华法林的临床应用.ppt

1、华法林的临床应用,1,主要内容,一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效? 三、如何选择华法林的剂量？ 四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用,2,一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效? 三、如何选择华法林的剂量？ 四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用,主要内容,3,凝血是一个十分复杂的过程，把这个过程全部背下也曾深深困扰过许多医学生和医师。 这个过程由一系列环环相扣的反应构成，常被形象地成为“凝血瀑布”。凝血的关键在于将凝血酶激活，然后凝血酶就可以使纤维蛋白凝块形成。而激活凝血酶就需要多个凝血因子的通力

2、合作,口服,静脉,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,Adapted from Weitz & Bates. J Thromb Haemost 2005,华法林,直接凝血酶抑制剂,普通肝素/低分子肝素,抗凝血酶,抗凝治疗药物,5,华法林的故事,1921年，在加拿大和美国北部的很多牧场中牛羊们突然间变得非常脆弱，伤口出血后血液无法正常凝固。加拿大兽医病理学家Frank Schofield推测是发霉的牧草（野苜蓿）造成了牲畜的凝血功能障碍。斯科菲尔德把新鲜和发霉的牧草分别喂给兔子，结果吃发霉牧草的兔子发生了异常出血，而吃新鲜牧草的兔子则安然

3、无恙，由此证实了自己的猜想。 1940年，化学家卡尔保罗林克（Karl Paul Link）从这些发霉的牧草中最终分离出了具有抗凝血作用的物质，并确定了它的 结构。这是一种双香豆素类的物质,Frank Schofield,Karl Paul Link,这种物质发现以后的最初几年，把它做成了老鼠药。为了让老鼠药的药劲更大，林克对双香豆素进行结构改造，于1948年得到了一种更强效的抗凝物质，并把它命名为华法林。 至此，本文的主角正式登场。此后的若干年内，华法林一直被作为老鼠药使用。,华法林曾经的“毒药”,“住手！我能再试试华法林吗？”,华法林曾经的“毒药”,8,在很长时间内，华法林都是颇受欢迎的鼠

4、药，直到现在仍有使用。 1951年，一名失意的美国士兵吃下华法林鼠药企图自杀。不知是他的幸运还是不幸，这位老兄被送到医院，经过维生素K治疗以后就完全康复了。于是，人们开始了将华法林开发成抗凝药物的研究。1954年，华法林被正式批准用于人体。从此，抗凝药物的历史翻开了崭新的篇章。,1953年，前苏联领导人斯大林病逝，根据其死亡前的出血症状，美国情报机构认为，可能是贝利亚和赫鲁晓夫用华法林毒死了斯大林。纯的华法林是白色无味粉末，很适合用来下毒。1955年美国总统艾森豪威尔患急性心肌梗死，也曾用此药进行抗凝治疗。,药理作用机制,10,华法令在肝脏微粒体内抑制 维生素K环氧化物还原酶,维生素K促使维生

5、素K 依赖性凝血因子羧基化,加速血液凝固,结合于磷脂表面,在众多的凝血因子中，相当一部分需要维生素K的参与才能形成和活化。,华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓的脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已形成的血栓。华法林没有溶栓（化栓）的作用，使用华法林后血栓减小或消失是华法林在抑制新的血栓形成的同时，机体清除血栓的机制（纤溶）的作用的结果。,药物代谢动力学,华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高 口服90分钟后达血药浓度峰值 半衰期36-42小时 与血浆蛋白结合率高（主要是白蛋白， 98%99% ） 胎儿血药浓度接近母体

6、值，但人乳汁中未发现华法林存在。 几乎完全通过肝脏代谢，主要通过肾脏排泄。仅极少量的华法林以原形从肾脏排泄。 华法林的量效关系受遗传和环境因素影响,12,主要内容,一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效? 三、如何选择华法林的剂量？ 四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用,13,与华法林相互作用的食物和药物,与本品合用能增强抗凝作用的药物 与血浆蛋白的亲和力强：喹诺酮类、磺胺类、非甾体抗炎药 抑制肝微粒体酶，使本品代谢降低 抑制维生素K依赖凝血因子合成：二代、三代头孢菌素、甲状腺素 干扰血小板功能：氯丙嗪、苯海拉明、阿司匹林和高剂量青霉素 中草药（丹

7、参、龟苓膏）富含维生素K的食物减弱本品抗凝作用 绿叶蔬菜、蛋黄、猪肝、绿茶等,与华法林相互作用的食物和药物,15,华法林的个体差异,华法林的临床反应有很大的个体差异及种族差异，用药剂量可以相差20倍左右 维生素K环氧化物还原酶复合物1基因（VKORC1），和细胞色素P4502C9（CYP2C9）基因多态性可以解释约60%华法林剂量个体差异-CYP2C9和 VKORC1已经商品化,16,疾病状态：,肝功能异常（包括心源性肝损害）：凝血因子合成减少，华法林作用增强。发热、甲亢等高代谢状态时，华法林作用增强。呕吐、腹泻可影响药物吸收。,主要内容,一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效

8、? 三、如何选择华法林的剂量？ 四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用,18,初始剂量,建议中国人的初始剂量为1-3mg 目标值可维持在1.62.5（INR 2 3) 不建议给负荷剂量(蛋白C，高凝，血栓） 抗凝作用在服药后2-7天出现，不需要迅速抗凝时，小剂量开始逐渐调整 通常在2-4周达到目标范围 下列情况初始剂量应该适当降低 门诊使用，监测不方便 老年和具有出血危险患者,19,治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。华法林剂量调整幅度较小时，可以采用

9、计算每周剂量，比调整每日的剂量更为精确。INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20%，调整剂量后注意加强监测。,剂量调整,20,主要内容,一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效? 三、如何选择华法林的剂量？ 四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用,21,华法林治疗如同走钢丝，必须小心保持平衡,在钢丝上保持平衡本身就不容易，更要命的是一路上还会遇到许多干扰，需要随时调整才能建立新的平衡,幸亏有了监测的护航，才使华法林能够在钢丝上 尽情舞蹈，成为长盛不衰的抗凝药物。,抗凝强度的监测,临床上使用的凝血活酶试剂有不同的来源，每一个批次的凝血活酶的致凝

10、活性都不同 即便同一份血浆，使用不同的试剂测得的PT不同，无法比较和进行标准化 临床使用标准化了的PT，即国际标准化比值（INR）来调整华法林的用药剂量 INR = 病人PT值（积）/正常PT均值（积） ISI PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值，ISI为国际敏感指数 经过ISI校正后，不同实验室的结果可比,23,INR最佳范围,INR,临床事件,抗凝,出血,药物,药物,2.0 to 3.0,治疗窗,24,ACCP华法林治疗和管理指南,华法林的监测频率,25,ACCP：美国胸科医师协会,用药前常规检测，第3天必须测INR。 若第1次监测比值1.5，可以暂时不增加剂量，根据第7天后监测结果而

11、定， 在日常监测过程中通常按INR比值对剂量适当调整，每次增减0.5毫克1.0毫克 对于偶尔出现的比值波动，只要不低于1.5或超过3.5，可以继续观察，至37天后继续复查后再作调整 第一周至少查3次，一周后改为每周一次，待检测结果达目标值且稳定后（连续2次在目标范围），每4周测1次。,华法林的监测频率,华法林严重出血的发生率,平均 每年1.2%,严重出血发生率（%每年）,27,HAS-BLED出血风险积分,28,华法林的禁忌证,下列情况下暂不宜应用华法林治疗： 围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤 明显肝肾功能损害 中重度高血压（血压160/100 mmHg） 凝血功能障碍伴有出血倾向 活动性

12、消化性溃疡 妊娠 其他出血性疾病,29,INR过高时的处理,停药：维生素K1：口服、静脉新鲜冰冻血浆或凝血因子浓缩剂。,30,INR异常升高的处理建议,31,注意：治疗期间INR变化趋势,注意监测INR，注意华法林剂量大小。忽落了华法林治疗期间INR变化的速度，不了解华法林治疗达标所需要的时间规律。,例：,男，79岁，房颤。华法林3mg qd po。3天后复查INR2.3 ，门诊建议原剂量服用并1月后复查。结果，半月后昏迷，死于脑出血。治疗缺乏连贯性，未详细了解用药时间，只看到INR在治疗范围，忽视了INR上升趋势。35天INR上升趋势明显，虽在治疗靶目标，也要减量。 INR值变化大，或上升趋

13、势明显者，要增加监测密度，尤其高龄。,注意：华法林剂型改变对INR的影响,客观原因造成剂型改变： 如国产进口 不同药厂的变化 2.5mg/3mg的变化 剂型不同，药物含量的稳定性和生物利用度不同。 调整剂量，加强监测力度。,例：,女，71岁，高血压伴房颤。 华法林 3mg (荷兰）qd，INR 2.0左右； 华法林 2.5mg/片(国产），1-1/4(3.125mg) qd 3周后出现右膝关节疼痛，诊断关节腔出血，查INR为6.3,预防,病史、体检 INR监测 医务人员培训、专科门诊、随访。 为病人提供用药知识和监测手册，宣传、依从性。 手提式自我监测仪,主要内容,一、华法林是什么样的药物？

14、二、哪些因素影响华法林药效? 三、如何选择华法林的剂量？ 四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用,37,长期口服抗凝治疗的心血管疾病,心房颤动人工心脏瓣膜置换心室附壁血栓深静脉血栓肺栓塞其他,38,如何预防房颤相关的卒中？,有效治疗心律失常 药物治疗控制心室率或节律控制 电复律 射频消融或外科迷宫手术 抗栓治疗预防心腔内血栓形成 抗凝药物：华法林，肝素 抗血小板药物：阿司匹林，氯吡格雷 治疗卒中的危险因素 高血压和糖尿病,39,华法林预防房颤卒中的研究,华法林荟萃分析显示 与安慰剂比较，卒中危险下降64% 与阿司匹林比较，卒中危险下降38% 与双重抗血小板治疗的研究

15、提示 卒中危险下降72% 严重出血风险相似 在高龄老年人的研究提示 与阿司匹林比较，卒中危险下降54% 与阿司匹林比较， 严重出血风险没有增加,40,根据CHADS2 评分选择抗栓治疗,充血性心力衰竭左心室功能障碍 （CHF/LV dysfunction） +1 高血压（Hypertension） +1 年龄75 years（Age ） +2 糖尿病 （Diabetes mellitus） +1 既往卒中/TIA/外周动脉栓塞（Prior Stroke/TIA/TE） +2,Camm et al. 2010,41,CHA2DS2VASC 评分,2% 华法林,60% 无抗凝,阿司匹林38%,中国

16、心房颤动抗栓治疗现状,胡大一等。中华内科杂志，2004； 孙艺红等。中华内科杂志，2004；43：258-260,9.64%华法林,90.36% 非抗凝,人群流调 住院病人,42,静脉血栓栓塞的预防和治疗,高危住院病人的预防性抗凝 骨科等高危外科手术 内科危重病人（包括肾病综合征、心衰） DVT/PE长期治疗,43,静脉血栓栓塞性疾病（VTE）预防 急性期首选肝素（UFH/LMWH/a抑制剂）；需要重叠 高危患者：髋或膝关节置换术（THR或TKA）、脊髓损伤）术后患者需延长预防时间者，可以采用VKA（ INR目标值2.5；INR范围2.0-3.0 ）。 VTE长期治疗首选 调整剂量使INR维持

17、在2.5（2.03.0） 接受无限期抗凝治疗患者应定期评价继续治疗带来的风险获益。 建议采用加压超声反复探查有无残留血栓形成，或反复监测血浆D-二聚体水平。,静脉血栓栓塞的预防和治疗,44,VTE长期抗凝治疗策略,可逆性VTE首发,首次特发性VTE,癌症患者VTE,3个月 6个月 12个月 长期,*可能需要长期治疗,VTE复发,具有血栓倾向,45,D-二聚体预测VTE复发,Eichinger, JAMA 2003, 290: 1071-4.,46,人工心脏瓣膜,多数机械瓣膜 INR 2.53.5生物瓣 INR 2.03.0 主动脉瓣二叶式机械瓣 INR 2.03.0,瓣膜类型,ESC,第一代

18、INR 3.04.5,第二代 二尖瓣 INR 3.03.5主动脉瓣 INR 2.53.0,ACCP,47,ACCP：美国胸科医师学会,黄种人使用上述标准时，出血并发症的发生率很高,单纯主动脉瓣，INR 1.8-2.3,单纯二尖瓣或主动脉瓣加二尖瓣，INR 1.8-2.5,冠心病伴房颤的抗凝,49,主要内容,一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效? 三、如何选择华法林的剂量？ 四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用,50,ACCP指南建议：应用任何抗凝药物前，均应该经CT或MRI扫描证实确定没有颅内出血并评价缺血的范围。 对梗塞面积大，临床症状恶化，不

19、明原因头痛，常规复查头部CT。 没有颅内出血并且梗塞范围较小的房颤患者，只要患者血压正常，可以应用华法林，并使INR维持在2-3。 一般2周后可以考虑给药。,卒中急性期何时开始华法林？,51,围手术期抗凝,肝素 持续静滴至术前5h停药 或 低分子肝素 术前24小时停用,术前 术后*,术后12小时同时给予肝素与华法林 持续45天直至INR达标,*术后出血高危，肝素和低分子肝素推迟24小时或更长的时间。 对牙科操作，可以用氨甲环酸、氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物。,术前45天停用华法林 使INR1.31.5,维持剂量华法林 低剂量肝素（5000U）/低分子肝素皮下,术前肝素 5000U IH 低

20、分子肝素皮下注射每日两次，2d,高危中危低危,52,妊娠期间的抗凝,肝素/低分子肝素,早期* 中期 晚期 38周,华法林,华法林,肝素/低分子肝素 分娩前12小时停用，后与华法林重叠使用4-5天,*胚胎病 中枢神经系统病变和出血,肝素/低分子肝素,53,急性冠脉综合征或植入支架的患者，同时需要口服抗凝药物 阿司匹林+氯吡格雷 阿司匹林+华法林 氯吡格雷+华法林 华法林,冠心病伴房颤的抗凝,54,几种特殊情况下华法林的使用,如果漏服了只要在第二天把漏服的华法林和当天的常规剂量一起服用即可。 如果漏服数天，就必须按照停药后重新开始服药处理 正在接受华法林治疗的房颤患者在进行外科手术治疗前需暂时停药

21、，并应用肝素过渡性治疗 若非急诊手术，一般需要在术前5天左右停用华法林。若术中止血充分，应于术后12-24小时恢复华法林治疗 房颤持续时间48小时的患者行择期心脏复律前需进行至少3周的充分抗凝治疗，复律后应继续进行约4周的抗凝治疗。,新型抗凝药物,TFPI (tifacogin),Fondaparinux Idraparinux,利伐沙班 LY517717 YM150 DU-176b,Ximelagatran 达吡加群,口服,静脉,DX-9065a,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,AT,APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123),TTP889,56,在华法林上市后的几十年之内都没有新型的口服抗凝药出现，这也使得它经久不衰 虽然近些年也出现了一些使用更方便的新型口服抗凝药，如利伐沙班、达比加群，将来可能会逐渐替代华法林的位置 但目前来看，华法林价格便宜，临床使用经验也很多，在未来若干年内仍会是主流,华法林的临床应用地位,结 论,华法林通过抑制凝血因子的活化发挥抗凝作用 小剂量起始，逐渐增加剂量 规律监测INR保证抗凝治疗有效且安全 抗凝治疗同时应避免出血并发症 华法林是血栓栓塞性疾病长期治疗的首选 新型口服抗凝药物可以部分替代华法林,58,谢谢,59,