1、临床药代动力学概述 (Introduction of Clinical Pharmacokinetics),临床药代动力学的概念药代动力学的主要参数及含义新药临床药代动力学研究,一 临床药代动力学的概念,临床药物动力学(clinic pharmacokinetics)是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物在人体内（主要是患者体内）的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。,吸收 药物从用药部位进入体循环的过程,分布 药物进入体循环后向各个组织、器官或体液转运的过程,代谢 药
2、物在进入体循环后受肠道菌群或酶系统作用，结构发生转变的过程,排泄 药物及其代谢物排出体外的过程,静脉注射,口服,血药浓度,时间 T,血药浓度-时间曲线,二 药代动力学的主要参数及含义,AUC0 指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量,药-时曲线下面积 （AUC）,计 算 方 法,方法一：根据 混杂参数A、B、各值计算,方法二：梯形面积法（trapezoidal rule）,Blood Drug Concentration (mg/L),Time,AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出,AUC0= AUC0n+ Cn/,总面积各间隔时间内梯
3、形面积和,AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+ (1/2)(C2+C3)(t3-t2)+ + (1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1),单位时间内有多少毫升血中所含的药物被清除，即单位时间消除的药物表观分布容积数，ml/min或L/h。正确估算药物从体内消除速度的唯一参数,总清除率 （CL, Total body c1earance）,半 衰 期 （Half-Life） 血浆药物浓度或体内药物总量减少1/2所需时间，反映药物消除过程。,T1 /2 0.693/,分 布 容 积 （Volume of distribution） 假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时，药物分
4、布所需要的空间，常以L/kg表示,(=CL/Vd),多剂量给药,重复给药时，给药时间间隔较小，第二次给药前体内药物尚未完全消除，重复给药后逐渐蓄积，随着不断给药，体内药物量不断增加，经过一段时间达到稳态血药浓度，此时，血药浓度在稳态水平上下波动，药物进入体内的速率等于从体内消除的速率。,Css,max=FD/Vd(1-e-) Css,min=FD e-/Vd(1-e-) Css,avg(Cp)=AUCss/= (FD/CL)/ DF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg100%,MTC,MEC,静脉注射多次给药血药浓度-时间曲线,多次静脉注射给药,MTC,MEC,多次
5、口服给药（Multiple dosing）,口服多次给药血药浓度-时间曲线,生物利用度指药物吸收进人体循环血液的药量与速度，是一种给药剂量被吸收的分数。,绝对生物利用度=AUC非静脉注射/AUC静脉注射,相对生物利用度=AUC待测剂型/AUC已知最有效,三 新药临床药代动力学研究,(1)新药期临床药代动力学研究,单次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究进食对口服药物药代动力学影响研究药物代谢产物的药代动力学研究药物药物的药代动力学相互作用研究,健康志愿者药代动力学研究,通过新药期临床药代动力学研究获得药物的主要药代动力学参数：Tmax（实测值），Cmax（实测值），t1/2，对、期临床
6、研究的用药方案提出建议。,采样点的确定,一个完整的血药浓度-时间曲线，应包括药物各时相的采样点，一般在吸收相至少需要23个采样点， 峰浓度附近至少需要3 个采样点， 消除相至少需要 35个采样点。一般不少于1112 个采样点。应有 35个消除半衰期的时间，或采样持续到血药浓度为Cmax的1/101/20。,生物等效性检验 （test of bioequivalence ）,适当设计试验，当受试药品与参比药品在相同的试验条件下，给受试者相同摩尔剂量药时，其药物活性成分或分子到达作用部位的速度与程度，没有明显不同。,评价一种药物的生物利用度和生物等效性，通常测定血药浓度随时间变化的曲线来观察Cma
7、x、tmax和计算AUC。保证药物制剂的安全可靠性，特地规定药物制剂的AUC、Tmax及Cmax应在参比品的80120 %范围内，称为“等效性检验”。其中AUC等效反映了吸收数量相近，Tmax等效说明吸收速率相近， Cmax则与用药安全性有关。,评价绝对生物利用度或两种药品生物等效性试验设计表,评价三种药品生物等效性试验设计表,(2)新药、期临床药代动力学研究,肝功能损害患者的药代动力学研究肾功能损害患者的药代动力学研究老年患者的药代动力学研究儿童患者的药代动力学研究,适应症患者的药代动力学研究,特殊人群药代动力学研究,新药临床药代动力学研究是新药临床研究的重要内容，通过新药的临床药代动力学研究，获得药物在健康志愿者、适应症患者以及特殊人群的药代动力学特点，淘汰药代动力学性质不良的新药。 新药的临床药代动力学研究结果是指导临床合理用药的基础，可为制订合理的剂型、用药剂量、给药频率以及疗程提供依据，是药物开发中不可或缺的重要研究内容之。,
