列过程，最 终表现为某种生物学效应。,配体(ligand)：凡能与受 体特异性结合并产生效应 的物质，统称为配体或化 学信号。如激素、神经递 质、抗原、药物等。,受体,(membrane receptor)细胞膜上的糖蛋白, 脂蛋白和糖脂蛋白。,胞内受体：,膜受体：,(细胞核、胞内膜上),1. 膜受体的化
14、学成分与分子结构,膜受体,单体型受体：由一个镶嵌蛋白分子构成。,聚合体型受体：由两个或多个镶嵌蛋白聚合在一起 形成。,单体型受体,调节部位,催化部位,（识别器）：受体蛋白向着细胞外部分，多为糖蛋白，可识别不同的配体，狭义受体指此部位。,（效应器）：受体蛋白向着细胞质部分，一般具有酶的活性，配体与受体结合前，它是无活性的，只有受体与配体结合后才被激活，引起一系列变化，产生相应的生物效应。,聚合体型受体,调节受体：,催化受体：,转换蛋白：,露出膜外表面，具有和配体结合的功能,朝向膜内表面，具有引发生物学效应的功能,偶联调节受体和催化受体，起着转换器的作用。,1.特异性: 受体与配体两者以三维空间结
15、构的选择性互补结合，包括分子的几何形状、反应基团的定位和构型等。(不绝对)2.高亲合性：受体与配体的结合迅速敏感，即使配体浓度很低，也能产生强大的生物效应。3.可饱和性：细胞膜上每种受体的数目基本上是固定的，所以受体与配体的结合是可以饱和的。,2.受体的特点：,4.可逆性：受体与配体分子以非共价键结合，受体与配体解离后，受体恢复原状。5.特定的组织定位：受体在体内分布，在种类、数量上均呈现特定的模式。如肾上腺皮质激素受体。6.强大的生物效应：受体与配体结合后引起细胞内一系列代谢反应，逐级放大。,3. 膜受体的分类,离子通道偶联受体(配体闸门通道) 催化受体：多为一次穿膜单体型受体，自身具有蛋白
16、激酶活性，或者可与酶结合在一起。如表皮生长因子受体、血小板来源的生长因子、胰岛素受体等。 G蛋白偶联受体：为细胞表面受体，当与相应配体结合后激活一种结合GTP的调节蛋白(G蛋白)，活化的G蛋白可再激活产生特异第二信使的酶类，通过第二信使完成细胞的生物学效应。如受体、M受体等。,离子通道偶联受体,与酶偶联受体,G蛋白偶联受体,无活性的催化结构域,二、受体与细胞识别,细胞识别(cell recognition)：是指细胞对同种和异种细胞、对同源和异源细胞的认识和鉴别。,1、细胞识别的普遍性：,细胞识别具有种的特异性，如受精过程；血液中的白细胞能识别入侵的细菌，将其吞噬，但从不吞噬血液中自体的正常细
17、胞。细胞识别具有组织特异性：若将同一个体的心肌细胞与肾细胞用胰酶予以分解、扩散、制成单细胞悬液，静置若干时间，心肌细胞就能识别出心肌细胞，并与之聚集，肾细胞也能识别出肾细胞。,2、细胞识别的的分子基础 是细胞表面受体之间或受体与大分子之间互补形式的相互作用。,三、膜抗原与免疫反应,膜抗原：细胞膜中的糖蛋白。具有特定的抗原性。 细胞免疫：细胞表面抗原与抗体相互识别并产生免疫应答的过程。 免疫应答：指机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增生、分化、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。,抗原：是一类能刺激机体免疫系统使之产生特异性免疫应答，并能与相应免疫应答产物(抗体
18、和致敏淋巴细胞)在体内外发生特异性结合的物质。 细胞表面抗原研究已渗透到现代医学的各个领域，包括输血、接种、器官移植、过敏性疾病和肿瘤等。,1、人红细胞膜表面抗原,ABO血型抗原：血型抗原是指红细胞膜上的糖蛋白或糖脂。如ABO血型系统、MN血型系统和Rh血型系统等。ABO血型抗原不仅存在于红细胞膜上，还广泛分布于人体组织细胞和体液(如唾液、精液、羊水、乳汁、胆汁)中，所以在组织和器官移植时，也必须考虑红细胞血型的配型。,半乳糖.乙酰氨基葡萄糖.半乳糖.葡萄糖,半乳糖.乙酰氨基葡萄糖.半乳糖.葡萄糖,(前体物),岩藻糖,(H抗原),半乳糖.乙酰氨基葡萄糖.半乳糖.葡萄糖,半乳糖.乙酰氨基葡萄糖.
19、半乳糖.葡萄糖,岩藻糖,乙酰氨基半乳糖,岩藻糖,半乳糖,（A抗原）,（B抗原),（AB抗原）,2.组织相容性抗原,凡能引起个体间组织器官移植排斥反应的抗原。 广泛存在于组织细胞的细胞膜上，化学成分是糖蛋白。 人组织相容性抗原：传统上称为人白细胞抗原(HLA)，已知主要组织相容性抗原有140多种，可组合成不同的组织型，它们代表个体的特征。,第三节 细胞膜受体与信号转导,信息传递是细胞膜的重要功能之一，它是通过镶嵌在细胞膜上的受体蛋白完成的。受体蛋白能够感受细胞外的各种化学信号，将信号传入细胞内，经酶的调控产生细胞内信号，激活酶的活性，使细胞内产生一系列生化反应和生物学效应。,G蛋白（Gliman
20、和Rodbell，1994对G蛋白研究获得诺贝尔奖）。G蛋白是一种分子量约10万的可溶性膜蛋白，由三个亚单位组成，位于细胞膜的胞质面，由于结合鸟苷酸GDP或GTP，故称为结合鸟苷酸调节蛋白（guanine nucleotide-binding regulator proteins, G-protein） 或信号转导蛋白。可分为：Gs：刺激性G蛋白；RsGi：抑制性G蛋白；Ri,1、cAMP信使体系,要 点,1.第一信号（配体）与专一性受体识别并结合。,2.受体-配体复合物激活细胞膜中腺苷酸环化酶(AC)。,3.ATP,激活的AC Mg2+,cAMP,4.以cAMP为第二信号激活蛋白激酶A（PK
21、A)启动一系列胞内反应最终产生生物效应。,1、cAMP信使体系,Ac,肾上腺素,受体,ATP,cAMP,无活性PKA,有活性PKA,靶蛋白磷酸化,胞内效应,胞内,第一信号.配体,第二信号,PDE,5-AMP,注释:,Ac:腺苷酸环化酶,PKA:蛋白激酶A,PDE:环核苷酸磷酸,二脂酶,cGMP信号体系:,通过激活鸟苷酸环化酶,使胞内,cGMP增高，而激活一种特异蛋白激酶A使,胞内靶蛋白磷酸化从而产生效应。,Mg2+,1、cAMP信使体系,刺激性信号途径 （stimulatory signal pathway）1.信号（配体如肾上腺素）与受体结合，Rs被激活，构象改变，暴露与Gs结合的部位；2.
22、配体-受体复合物与Gs结合，Gs活化，Gs的-亚单位(Gs )构象改变,转变结合GDP为GTP； 3. Gs -GTP复合体与二聚体脱离,与AC结合； 4. AC活化,分解ATP,产生cAMP,细胞内cAMP,cAMP充当第二信使,磷酸化依赖cAMP的PKA被活化,依次磷酸化无活性的靶蛋白,引起连锁反应和生物学效应(糖原分解)； 5. Gs 分解结合的GTP成为GDP和Pi, Gs 与GDP结合,和A C脱离,AC失活. Gs 又重新与形成三聚体,恢复静息状态.,抑制性信号途径（inhibitory signal pathway）-肾上腺素、M-乙酰胆碱RiGicAMP。,2、二酰甘油、三磷酸
23、肌醇和Ca2+信使体系,信号+R,Gp磷脂酶C,PIP2,IP3,PKC, Na+/H+ 交换PH,DG,内质网,Ca2+CaM 活化CaM 激活磷酸酶和蛋白激酶,IP3,Ca2+通道（入胞）,CaM,CaM活化,激活磷酸酶和蛋白激酶,底物蛋白磷酸化,启动基因转录和蛋白质的合成,DNA合成,调节细胞增殖活动,调节细胞内的代谢活动,cGMP由鸟苷酸环化酶分解GTP产生 转换蛋白为G蛋白 cAMP信使体系与 cGMP信使体系存在拮抗关系 cAMP浓度升高，促进细胞分化cGMP浓度升高，加快细胞内DNA复制，促进细胞分裂 肝细胞中， cAMP浓度升高时，糖原分解；cGMP浓度升高时，糖原合成加快。,
24、3、cGMP信使体系,四、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信使体系,受体酪氨酸激酶是细胞表面一大类受体家族 其配体包括胰岛素和多种生长因子 第二信使是受体酪氨酸激酶的靶蛋白 不需要受G蛋白调节和介导 调节细胞增殖与分化，促进细胞存活，校正与调节细胞代谢,受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路,受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs） 包括6个亚族 信号转导：配体受体受体二聚化受体的自磷酸化激活RTK胞内信号蛋白启动信号传导 RTK- Ras信号通路：,配体活化酪氨酸激酶RTK活化的酪氨酸激酶RTK 结合接头蛋白adaptor GRF（鸟苷酸释放因子）
25、促进GDP释放Ras（GTP结合蛋白）活化，诱导下游事件：Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（又称MAPKKK）活化（使蛋白上的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化）活化的Raf 结合并磷酸化另一种蛋白激酶MAPKK，导致MAPKK 活化（MAPKK是一种具双重特异的蛋白激酶，它能磷酸化MAPK的苏氨酸和酪氨酸残基使之激活）MAPK活化进入细胞核其它激酶或基因调控蛋白（转录因子）的磷酸化修饰。,致分裂素激活的蛋白激酶（MAPK）1.MAPKKK 是一类丝/苏氨酸蛋白激酶，Raf 即为其中的重要一员，其作用是磷酸化并激活下游底物MAPKK。 2.MAPKK 具磷酸化苏/酪氨酸残基的双特异功能。MEK（MAPK/E
26、RKkinase）即为其中重要一员。其作用是磷酸化并激活下游底物MAPK。,一个信号多个受体（R）；一个活化R多个G蛋白；一个G蛋白多个效应器（酶）许多第二信使磷酸化更多靶蛋白（酶）产生放大效应。因此，一个信号体系好比一个信号扩大器，将细胞外微小的信号逐级放大，产生明显效应。如引起糖原分解的必需肾上腺浓度为1010mol/L，可产生106 mol /L cAMP （万倍）。,信号转导机制的放大效应,第四节 细胞膜与疾病,细胞膜与肿瘤1、糖蛋白改变2、糖脂改变3、表面降解酶的改变4、出现新抗原 受体蛋白缺损与功能不全 膜转运蛋白异常,受体蛋白缺损与功能不全,无丙种球蛋白血症 型糖尿病 重症肌无力
27、症 家族性高胆固醇血症,无丙种球蛋白血症,患者B淋巴细胞膜上缺少作为抗原受体的免疫球蛋白。B淋巴细胞不能接受抗原刺激分化成浆细胞，也不能产生相应的抗体，致使机体感染，功能严重受损，患者常反复出现肺感染。,型糖尿病,某些型糖尿病患者是由于细胞膜表面胰岛素受体数目减少，使胰岛素不能与细胞膜受体结合产生生物学效应，导致糖尿病的发生。胰岛素的作用：使葡萄糖转运入肌细胞，并可加速葡萄糖利用和肌糖原合成，致血糖降低。,重症肌无力症,机体内产生了乙酰胆碱受体的抗体 ，占据了乙酰胆碱受体，封闭了乙酰胆碱的作用。该抗体还可以促使乙酰胆碱受体分解，使患者的受体大大减少，导致重症肌无力症。,膜转运蛋白异常,胱氨酸尿症 肾性糖尿病,胱氨酸尿症,胱氨酸尿症的主要问题是肾小管对胱氨酸重吸收减少,从而引起尿中胱氨酸浓度增加。胱氨酸在酸性尿中很少溶解，当它的浓度超过其溶解度时就发生沉淀，形成结晶或结石。,肾性糖尿病,肾小管上皮细胞膜中转运糖类的载体蛋白缺陷。糖的再吸收依靠细胞膜中Na+和糖的协同运输完成的。,谢谢！,
