1、,蛋白A免疫吸附的原理 以及在肾病风湿性疾病的 临床应用吴鸿,提纲,蛋白A免疫吸附的原理与技术特点蛋白A免疫吸附的临床应用进展与实践蛋白A免疫吸附的临床治疗操作,血液净化 (Blood Purification),血液中 致病因子,机体内 正常成分,疾病,质或量 的改变,从体内清除,外源性 致病因子,血 液 净 化,血液净化基本原理,血 液 净 化 基 本 原 理,免疫吸附的定义,免疫吸附：将患者血浆分离后流经一种器械， 通过该器械的活性配基 （如蛋白A）的特异性结合去除免疫球蛋白的血液净化疗法。,ASFA（American Society for Apheresis，美国血液净化协会）的定义
2、：,选择性免疫吸附,针对免疫球蛋 白，不吸附血 浆的其他成分,特异性免疫吸附,针对某种致病 抗体，不吸附 其他抗体,选择性与特异性免疫吸附,选择性免疫吸附,特异性免疫吸附,蛋白A免疫吸附,蛋白A是金黄色葡萄球菌细胞壁蛋白。整个蛋白A分子包含E、D、A、B、C和X六个结构域，E、D、A、B和C结构域能特异性地与免疫球蛋白Fc段结合。,蛋白A 的B结构域二级结构示意图,金黄色葡萄球菌,蛋白A与免疫球蛋白的结合,每个蛋白A能同时结合两个IgG分子， 形成 “三明治”样结构。蛋白A也能与免疫球蛋白Fab段骨架区结合， 该结合不影响抗原-抗体反应，可能与蛋白A 的免疫调节功能有关。因此，蛋白A免疫吸附可
3、 能具有清除功能以外的更大意义（研究中）。,蛋白A免疫吸附与血浆置换、双重血浆滤过的比较,蛋白A免疫吸附与其他免疫吸附产品的比较,提纲,蛋白A免疫吸附的原理与技术特点蛋白A免疫吸附的临床应用进展与实践蛋白A免疫吸附的临床治疗操作,蛋白A免疫吸附的临床应用范围,自身免疫性疾病器官移植 术前脱敏（PRA高， ABO不相容等）术后抑制急性排斥反应移植围手术期,（根据文献资料和临床实践）,蛋白A免疫吸附的临床应用范围,自身免疫性疾病 肾脏疾病：抗肾小球基膜抗体疾病、局灶节段性肾小球硬化 脂蛋白肾病、急性进展性肾小球肾炎、狼疮肾炎 膜增殖性肾炎、过敏紫癜性肾炎 风湿病：系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性
4、关节炎 ANCA相关性血管炎、干燥综合征 血液系统疾病：血友病、原发性血小板减少性紫癜（ITP) 冷球蛋白血症 神经系统疾病：格林-巴利综合症、重症肌无力、多发性硬化 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根性神经病 心血管疾病：扩张型心肌病 皮肤病：天疱疮（根据文献资料和临床实践）,蛋白A免疫吸附的临床应用范围,数据来自ASFA血液净化临床应用指南 （ 2010年、2013年、2016年），美国血液净化协会（ASFA，American Society for Apheresis）,蛋白A免疫吸附的临床应用范围,主要结论：蛋白A免疫吸附的适应症越来越多，临床应用范围逐步扩大。指南中大量与抗体相关或抗体介
5、导的血浆置换的适应症，随着临床证据的丰富，有望逐步替换为蛋白A免疫吸附疗法。蛋白A免疫吸附是ASFA认可的一种免疫吸附疗法。,蛋白A免疫吸附临床应用的理论基础与应用方式,迅速从循环中清除致病抗体和循环免疫复合物，减轻器官损伤，缓解和控制病情。作为药物（激素+免疫抑制剂）的有效辅助疗法：常规情况下和药物进行联合治疗。在药物抵抗或不耐受的情况下作为替代治疗。在疾病活动期且其他疗法不能迅速起效时作为挽救治疗。,1. 系统性红斑狼疮/狼疮肾炎2. 抗肾小球基膜抗体疾病3. ANCA相关性血管炎,蛋白A免疫吸附的主要适应症（肾内科/风湿免疫科）,蛋白A免疫吸附的主要适应症（肾内科/风湿免疫科）,注：本表
6、只统计到已收集/反馈临床数据的病例。,系统性红斑狼疮/狼疮肾炎,典型的自身免疫性疾病，多种自身抗体明确具有致病性。,研究发现多种 自身抗体具有 致病性,2 Hohenstein B, et al. Atheroscler Suppl. 2013 Jan;14(1):185-9.,1Rahman A and Isenber DA. N Engl J Med. 2008; 358(9):929-39.,系统性红斑狼疮/狼疮肾炎,3 Kronbichler A, et al. Autoimmun Rev. 2016 Jan;15(1):38-49. .,清除血浆中的大量自身抗体，有利于迅速控制和缓解
7、病情。 免疫吸附（IA）与血浆置换（PE）比较，治疗SLE/LN的疗效和安全性如何？,PE和IA对于难治性和妊娠的SLE患者都是有效的治疗策略。 高亲和力免疫吸附柱的抗体清除效果（降低约75%，1次治疗）好于低亲和力 免疫吸附柱，也好于PE（降低约60%，2-4次治疗）。 总体而言，IA的副作用低于PE。 对于PE和IA，均缺乏随机对照试验的数据支持。,2016年发表于Autoimmunity Reviews的一篇系统性综述。 - 检索并筛选的文献：PE，15篇，10例以上/篇，共270例（1981-2011年）； IA，14篇，5例以上/篇，共158例（1990-2013年）。 - 高亲和力
8、免疫吸附柱：蛋白A免疫吸附柱，Ig-Therasorb，Globaffin 低亲和力免疫吸附柱：以氨基酸为配基的吸附柱，Selesorb - 主要结论,临床案例：,共治疗 予免疫, 2000年德国的一项研究。 - 患者情况：8例免疫抑制剂抵抗的重症SLE患者。 - 治疗过程：每次治疗再生血浆量6-8L，每天或隔天治疗一次， 总再生血浆量26.5-113.7L（平均6930.4L），PA-IA期间未给 - 疗效： 1. anti-dsDNA显著下降，anti-dsDNA(IgG3)和anti-dsDNA(Ig,4-17次， 抑制剂。率相当。,G)的下降,2. 血清肌酐和蛋白尿水平显著下降。,系统
9、性红斑狼疮/狼疮肾炎,蛋白A免疫吸附（PA-IA）用于药物抵抗的重症SLE,4 Braun N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000 Sep;15(9):1367-72.,系统性红斑狼疮/狼疮肾炎,疗效： SLAM score在IA后由23.84.2降至7.94.3，最后一次随访（随访期半年到一 年）继续降至4.53.6。 激素用量下降50%以上，泼尼松龙月累计用量吸附前为12191502mg，吸附后 一个月为549452mg。,蛋白A免疫吸附用于免疫抑制剂抵抗的重症SLE患者是有效的。 蛋白A免疫吸附可以清除致病抗体，改善病情和器官功能，并减少激素用量。
10、,4 Braun N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000 Sep;15(9):1367-72.,- 主要结论,蛋白A免疫吸附（PA-IA）用于药物抵抗的重症SLE,RPGN&抗肾小球基膜抗体疾病 & Goodpasture综合征 &ANCA相关性血管炎,急性进展型肾 小球肾炎 （急进性肾炎， RPGN）,I 型 ： 抗肾小球基 膜抗体疾病,II型： 免疫复合物型,III 型 ： ANCA相关性 血管炎（原发 性小血管炎）,抗肾小球基膜肾炎 （肾炎+抗体阳性）,Goodpasture综合征 （肾炎+抗体阳性+ 肺出血）,Wegener肉芽肿,微型多血管炎,
11、Churg-Strauss 综合征,抗肾小球基膜抗体疾病& Goodpasture综合征,5Biesenbach P, et al. PLoS One. 2014 Jul 31;9(7):e103568.,由抗GBM抗体介导的肾小球和肺毛细血管广泛损害的自身免疫性疾病。起病急、进展快、预后差，未治疗者死亡率高达75%-90%。,临床案例： 2014年奥地利的一项研究。 患者情况：10例抗GBM抗体疾病患者，8例合并肺出血，2例需要呼吸 机，6例需要透析。 治疗过程：蛋白A免疫吸附每次治疗再生血浆量为2.5-3倍血浆体积，治疗 22.712.1次，持续治疗85112天。其中5例在血浆置换治疗无效
12、后转为 蛋白A免疫吸附。,抗肾小球基膜抗体疾病& Goodpasture综合征,疗效： anti-GBM清除效果： 每次治疗下降率71.1-86.4%， 2-9次治疗后转阴（10 U/ml）， 继续治疗期间及随访1个月、1 年和最后一次随访（平均随访29个 月）分别仍维持阴性，没有反弹。,5Biesenbach P, et al. PLoS One. 2014 Jul 31;9(7):e103568.,抗肾小球基膜抗体疾病& Goodpasture综合征,疗效： 肺功能改善： 肺出血迅速消除（8/8），需要呼吸机患者 肾功能改善： 血清肌酐水平明显下降（4/8），6例透析患,摆脱呼吸机（2/2
13、）。者中3例脱落透析。,4. 随访结束时患者生存率90%（1例因真菌感染死于败血症）。,5Biesenbach P, et al. PLoS One. 2014 Jul 31;9(7):e10356,抗肾小球基膜抗体疾病& Goodpasture综合征,临床案例： 2014年中国的一项回顾性研究，目的是在已经确认蛋白A免疫吸附治疗抗肾小球 基膜抗体疾病有效的前提下，希望证实DFPP的疗效与蛋白A免疫吸附相当。 - 疗效比较：蛋白A免疫吸附的IgG和anti-GBM清除率均高于DFPP，但后者无显 著性。 随访发现，患者生存率两组无差别，但肾存活率PA-IA稍高。,6 Zhang YY, et
14、al. BMC Nephrol. 2014 Aug 3;15:128.,抗肾小球基膜抗体疾病& Goodpasture综合征,蛋白A免疫吸附可以快速清除anti-GBM，清除效果优于PE和DFPP。蛋白A免疫吸附联合免疫抑制剂可以持续有效控制anti-GBM水平。蛋白A免疫吸附联合免疫抑制剂可以快速改善肺功能和肾功能。,- 主要结论,ANCA相关性血管炎,2016年-2017年南京军区总医院用蛋白A免疫吸附治疗血管炎7例。 7例血管炎每例患者治疗2-5次，血浆处置量3.5-5.3L（2-3 个血浆容量），联合激素和CTX治疗，枸橼酸抗凝或者小剂 量低分子肝素联合枸橼酸抗凝。,ANCA相关性血管
15、炎,治疗前血肌酐694（274-1907）umol/L，MPO 731(112-2294)，治疗后MPO下降至82（下降率89%）。 单次治疗平均IgG下降率57.8%，IgA下降率26.4%，IgM下 降率25.7%。,ANCA相关性血管炎,病情与诊断： 患者，女，76岁，临床诊断是ANCA相关性血管炎。 入院检查：IgG1454mg/L，MPO112.7，PR3 41.9，血清肌酐764umol/L， 血红蛋白76g/L。 - 消化道出血，病情较重。,治疗过程： 入院后持续给予甲强龙（40-80mg，qd），CTX治疗，血液透析。 5.19-22行蛋白A免疫吸附治疗2次，枸橼酸抗凝，每次治
16、疗再生血浆量 约5-5.3L(患者体重60KG) 。 丙球10g，Qd（在两次免疫吸附治疗后）。 SMZc0+伏立康唑片预防感染 。,ANCA相关性血管炎,治疗结果： 免疫球蛋白水平明显下降（治疗后347mg/L，下降率76%）， MPO 30(73.4%)，PR3 19.9(52.5%)。 消化道出血好转。 患者病情平稳，尿量增多，血清肌酐下降到300umol/L左右， 脱离透析。 目前门诊随访，脱离透析，血清肌酐稳定在300umol/L左右， 继续激素+CTX治疗。,ANCA相关性血管炎,PA-IA可以迅速且显著地清除ANCA。PA-IA与免疫抑制剂联合用于治疗ANCA相关性血管炎是安全和
17、有效的。,- 主要结论,进行中的免疫吸附的临床研究,数据来源：www.clinicaltrials.gov,提纲,蛋白A免疫吸附的原理与技术特点蛋白A免疫吸附的临床应用进展与实践蛋白A免疫吸附的临床治疗操作,蛋白A免疫吸附治疗操作模式,蛋白A免疫吸附治疗操作模式,蛋白A免疫吸附可通过不同血液净化设备的组合实现。双泵模式 血透机+单泵 血透机+灌流机 两台灌流机 灌流机+单泵三泵模式 CRRT机+单泵 CRRT机+灌流机,小 结,蛋白A免疫吸附的抗体清除效果优于PE、DFPP及低亲和力免疫吸附。蛋白A免疫吸附可快速清除anti-GBM、ANCA、anti-dsDNA、ANA、等多种致病抗体。蛋白A免疫吸附联合免疫抑制剂可以迅速改善器官功能、控制病情发展。蛋白A免疫吸附可作为药物抵抗/不耐受/疗效不佳，危重的自身免疫性疾病的治疗新选择。,谢谢,
