1、一Ccm ral Sourfl PharmacyJune 2003一,VoL 1翌竺竺兰竺竺 卷第2期维生素D制剂的药理机制与临床应用廖二元(qt南大学湘雅二医院沙4100中图分类号：R9772 文献标识码：A 文章编号：1672298l(2003)020098 05维生索D是一类具有抗佝偻病作用的类固醇类化合物。随着研究的深入，人仃J提出了维生素D内分泌系统(vitamin D endocrine systeIn)的_既念。在这个系统中，肾脏是生成活眭维十索ula，25()H)：Ds的内分泌组织。肝脏将维生素D原转化为25()H)n，冉在肾脏转化为ln，25一()H)2D、和24R，25(O
2、H)2晚以及34种其他维生索D代谢产物。该系统中的另一成员为维生素D结合蛋内(DBP)DBP足种低酸性的单体糖蛋白分子质量53 kD，结构与自蛋白及俨胎儿蛋白类似(来源于同一远祖基崮】，由肝脏合成和分泌。DBP町与所有的维生索D类似物结合。DBP分子含有维生索D特异性结合的结构域。但与维生素D核受体(VDR)的配体结合结构域(1igand binding domain，IBD)不同”1。所以维牛素D内分泌系统主要由维_E素I)及其类似物、VDR、I)BP组成。此外该系统涉及的维生素D生成、转换与代谢以及作用的靶组织除肝、肾外，还主要有肠、骨、骨髓、软骨、毛囊、心脏、骨骼肌、平滑肌、卵巢、肾上腺
3、、脑、肺、乳腺、胰岛、甲状旁腺、垂体、视网膜、皮肤、睾丸、胃、甲状腺、胸腺、子宫及肿瘤细胞等。1维生素D的一般结构与转换维生素D(vitamin D)义名钙化醇，主要包括维生素U(麦角钙化醇，ergocalcifer01)及维生素B(胆钙化醇，cholecaicifer01)。维生素n是由酵母菌或麦角中的麦角固醇(ergoster01)经紫外线辐照后的产物(照射麦角固醇是多年来人丁合成维生素n的一种主要方式)。大多数高等动物的表皮和皮肤组织巾的7脱氢胆固醇在阳光或紫外光照射下经光化学反应可转化成维生素n。因此，麦角同醇和7脱氢胆固醇又被称为维生素D原(provilaminD)。维生素D原B环巾
4、57位为双键，可吸收270300 Fim波长的光量子。大多数地域的自然阳光可提供这种波长的紫外线，光照启动了一系列复杂的光化学反应而最终形成维生素Dj。只要动物或一般成年人经常接受口照，维生素聩就能内源生成而无需由膳食供给。维，卜素b为门色晶体，溶于脂肪、脂溶剂及有机溶媒中，在巾性及碱性媒质中能耐高温和氧化，在130下加热90 min其生理活性仍能保存。光与酸促进其异构化，脂肪作者简介：摩二元男，教授，博士生导师酸酸败可引起维生索r)的破坏，在维生索D油溶液巾加入抗氧化剂后可进一步稳定其构象。过量辐射照射I形成少鼙无抗佝偻病活性的毒性化台物。维生素D水溶掖巾由十有溶解氧而不稳定，双键还原后使其
5、生物效价明屁降低。【划此，维生素D一般应储存于无光、无酸、无氧或氮气的低温环境中。以前，维生素D以国际单位(IU，U)表示，现多用弘g表示，换算关系为：1o U维生素Ix一0 025“g纯维牛索；1o U维生素n一650 pmo纯维生素r1。2维生素D的代谢与调节21体内维生素D的来辑人类可从2个途径获得维型素D，即经u从食物叶I摄人与皮肤内由维生素D原形成并吸收：211人类皮肤内维生索D的形成与吸收 人体表皮及皮肤组织内的7脱氢胆圊醇经Ii日光或紫外线照射时发7卜光化学反应而形成维生素Dj原，大约经3 d时削叮转化成维生素n。高强度紫外线照射t5 rain后每克皮肤可形成128UO32 pg
6、)维生素n。所形成的维生索n与血浆中维生素U结合蛋白(DBP)相结合从皮肤输送至肝脏为机体所利用。I)BP在电泳中处于a球蛋白带内，尚有部分维啦素n可被p_脂蛋白携带。皮肤巾维生素IX的转化过程较慢，因此不易达到中毒剂量。212消化道内维生素D的吸收食物巾的维生索D与脂肪一起吸收，吸收部位主要在空肠与回肠。凼维生索I)与油脂并存，故胆汁是达到最大吸收所必需的。当脂肪吸收受到十扰时，如慢性胰腺炎、脂肪痢及囊性纤维化等疾病时，均影响维生索I)的吸收，肠道吸收的维生素I)主要与乳麋微粒相结合，由淋巴系统运输，但也可与DBP结合，或与血浆中p脂蛋白结合转运至肝脏。口服维生素D与乳糜微粒的结合比从皮肤中
7、转化而来的维生素n。与DBP相结合者易于分解。22体内维生素D的转化及代谢221体内转化维生素U实际j：是一种激素原其本身无生物活性。只有首先在肝脏代蝌为25(JH)I)。，然后在肾脏转化为1a25(OH)2n及24R，25()I)2IX才生成具有生物活性的分子，目前已可分离m 37种维吨素D的代渤万方数据中南药学2003年6月第1卷第2期Central South PharmacyJune 2 cl【3Vol 1 N2一一一 一产物，并且基本上弄清了其化学特性。维生素D的结构及作用方式与经典的类同醇激索(如醛固醇、雌激素、皮质醇等)相类似。目前已公认维牛素D为内分泌激素：在皮肤中，7脱氢胆固
8、醇经光化学作用转化成维生素IX或由膳食摄入维生素聩；维生素r3在肝脏巾被代谢成25(OH)n，后者为血液循环中维生索D的主要形式；肾脏将25一()H)岛转变为1a，25(OH)zIX和24R，25一(OH)。聩2种主要的二羟代谢物；通过血液转运将上述2种代谢物送至远端靶器官；2种二羟代谢物，尤其是1n，25一(OH)!n与靶器官的核受体(VDR。)或膜受体(vDRm)结合，发挥相应的生物学效应。DBP是携带维生紊D及所有维生素D代谢产物到达各种靶器官的转运蛋白”J。皮肤中合成及膳食中摄取的维生素战被转运至肝脏中，在肝细胞的内质网上经维生素n一25一羟化酶(vitaminn 25 hydroxy
9、lase)作用，将其第25碳处羟基化而形成25(oFI)取。维生素D325一羟化酶是一种由细胞色素P450专一催化的混合功能单氧化酶，这一酶系统的作用尚依靠NADPH的递氢过程以及Mg抖和分子氧的参与。该酶已被克隆。肝外的其他组织也可摄取维生素D及25(OH)岛，维生索D主要储存在脂肪组织与骨骼肌中。其次为肝脏、大脑、肺、脾和骨，皮肤亦有少量存在。凼此维生素D及25一(0H)聩在组织中的含量及其总量均高于血浆。总的来说，人体维生索D的储存量比维生素A要少。当机体靶组织需要时，储存的维生素D及25(OH)Da可被释放出来，其中25一(OH)n为血液循环巾维生素D的主要形式，正常人血中25一(OH
10、)n的浓度为t276土92)ngm1。，若4 ngml，临床上易出现佝偻病或骨质软化症。脂肪中25一(OH)n的释放速度最慢，当体重减轻脂肪减少时，维生素D亦被释放出来。1a-25(oH)zB是体内的天然激素，其他类似物称为维生素D的前体、D原或代谢产物(中间产物或终末产物)，药用维生素D也可认为是维生素D的类似物。222血浆转运 血浆中的25(0H)D3可与一种专一的d球蛋白(维生素D结合蛋白，DBP)结合并运载至肾脏。在肾细胞线粒体25一(oH)岛一l羟化酶和25一(OH)Ik 24羟化酶的作用下，可将第1碳或第24碳上第二次羟基化而形成h，25一()H)2n或24R，25()H)2璐。这
11、2种具二羟基的维生素n是维生素D主要的代谢产物，其中1a，25一(OH)2n是维生素D在机体中最主要的生物活性形式。肾脏近曲小管的线粒体中还存在25 u(OH)。D324一l羟化酶，可将24R25()H)2取第j次羟化为la，24R，25(OH)sn。这种j羟基维生素n的生物作用有与la，25(OH)2n类似之处，但活性仅为后者的80，甚至更低。3维生素D受体31维生素D核受体311 VI)R。结构维生素D核受体(VDR)蛋白可分为AF 6个区段，AB段包括N端至DNA结合区(DBD)的全部序列(2490)，其内含9个半胱氨酸残基和2个“锌指”结构。D区约50个氨基酸残基，较H他核受体K；E区
12、含配体结合段，为VDR。的多功能区，含有受体二聚化和反式激活(transaclivalion)活性；F区小，其功能不明。312 VDR。信号转导维生素D核受体(VI)R)属于类同醇类激素受体超家族中的成员，其中多数类同醇类核受体属于孤受体(orphan recetors)。从其cDNA的核苷酸序列看，这些核受体基因有着共同的远祖基因来源。VDR含427或424个氨基酸残基(差异来源于转录起始位点的不同)。vDR基因剔除小鼠有低钙血症性佝偻病和毛发缺失表现。类似于人类的遗传性维生素D抵抗性佝偻病(hereditary vitamin D resistanee rickets，HVDRR)。1a，
13、25(OH)!风与VDRn结合，通过调节RNA转录而表现出某些生物学作用。VDR在转导维生素D的核信号前必须先形成同(异)二聚体，与VDR结合的二聚体伙伴分子除VDR本身外，还有RXR、RAR、13R等。VDR。的结构与类视黄醇X(retinoidX)、类视黄酸(retinoicacid)和三碘甲腺原氨酸(T。)受体属于同一家族，与1n25(OH)zn的亲和性为其他维生素D代谢物的1 000倍以上。由于25一(OH)n的血浓度比la，25一(OH)!n高l 000倍左右而游离25(OH)聩又比1a，25一(OH)?D高100倍以上，故在维生素D中毒时，25(OH)聩可直接引起高钙血症。vD心基
14、因突变可导致遗传性维生素D抵抗性佝偻病(骨软化症)。突变位点可发生于受体的DNA结合区、交链区和配体结合区。32维生素D膜受体靶细胞膜上存在VDR(VDR，)，其作用机制与肽类激素相似(以软骨细胞最明显)，在鸡的小肠、肾和脑组织中发现，VD氏的密度以肠细胞为最高，肾脏次之，脑组织最低，VDR,后的信号途径为PKC(蛋白激酶c)和PKA(蛋白激酶A)(见表1)。表1 ln，25一(OH)2现的非基因组作用(快反应)组织 快反应特点小肠 迅速进行肠ca2+转运。作用途径为PK(1、(；蛋结肠成骨细胞软骨细胞肝脏肌肉粒细胞性内血病细胞皮肤角质细胞胰岛B细胞甲状旁腺细胞膜双脂质层白、MAPK和磷脂酶(
15、、结合位点分布于细胞器中，具确PK(样作朋捌节25一(OH)2Da 24羟化酶的活性在ROS 1 728细胞株中，开放ca。+通道和0l_通道可激活PKC和磷脂酶A!埘节脂代谢，激活PKC和MAPK(醅氨酸澈酶)具有PKC和ca样作用促进细胞分化，具有PKC样作用，激活MAPK改变PKC在细胞器中的分布，激活Sl-C和Raf促进神经鞘磷脂水解嗣节细胞内ca浓度，促进胰岛素分泌调节磷脂代谢，调节细胞浆L、az+浓度激活PKC万方数据Cent ral So uth Pharmacr J一2003V。1 1 N。2 1南翌兰!竺!望竺!兰竺!竺一一一一一业已证明，柱下列组织中，存在la25(OH)z
16、凸的核受体：脂肪细胞、肾L腺、骨、大脑、乳腺、癌细胞、软骨、结肠、附睾、毛囊、小肠、肾脏、肝脏、肺、骨骼肌、心肌、平滑肌、成骨细胞、卵巢、胰岛B细胞、甲状旁腺、主动脉、垂体、前列咏、视网噤、皮肤、冒、睾丸、胸腺、甲状腺、子宫等。VDR。，足决定个体骨密度(BMD)的关键因素之一。大量的实验和临床研究资料表明，VDRn的多态性除与骨质疏松有关外，还与散发性原发性甲状腺旁腺功能亢进症，继发性甲状腺旁腺功能亢进症、前列腺癌、乳腺癌、i型糖尿病、2型糖尿病和骨关节炎有一定的病因关系。VDR,。基因剔除小鼠的典型表现为佝偻病，但如给予高钙磷饮食可逆转骨骼病变，促进动物生长，而且限磷I常钙饮食也有同样作用
17、，提示骨中钙与磷的代磷有依赖和非依赖于维生素D的两条途径。在非维生索D依赖性作用途径中，饮食巾摄入的钙磷比例和摄入量对钙磷代谢有重要影响。4维生素D的生理和药理作用在体内，一般认为以l n，25一(oH)。n的活性最高。但经过人T改造后的维生素D类似物可使其与DBP、VDR或vD结合条和性以及其他生化特性发生明显改变，这些类似物可用于治疗多种疾病。ia，25()H)，聩的主要生理作用是升高血钙和血磷，有利于类骨质矿化和骨形成。维生素D代谢物的这些作用是通过特异的受体调节肠，肾和骨组织的矿物质代谢的。但近年发现，维生素D是一种作用广泛的内分泌激素和旁分泌细胞，尤其在细胞的分化增殖中起着十分重要的
18、调节作用维生素D还与其他一些细胞因子和生长因子共同组成细胞的局部生物学行为的调节网络。24R，25一(OH)zB对血钙的作用很弱，但对骨代谢有较明显调节作用。可维持骨的整体性(bone integrity)，促进骨折愈合o。软骨生长板中的软骨细胞还存在vDRm，与24R，25(OH)2 D3结合后也通过PKc和磷脂酶A2MAPK途径促进软骨分化与增殖和新生成的骨基质小泡(matrix vesleles)合成，后者由于含有PKCo和PKQ，故又反馈性上凋PKC活性。此外，软骨细胞还可生成24R，la，25()H)。礴。而1口，25一(OH)。岛对软骨细胞的作用虽然与前者相同，但作用的途径是不同的
19、。用24R，1a，25(OH)zn处理大鼠，可使骨量增加，BMD上升50。41 1a，25一()H)2聩对肠钙吸收的作用411肠吸收途径肠钙吸收主要由la，25一(OH)。I)3调节。除肠钙吸收的旁细胞途径外其他两条吸收途径(经细胞途径和囊泡转运途径)都依赖于1a25(OH)z聩。经细胞途径包括3个主要步骤：肠钙进人肠细胞；ca抖从肠印胞腔膜侧转运至基底膜侧；肠细胞内Caz+被遂小细胞，进入细胞间液和循环血液。以上每一步都为维生素D依赖性主动转运过程。在1a，25(oH)zB的作用下，一些参与肠钙吸收的酶类或蛋白质合成增多，钙结合蛋白(calbindin)、碱性磷酸酶、Ca” ATP酶和Mg”
20、ATP酶生成增多(1分子calblndin可结合2个Ca“)，ATP酶依赖性ca2t泵将肠细胞内钙转出肠细胞，进人血循环。此外，维既爨疆i黼生索D还可增加钙存肠道的被动吸收过程。412影响肠吸收的因素 在低钙饮食时，25()H)：U促进肠钙吸收的作用大于ln，25一(OH)zn，维生素D促进肠细胞24羟化酶活性，肾脏l。，25()H)。D；的合成量受摄人钙和PTH水平的影响，PTH的作用是提高la癌化酶的表达，抑制24一羟化酶的活性。但在低钙血症时虽然肠细胞存在VDR而肾脏缺乏VDR，仍可阻滞1a，25(OH)。D3对la羟化酶的抑制作用和对24一羟化酶的表达的上调作用，而使血清1d，25一(
21、OH)zI)3增加川。随着年龄的增长，肠钙吸收率和肠钙吸收量适应低钙饮食的能力均下降。下降的原因主要是十二指肠维生素D依赖性主动吸收钙的能力减弱以及空肠对磷的吸收能力减弱。使用外源性维生素D可增加肠钙磷吸收但增加程度不如年轻人，低钙饮食可刺激1a25()H)2IX的合成但仅能使年幼者的肠钙吸收增加。另一方面，低钙饮食可使所有年龄组的人和动物的肠磷吸收增加。老年人的肠钙吸收减少和对维生素D相对不敏感的原因未明，可能和PTH受体、a受体蹦及受体后缺陷一样，维生索D也存在类似情况老年妇女的肠细胞对1n，25(OH)zn存在抵抗，是导致负钙平衡、继发性甲状腺旁腺功能亢进症和骨丢失的主要原因。42对肾小
22、管钙重吸收的作用近年发现，肠和肾上皮细胞中的上皮钙通道(epithelialcalcium channels，ECaC)在钙的主动吸收巾起着重要作用。ECaC可分为2种，分别称为ECaCl和ECaC2。人的ECaCl启动子序列中存在维生素D的反应元件(VDRE)，ECaC2中存在雌激素反应元件(ERE)，因而提卅了la，25一()H)。n凋节ECaC的机制学说。鼠的战a(i基困位于第6号染色体含15个外显子。ECaC2可在la，25 t(1H)zn的许多靶组织(如皮肤、成骨细胞等)中表达而ECa(、1仅在肾脏表达。但目前仅发现肾脏中的EcaCl和十二指肠巾的ECaC2钙浓度变化的调节不受ln，
23、25一(oH)zB的调节。无论是去卵巢大鼠或小鼠补充雌二醇后，卜二指肠的ECaC2表达均无变化。ECaC基因可被1a25(OH)2聩激活。1a，25一(OH)zB主要由肾近曲小管细胞合成。近年发现它对肾小球细胞增生和转型生长因子B(TGF 8)的合成有抑制作用，可防止肾小管硬化，并通过免疫调节作用抑制细胞因子介导的细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule 1，IcAM一1)合成。此外，1a，25(OH)zn可促进肾调钙素结合蛋白(ealmodulin binding proteins，CaMBPDs)的合成，而PTH、降钙素、雌二醇、睾酮、孕酮、皮质醇
24、或地塞米松等均无此作用。但目前尚不清楚这是维持钙体内稳定的一种机制还是高维生素聩血症或高钙血症的一种结果L5。另一方面，肾小管细胞中的钙结合蛋向(calbindinCaBP)主要由1n，25(OH)。琏和PTH调节，两者都可上调CaBP的表达。在肾脏中1n，25()H)。U可改变TGFa的信号途径，抑制移植后的慢性排斥反应，有利于植移肾脏的长期存活”1。限制饮食中的磷摄人量可使肾脏P45(Kln(1a羟化酶)基因转录活性升高2倍，1a25(OH)。如的合成亦随之增加。万方数据中南药学2003年6月第1卷第2期Central South Phamaacy June 2003，Vol I No 2
25、一肾病综合征患者，即使在肾功能和血清PTH正常时，也常常伴有单纯性骨质软化症(isolated osteomalacia)，臂质软化的严重程度与蛋白尿的严重性和病期相关，其原闻可能主要与肾脏生成1n，25()H)z Dj不足有关。43对甲状旁臁和甲状旁腺素(盯H)的调节除肾脏外，胎盘、脑等肾外组织在一定条件下也可表达la羟化酶但这些部位的】a。25()H)z岛合成不爱PTH的凋节，完全是以一种自分泌或旁分泌的方式进行的。1RP 2megalin是一种胞吞受体(endocytie receptor)，相应的配体很多，在肾脏为25一(Ott)聩。在甲状旁腺中，LRP一2megalin和1a一羟化酶
26、的表达以腺瘤和增生时最明显。说明甲状旁腺局部的la一羟化酶活性可能主要是调节细胞的生长和分化。la，25一()H)2n抑制PTH基因转录，抑制主细胞的分化和增殖。甲状旁腺的主细胞、甲状腺的C细胞和肾小管细胞均可表达钙受体(CaR)，在CaR基因中存在维生素D反应元件(VDRE)。la，25一(oH)zn通过此途径上调甲状旁腺、甲状腺C细胞和肾脏CaR的表达。在体外，甲状旁腺细胞在加入血清后，3H一胸嘧啶掺人细胞中的量增加，细胞增殖分化，细胞数目增多，并伴有c-myc和c-los等原癌基因mRNA表达。改变培养液中的ca2十却不发生上述变化，而ln，25(oH)z聩可直接调节甲状旁腺细胞增殖。在
27、体内，静脉使用ln，25一(OH)zU可直接抑制正常人或慢性肾衰病人的PTH的分泌。随着增龄，血清钙、磷、25一(OH)zn和1a，25一(OH)2n逐渐下降，血清ALP、BGP和P1、H逐渐升高(以C端PTH升高更明显)。多元线性回归分析发现，血清ln，25一(OH)2聩下降的原因主要是PTH升高和1GF-1下降。提示GHIGF-1轴的功能减退是老年人的代偿性甲状旁腺功能亢进的主要原因，老年人常伴有维生素D缺乏症，每天用400U的维生素D补充治疗可明显改善症状，增加血1a，25(OH)zn水平，抑制PTH分泌和骨的代谢转换率。此外，也可使甲状旁腺对Caz+的敏感性增加，抑制PTH分泌。la，
28、25(OH)z D3能显著抑制PTH基因转录活性，减少PTH的合成和分泌，同时也抑制FrrH细胞的增生，有些1a25(OH)e毡的类似物对血钙磷无作用，而保留了对甲状旁腺的作用，如22氧化钙三醇(22一oxaca|eitri01)可抑制盯H分泌和主细胞增生【7。甲状旁腺大小并不一定与腺体中的VDR。数目平行，因为VDR数目主要与腺体的增长速度有关。慢性肾衰病人由于继发性甲状腺旁腺亢进症和甲状旁腺增生高磷饮食可使甲状旁腺增生更为明显而限制磷的摄人可抑制甲状旁腺增生。p21(wAFl)具有抗增生作用。而T(；-Fa具有促增生作用。低磷饮食可诱导p21的表达，而高磷饮食诱导TGFct表达促进甲状旁腺
29、组织增生口。此外，获得性免疫缺损综合征(AIDS)病人的血清基础PTH和血钙降低，血镁、25一(OH)n和ld，25一(OH)2n正常。使用EDTA后血PTH仍无升高。说明甲状旁腺对血【1a2+的反应迟钝。44对骨组织的作用441对成骨细胞的作用 la，25一(OH)：岛对去卵巢大鼠的骨组织有直接作用，可增加骨松质骨密度升高血钙抑制盯H分泌。用免疫组化分析发现，成人骨组织中，有369的成骨细胞、23的破骨细胞和部分衬里细胞(1ining cells)与骨髓基质细胞均可表达VDR。中性蛋白酶(neutral proteases)在生理pH条件下，参与骨的形成和吸收过程，在软骨生长板矿化、骨折愈合
30、、骨赘形成(osteophyte formation)等过程巾，中性蛋白酶通过对蛋白质和蛋白糖苷等的修饰，为骨的矿化提供条件。叶1性蛋白酶的分子质量均在30 kD以下，所带电荷少、具有金属离子依赖性，而且仅在从软骨细胞释放H来进人基质中才具有生物活性。中性蛋白酶是由成骨细胞分泌的而细胞外基质是类骨质。在骨重建时，成骨细胞也分泌中性蛋白酶(中性胶原酶)，包括金属蛋白酶(MMP)和它们的抑制因子(TIMP)。成骨细胞分泌的MMP的作用是移除骨表面未被矿化的类骨质，有利于破骨细胞对类骨质进行降解而这些过程均是在PTH、1a，25(oH)zn、降钙素等的调节下进行的。442对破骨细胞的作用维生素D结合
31、蛋白(DBP)在去除分子上的唾液或半乳糖残基后，表达出对巨噬细胞活化因子(DBp-MAF)的活性。所有的DBP MAF均可屁著抑制钙受体活性，凋节破骨细胞功能，其活性以天然DBP最高，去唾液酸DBP次之，而去廿半乳糖DBP最弱。调节破骨细胞分化的因子很多，各因子之间又相互作用，共同凋节破骨细胞的分化与成熟。1n，25一()H)2毡可诱导破骨细胞分化，其作用依赖于IL 6的存在，而十细胞凶子(stem cellfactor)、破骨细胞分化因子(ODF)、T，、II，6、T(，F_p、NO等都可与la，25(OH)zn作用协调前者的作用。综上所述。维生素D代谢物对骨组织的作用可归纳为如下几点：作为
32、骨基质蛋白基因转录的调节网子，调控I型胶原和骨钙素等的合成。促进破骨细胞前身细胞分化为破骨细胞，促进破骨细胞的骨吸收作用。动物实验表明，维生索D(如In-(OH)z D3对卵巢切除大鼠有逆转骨质疏松作用，抑制骨转换，改善骨小梁微结构，增加骨盐沉积，在骨量增加的同时还可改善骨的力学指标；适量的维生素D既刺激成骨(皮质骨为主)，也抑制破骨(以松骨质为主)可防止骨丢失”。以升诃节(up-regulation)方式促进破骨细胞整合素n，艮基因的表达；维生素D代谢物对骨组织的作用可能主要是为骨的矿化提供合适的微循环。la，25一(OH)zn通过活化和抑制相关的转录因子，调节成骨过程。防止成骨细胞衰老，同
33、时对老化的成骨细胞有增强成骨作用p1。另一方面，破骨细胞的功能维持与分化也需要维生素D的调节，一般认为这是通过破骨细胞上的膜结构信号传导物NF-JcB受体激活物的配体(1igand for receDlor activator of NpK BRANKL)来实现的，而RANKI，基因为1a，25(OH)z聩的靶基因。同样，基凶环境相互作用(如携带特殊VDR基因类型绝经后妇女的体力活动)对BMD有明显影响。4S对骨骼肌的作用维生素D是维持骨骼肌功能的重要激素之一，骨骼肌万方数据Central south Phac，J0003V。1 1 N。2中塑翌兰!兰!竺!兰竺!竺 一一细胞含有vDR，ld，
34、25一()H)，U与VDR。结合后，诱导肌细胞合成许多蛋白质，这些蛋AIIIIiII忻IIIIIIIIIII重要组分。1。25一()H)。n也可与肌细胞膜上的“受体”结台，通过非甚W组作用途径凋节细胞的各种功能。除VDR，突变外近年发现VDR、基凶多态性也与骨骼肌的功能竹戈。老年人常合并有维生素D缺乏，可引起各种肌肉病变。一般认为，血清1，25()H)n50 nmol11即可m现肌肉病变；30 nmolL 1可出现严重的顽同性肌痛、肌力显著F降，机体平衡能力差。有的病人甚至不能生活自理。骨骼肌功能异常叉口r导致或加重老年性骨质疏松病情，称为骨质软化性肌病(osteomalacic myopat
35、hy)。一般每天补充800 U的维生素n及适量钙剂可改善症状或逆转肌病m。长期补充钙和维生素D还可降低骨折发生率。46对肿瘤的防治作用大量的体内和体外实验表明，1a，25()H)zn足一种肿瘤细胞生长的强力抑制剂。但使用天然的维生素D制剂引起高钙血症，而抑制肿瘤细胞生长的剂量均在生理剂量以上，所以必须使用维生素D的类似物11。VDR。多态性可能与前列腺癌、前列腺增生，甲状旁腺肿瘤、乳腺癌有一定的病因关系。许多肿瘤细胞均可表达VDR。因而维生素D对肿瘤细胞的生物学行为有影响。1a，25一(OH)2U具有抑制肿瘤细胞增生作用，这一作用主要与维生素D抑制细胞生长刺激性信号，增强生长抑制性信号，改变P
36、21、P27、R6和细胞周期蛋白(cyclins)的作用，诱导细胞凋亡等有关。例如，一种维生素n的类似物le一(OH)2 D5也和la，25一(OH)。n一样，可抑制致癌物引起的乳腺病变，抑制血管生妊和癌细胞生长。47免疫调节作用维生素D具有免疫调节作用，足一种良好的选择性免疫调节剂。T淋巴细胞和巨噬细胞均含有VDR。在防治自身免疫性脑脊髓炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、1型糖尿病和炎性肠病等有一定疗效。维生素D可促进TGF日1和II，4的合成，这些细胞因子可抑制免疫反应。48其他作用除肾、肠、骨组织外脑、胰腺、垂体、皮肤、肌肉、胎盘、免疫细胞和甲状旁腺均有VDRa基因表达。
37、除骨、肾、肠和甲状旁腺等经典的靶细胞外，大脑、胰腺、垂体、皮肤、肌肉、胎盘和免疫组织中也存在VD心，说明维生素D的作用十分广泛，是细胞分化增殖的主要旁分泌因子。在调节细胞生长发育的激素中，GH和Ia，25(oH)2113两者相互作用，GH通过JAKSTAT途径发挥作用，而1a25(OH)。n与VDR。结合后可激活靶基因。另一方面，维生素D的作用也通过非基因组途径(VDRm)对DNA有保护作用，可阻滞DNA的氧化应激性；i熬黧藜i囊黪损伤及其他有害变化。这些作用可能与维生素D增加胰岛素受体基因和骨唾液蛋白(bone sialoprotein，tkqP)表达有关。维生素D是维持上皮细胞和胎盘(尤其
38、是凋节胎盘泌乳素基凶表达)功能的必需调节因子。在细胞代谢中，维生素D通过凋节周期蛋白C(cyclin c)基因表达而调节细胞循环；同时，又是保护细胞免受氧化应激损伤和清除细胞内的过氧化物的抗氧化物。生理浓度的维生素D即可诱导肿瘤细胞的凋亡，稳定染色体结构，防止DNA链的断裂和解聚。参考文献r1Mawer EBDavis M Vitamin D nutrition and bone disease inadultsJRevEndo(r Metab Disord，2001，2(2)：1532Bouillon ROkamura WHNoinlan AW sI FUCIure-functionrela
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