1、黄疸（Jaundice ）,安亭医院 内2科,定义,黄疸（jaundice)是指血清胆红素（serum bilirubin）增高导致巩膜、皮肤、黏膜以及其他组织和体液发生黄染的现象。正常血清胆红素浓度不超过17umol/L，当其超过34umol/L时，临床上出现黄疸。如果胆红素超过正常值上限而肉眼未能观察到时，称为隐性黄疸。,分类,1923年 溶血性、肝细胞性以及梗阻性（病因发病学）,1947年 肝前性、肝性和肝后性（解剖部位）,近年 溶血性、肝细胞性、阻塞性和胆红素代谢缺陷。,结合胆红素血症非结合胆红素血症。,黄疸的分类及发病机制,溶血性,非结合胆红素性血症,遗传性：红细胞膜缺陷（遗传性球形
2、红细胞增多症等）红细胞酶缺陷（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏等）珠蛋白结构异常和合成障碍（血红蛋白病等） 获得性：免疫、微血管病变、感染、物理和化学因素所致。,UGT基因变异,非结合胆红素性血症,Gilbert综合症：UGT1A1上有启动子TATAA序列出现重复片段，UGT活性下降，非结合胆红素肝内酯化障碍。 Crigler-Najjar综合症：I型UGT1A1基因1-5外显子发生多处替换、缺失或插入突变；II型仅外显子上发生点突变。,非结合胆红素性血症,溶血有关的病史：遗传、输血、药物、感染等。溶血反应：急性（寒战、发热、呕吐、腰痛、血红蛋白尿、甚至休克和急性肾功能衰竭）。慢性主要为贫血。贫血缺
3、氧症状、脾大或有肝肿大。黄疸特点：皮肤巩膜轻度黄染，呈浅柠檬色，无皮肤瘙痒。TB85umol/L, UCB占80%以上，尿胆原阳性，尿胆红素阴性。溶血的血液学改变。,诊断要点,肝细胞性,结合胆红素性血症,由于肝细胞损伤、肝小叶结构破坏，结合胆红素不能正常排入细小胆管（毛细胆管、胆小管通透性增加、或淤胆、肿胀、阻塞、破裂），反流入肝淋巴液及血液；当结合胆红素排泄障碍时，可反馈性抑制UGT 活性，非结合胆红素摄取减少， -葡萄糖醛酸酶使结合型水解为非结合型胆红素。,肝细胞性,结合胆红素性血症,肝实质性病变时，排泄过程常常较结合过程受到更大程度的干扰，因此血液中胆红素浓度增高主要以结合胆红素为主，而
4、非结合胆红素也有相应的增高。 常见的病因包括：病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝炎、肝硬化、肝癌、钩端螺旋体病、妊娠急性脂肪肝等。,肝细胞性诊断要点,结合胆红素性血症,病史 ：各种感染、化学性、生物毒性、肿瘤性、肝淤血、营养代谢性等病因众多。肝病的临床表现和体征。黄疸特点：皮肤黏膜呈浅黄色或金黄色，少数可有皮肤瘙痒。血清结合和非结合胆红素均可升高，尿胆红素阳性，尿胆原正常或升高。肝功能受损的血清学改变。病毒学、免疫学、AFP、凝血象、影像学等。,胆汁淤积性,结合胆红素性血症,由于肝细胞的胆汁分泌结构病变或胆道系统通道受阻，使胆红素分泌障碍或胆汁未能进入肠道反流入血导致黄疸。包括：
5、梗阻性胆汁淤积（肝内和肝外）、非梗阻性胆汁淤积。,胆汁淤积性,结合胆红素性血症,梗阻性胆汁淤积：梗阻上端的胆管内压升高，胆管扩张、小胆管和毛细胆管破裂胆汁入血。梗阻性（肝外）：胆石症、胆道蛔虫、胆管炎、肿瘤浸润或压迫、术后狭窄等。梗阻性（肝内）：肝内胆管泥沙样结石、肿瘤挤压、癌栓、华支睾吸虫病等,胆汁淤积性,结合胆红素性血症,非梗阻性胆汁淤积：胆红素主要在肝脏代谢，经胆汁转运，是胆汁中的成分。由于肝细胞对胆汁摄取、转运和分泌功能障碍，以致胆汁成分（胆盐和胆红素）在血液中潴留。,胆汁淤积性,结合胆红素性血症,肝细胞膜-毛细胆管膜转运系统血窦面肝细胞膜上Na+依赖性钠/牛磺酸共转运蛋白（NTCP)
6、、非Na+依赖性有机阴离子转运蛋白（OATP）。在ATP酶及谷胱甘肽的调解下参与摄取、并转运致肝细胞内转化。,胆汁淤积性,结合胆红素性血症,肝细胞膜-毛细胆管膜转运系统毛细胆管面肝细胞膜上胆盐输出泵蛋白（BSEP)、多耐药糖蛋白（MDR)、多耐药相关蛋白（MRP）、囊性纤维跨膜蛋白（CFTR)、阴离子交换蛋白2（AE2）以及谷胱甘肽转运蛋白等共同组成细胞内囊泡运输系统，在细胞骨架成分和细胞间紧密连接蛋白的机械动力协调下，将胆汁成分分泌至毛细胆管腔。,肝细胞膜和毛细胆管膜转运系统： NTCP-钠依赖牛磺胆酸共转运蛋白 OATP-有机阴离子转运蛋白 BSEP-胆盐输出泵 MDR-多耐药糖蛋白 MR
7、P-多耐药相关蛋白 ABAT-钠离子依赖胆汁酸盐转运体,肝细胞膜-毛细胆管膜转运系统,胆汁淤积性,结合胆红素性血症,常见病因：病毒性、酒精性、药物性（氯丙嗪、硫脲嘧啶、性激素、抗结核药、保泰松等）、妊娠、家族性肝内胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化、全胃肠外营养等。,胆汁淤积性诊断要点,结合胆红素性血症,病史：结石、胆囊炎、手术、寄生虫、肿瘤；感染、酒精、药物等相关病史皮肤瘙痒，常发生于黄疸前，尿色深，粪色浅或陶土色黄疸特点：皮肤呈暗黄或黄绿色。以结合胆红素增高为主，尿胆红素阳性，尿胆原减少或缺如。AKP、GGT、胆固醇增高、脂蛋白-X阳性。影像学检查。,药物、毒素等引起肝内胆汁淤积的机制,Na+-
8、K+-ATP 膜粘度和膜 胞浆内转 阴离子泵 细胞骨 紧密连接酶活性降低 流动性改变 运障碍 活性降低 架异常 通透性 缺氧 内毒素 氯丙嗪 毒 素 细胞松弛素B 全静脉营养 胆道梗阻 雌激素 同化激素 甲状腺素减少 ,遗传性高结合胆红素血症,结合胆红素性血症,Dubin-Johnson（MRP2蛋白基因变异）、进行性家族性胆汁淤积(BSEP、MDR3、P型ATP酶基因变异） 、 Rotor综合症、良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC)、胆道囊性病（Caroli病）、先天性肝内胆管发育不良综合症（Alagille）等。其中Dubin-Johnson综合症和Rotor综合症以结合胆红素分泌障碍为主，
9、其他疾病则有严重的肝内胆汁淤积。,疾病名称 主要分子生物学遗传缺陷 非结合性高胆红素血症Gilbert综合症 染色体位置2q37 基因缺陷 UGT1A1启动子TA插入突变I型Crigler-Najjar综合症 染色体位置2q37基因缺陷UGT1A1外显子多处突变、缺失、插入 II型Crigler-Najjar综合症 染色体位置2q37 基因缺陷 UGT1A1外显子点突变Lucey-Driscoll综合症 不清，母婴体内有高水平抑制胆红素和葡萄糖醛酸结合的物质旁路性高胆红素血症 不清，红细胞和骨髓内幼红细胞在入血之前被破坏 结合性高胆红素血症 Dubin-Johson综合症 运转结合胆红素、阴离
10、子和毛细胆管排泌功能的MRP2基因缺陷Rotor综合症 不清，可能为运输结合胆红素、阴离子和毛细胆管排泌功能障碍家族性肝内胆汁淤积 运转胆汁酸基因缺陷,遗传性高胆红素血症的疾病分类,梗阻性胆汁淤积常见病的鉴别诊断,非梗阻性胆汁淤积常见病的鉴别诊断,黄疸的诊断思路,病史,年龄,性别,接触史,病程演变,大小便颜色,发热,腹痛,病史,年龄,新生儿：生理性、先天性、遗传性因素儿童：首先应该除外遗传因素，胆道寄生虫病中年患者：肝胆系统感染、结石、肿瘤老年患者：特别注意癌性梗阻性胆汁淤积病毒性肝炎可发生于任何年龄。,病史,性别,女性：胆结石、胆囊癌、原发性胆汁性肝硬化多见。 男性：原发性肝癌、胰腺癌多见。
11、 孕妇：妊娠性肝内胆汁淤积、妊娠急性脂肪肝、妊娠中毒症并发急性肝坏死。,病史,接触史,病毒性肝炎：接触史、输血生物制品或注射药物史。钩端螺旋体病：收割季节流行区域疫水接触史。特殊食物、药物接触或服用史。,病史,既往史与家族史,有无胆结石、胆道蛔虫症反复发作史、胆道手术史、肝移植术后，既往有无黄疸史？家族中是否有表现为黄疸的先天性、遗传性疾病者，病毒性肝炎的家族史。,病史,黄疸的发生发展,急骤起病：急性肝炎、胆道结石、急性溶血慢性隐匿性起病：癌性黄疸、慢性溶血、肝硬化等。黄疸波动：胆总管结石、胆管炎等慢性胆道疾病。黄疸进行性加深：胰头癌、原发性肝癌。,病史,TB85umol/L：生理性、溶血性、
12、妊娠期胆汁淤积、Gilbert综合征 。TB175umol/L：胆管结石。TB175umol/L：梗阻/非梗阻胆汁淤积。,黄疸的发生发展,病史,病毒性肝炎：黄疸一般持续3-4周。肝炎后高胆红素血症：迁延数月甚至数年。胆汁性或坏死性肝硬化：持续并历时更久。Gilbert、Dubin-Johnson ：终生存在并呈波动性。,黄疸的发生发展,病史,大小便颜色,胆汁淤积：尿呈浓茶色，粪便变浅（完全梗阻陶土色）。溶血性：尿呈酱油色，粪便颜色加深。肝细胞性：尿色轻度加深，粪便浅黄色。,病史,发热,病毒性肝炎在黄疸出现前常有低热；胆管炎一般中等度以上发热，多伴寒战；癌性黄疸一般为低热。,病史,腹痛,胆石症
13、多先有腹痛，继而出现黄疸；胆道蛔虫症 常有急性上腹绞痛，蛔虫堵塞或致胆总管炎症后出现黄疸；慢性肝病 多表现为右上腹隐痛不适；溶血性黄疸 可伴有上腹及腰背酸痛；胰头癌 常伴腰背痛，夜间为甚；急性全腹痛 见于肝脓肿或原发性肝癌破裂；无痛性深度黄疸可见于胆管癌、壶腹癌等。,体检重点,黄疸,仅两眼内眦浅黄色，巩膜皮肤无黄染，血清胆红素正常，球结膜下脂肪沉着，老年人多见。皮肤黄染，但是巩膜粘膜无黄染，血清胆红素水平不高，药物性或食物性（米帕林、新霉素、胡萝卜、南瓜、木瓜、柑橘等富含胡萝卜素的食品）。,体检重点,黄疸,巩膜皮肤柠檬色，提示溶血性巩膜皮肤浅黄至金黄色，提示肝细胞性巩膜皮肤橙黄色， 提示重症肝
14、炎巩膜皮肤暗黄或黄绿色，提示胆汁淤积,根据皮肤黄染色泽初步判断黄疸类型：,体检重点,肝脏,肝脏轻至中度肿大，质软偏中，见于肝炎或肝外梗阻性胆汁淤积；肝脏缩小提示重症肝炎或肝硬化 ；肝脏肿大、质地坚硬、表面结节感，多见于肝癌；肝脏肿大伴触痛，可见于急性肝炎、肝脓肿、肝淤血。,体检重点,脾脏,脾脏明显肿大，肝硬化门脉高压；脾脏轻度肿大，急性肝炎（病毒、钩体等）；脾脏中度肿大，先天性溶血性贫血、胆汁性肝硬化。,胆囊,胆囊肿大、表面光滑、无压痛可移动，提示肝外梗阻：胰头癌、胆总管癌；胆囊肿大、坚硬有结节感，提示胆囊癌。,肝功能,凝血酶原时间,实验室检查及评价,血脂,免疫学,血液学,免疫球蛋白、病毒学指
15、标、AFP、自身抗体等,网织红细胞、骨髓检查、红细胞脆性试验、抗人球蛋白试验、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶等。,溶血性 肝细胞性 胆淤性 UCB 明显升高 不同程度升高 不同程度升高 CB 一般正常 不同程度升高 明显升高 CB/TB 30-40% 50-60% 尿胆红素 阴性 阳性 阳性 尿胆原 明显增加 增加 减少或缺如 ALT 一般正常 明显升高 升高 GGT 一般正常 升高 明显升高 PT 正常 延长 延长 Vit反应 无 差 好 总胆固醇 正常 轻度或 ,肝功、PT、血脂检查及意义,影像学检查及评价,腹部B超,腹部CT,腹部MRI及MRCP,ERCP及PTC,内镜和上消化道钡餐,影像学检查
16、及评价,腹部B超,黄疸鉴别诊断首选的无创检查方法。可以观察胆囊有无炎症、结石或肿瘤；探测肝内外胆管及其分支有无扩张及梗阻；对于胆总管癌、胰头癌、肝癌以及肝门附近局灶性病变性质具有肯定的诊断价值。,胆囊结石,肝总管结石,肝内胆管扩张,腹部CT,CT可以更为清楚的显示肝、胆、胰的解剖结构，已成为肝、胆、胰等腹部疾病的主要检查方法，对了解有无胆道梗阻及梗阻的部位和原因、有无占位性病变具有重要的参考价值。不受肥胖和气体干扰，可以清晰显示胰腺及其周围淋巴结。,腹部MRI及MRCP,MRI能够多方位成像（横、纵、矢），能更清楚显示病变的部位和性质，不接触放射线。MRCP清晰显示胰胆管走向及有无梗阻等，对梗
17、阻性黄疸具有重要诊断价值，已经取代有创的ERCP作为诊断方法。,ERCP及PTC,ERCP和PTC均为有创检查，但是两者都可清楚的显示胆管梗阻部位、梗阻程度以及病变性质，同时还可以进行治疗，包括胆管引流、取石、球囊扩张以及支架植入等。,内镜和上消化道钡餐,低张十二指肠造影可通过观察十二指肠形态了解十二指肠环和胆囊、胆总管以及胰腺的关系，有助于辨别胆总管下端、胰头和壶腹癌。超声内镜对于发现十二指肠乳头癌、胆管癌或胰腺癌所致的黄疸，并可进行细针穿刺组织学检查。,肝穿组织学检查,常用于慢性持续性黄疸的鉴别诊断，尤其对遗传性非溶血性黄疸的鉴别诊断具有重要价值。有肝内胆管扩张者不宜进行，以免并发胆汁性腹
18、膜炎。,腹腔镜和剖腹探查,仅在少数诊断十分困难的病例可慎重考虑选用。,Gilbert综合症 肝细胞内脂褐素沉积,Dubin-Johnson 肝细胞毛细胆管周围色素沉积,肾上腺皮质激素治疗性试验：30mg强的松口服，治疗3天血清胆红素明显下降，提示肝细胞性黄疸，苯巴比妥治疗性试验：在非梗阻性胆汁淤积、Gilbert综合症有一定疗效。,治疗性试验,总 结,黄疸,结合胆红素血症,非结合胆红素血症,肝细胞性,胆汁淤积性,遗传性,AST、ALT升高为主 病毒性肝炎 酒精性肝炎 药物性肝炎 自身免疫性 肝硬化等,ALP、GGT升高为主,Dubin-Johnson 综合症、Rotor综合症,溶血性,非溶血性
19、,遗传性,获得性,UGT,其他,溶血性贫血RBC膜缺陷RBC酶缺乏珠蛋白结构异常和合成障碍等。,溶血性贫血免疫、微血管病变、感染、物理化学及获得性RBC膜缺陷,基因变异Gilbert综合症、Crigler-Naijar综合症。,血清酶学检查,溶血相关实验,梗阻性 （胆管扩张）,非梗阻性 （无胆管扩张）,肝外梗阻结石、胆道蛔虫、胆管炎、肿瘤、术后狭窄等,肝内梗阻肝内胆管泥沙样结石、肝癌、华支睾吸虫等,获得性 肝内胆汁淤积：PBC、PSC、药物、酒精等,遗传性 肝内胆汁淤积：进行性家族性肝内胆汁淤积等,黄疸诊断流程,询问病史、体格检查,实验室检查 肝功能，血、尿常规，病毒学指标、自身抗体、AFP、免疫球蛋白等,根据病史、体检、实验室结果判断,明确诊断,溶血性,肝细胞性,胆汁淤积性,先天性非溶血性,RBC渗透脆性试验、酸溶血试验、自身溶血试验、血红蛋白电泳、红细胞G6PD活性测定、Coomb试验,腹部B超、CT、MRI、肝穿活检等,CEA、CA19-9、腹部B超、CT、MRI、MRCP、ERCP、超声内镜、腹腔镜、肝穿活检等,肝穿活检 胆囊造影基因检测,明确诊断,不能明确诊断,
