临床试验与GCP--田少雷编着_桑国卫审阅.ppt

1、2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,1,临床试验与GCP,田少雷 编著桑国卫 审阅,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,2,临床试验与GCP,第一编 药物临床试验概述第二编 药物临床试验质量管理规范指南第三编 附录部分,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,3,一、药物临床试验概论,发现苗头化合物 1 动物实验（非临床试验）（动物）2 申请临床试验3 期临床试验 （少数健康志愿者）观察对健康者（或患者）的安全性或毒性药代动力学确定最大耐受剂量4 期临床试验 （少数病患志愿者）（收益风险比）观察对少数患者的有效性及受益-风险比确定最小耐受剂量5 期临床试验 （较多病患志愿者

2、）对较大量患者的疗效比较，既要增加用药人数也要增加用药时间确定不同患者人群的剂量方案观察较不常见或迟发的不良反应6 获得上市许可7 期临床试验 （大批病患志愿者）（不良反应和许可证吊销）考察广泛使用条件下（适用人群及周期）药品的疗效和不良反应（罕见）评价在普通人群或特殊人群中使用的受益-风险关系改进给药剂量发现新的适应症,1 药物临床试验开发的程序,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,4,一、药物临床试验概论,评价新药的临床应用价值； 确定新药的最佳使用方法； 提供新药注册的资料； 为企业新药研究及市场开发决策提供依据； 为医生和病人正确使用新药提供依据； 健康经济学评价。,2 临床试

3、验的意义,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,5,一、药物临床试验概论,在新药研发过程中，临床试验的目的主要包括两方面 评价新药潜在的临床应用价值（安全性及有效性）； 确定新药的最佳使用方法。,2 临床试验的意义,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,6,一、药物临床试验概论,临床试验在新药研发和药品上市中的意义包括三方面： 为新药审批和注册提供法规要求的申报资料； 为企业制定新药及市场开发决策提供依据； 为医生和病人正确使用新药提供依据。,2 临床试验的意义,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,7,一、药物临床试验概论,评价新药的临床应用价值主要包括三方面涵义： 人体使

4、用时的安全性； 治疗或预防某种或几种疾病或症状的有效性； 与现在有治疗方法或药品相比较提高了受益-风险比。,2 临床试验的意义,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,8,一、药物临床试验概论,通过临床试验可以获得新药的正确使用方法，主要包括： 适应症： 发现有可能从该新药治疗获益的病人人群； 剂量：提示获得最佳疗效和最小副作用的适当剂量； 配方：开发实际用药的配方和给药途径； 个体使用差异:确定具有个体差异的病人的生理状态（例如年龄、体重、肝和肾功能等）对药品的分布、代谢和作用的影响； 受其他因素的影响：例如食物、合并药物、并发症和病人依从性等； 耐药性：发现试验病人在长期接受药物治疗后

5、对其反应降低的可能性，并探索避免或延缓这种可能的对策。 抗药性：探索潜在的病原体对抗生素、抗病毒及抗癌药物的耐药作用，并寻求避免或延缓这种作用的对策。,2 临床试验的意义,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,9,一、药物临床试验概论,新药注册需要的资料： 国内相关的临床研究资料综述； 临床研究计划及试验方案； 临床研究者手册； 之情同意书样稿、伦理委员会批准件； 临床研究报告。,2 临床试验的意义,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,10,一、药物临床试验概论,所有药物临床试验必须遵循的基本原则： 遵循伦理道德原则； 符合科学性原则； 遵守GCP与现行法律法规。 研究风险及对受

6、试者的保护 获得主管部门批注,3 临床试验的基本要素,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,11,一、药物临床试验概论,临床试验的方案 试验方案主要包括： 临床试验的题目和立题理由； 实验的目的和目标； 实验的背景，包括试验药物的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与该实验有关的临床试验的发现、已知对人体的可能危险和受益； 进行实验的场所申办者的姓名和地址、研究者的姓名、资格和地址； 实验设计，例如为对照或开放平行或交叉、双盲或单盲、随机的方法和步骤、单中心或多中心等； 受试者的人选标准、排除标准、选择步骤、分配方法、退出标准；根据统计学原理计算出的得到预期的目的所需的病例数；,3 临床

7、试验的基本要素,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,12,一、药物临床试验概论,临床试验的方案 试验方案主要包括： ； 根据药效学与药代动力学研究的结果集量效关系制定试验药物和对照品的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定； 拟进行的临床和实验室检查项目和测定的次数、药代动力学分析等； 试验用药（包括试验药物、对照药品和安慰剂，下同）的登记及记录制度； 临床观测、随访步骤和保证受试者依从性的措施； 终止和停止临床试验的标准、结束临床试验的规定；,3 临床试验的基本要素,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,13,一、药物临床试验概论,临床试验的方案 试验方案主要包括：

8、 鬼懂得疗效评价标准，包括评定参数的方法、观测时间、记录与分析； 受试者的编码、病例报告表、随机数字表及病例报告表的保存手段； 不良反应的评定记录和报告方法，处理、并发症的措施以及事后随访的方式和时间； 实验的密码的建立和保存，发生紧急情况是由何人破盲和破盲的方法的规定； 评价试验结果采用的方法，必要时从总结报告中剔除病例依据； 数据处理与资料保存的规定； 临床试验的质量控制与质量保证； 临床试验的预期进度和完成日期； 试验结束后受试者将获得的医疗照顾措施； 申办者和研究者按照合同各承担的职责和论文发表的协议； 参考文献。,3 临床试验的基本要素,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,1

9、4,一、药物临床试验概论,临床试验的方案 试验方案撰写遵循的几条原则： 依据基于GCP原则所制定的本单位的标准操作规程撰写； 避免重复； 整体结构要组织良好，标题要清晰，这将有助于研究者遵循； 提供试验方案提要，用流程图来表示重要步骤的时间顺序； 不要忘记在试验方案的后面附上必要的文件，如赫尔辛基宣言、GCP等，以方便研究者随时阅读并遵守。 试验方案的严格执行,3 临床试验的基本要素,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,15,一、药物临床试验概论,病例报告表 病例报告表的设计建议： 清楚印刷所用计量单位，这样填表人无需在书写； 用流程图表示必须进行测量的数据； 为带收集的数据留下足够的

10、空白； 格式要简单易行，不要太繁琐和复杂； 文字叙述要准确，避免含糊其辞； 只列出必要填写的项目，并明示填写的位置和单位。 病例报告表的填写 病例报告表的更正,3 临床试验的基本要素,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,16,一、药物临床试验概论,病例报告表 病例报告表的设计建议： 清楚印刷所用计量单位，这样填表人无需在书写； 用流程图表示必须进行测量的数据； 为带收集的数据留下足够的空白； 格式要简单易行，不要太繁琐和复杂； 文字叙述要准确，避免含糊其辞； 只列出必要填写的项目，并明示填写的位置和单位。 病例报告表的填写 病例报告表的更正,3 临床试验的基本要素,2019/2/6,北

11、京云祥恒瑞生物有限公司,17,一、药物临床试验概论,病例报告表 病例报告表的设计建议： 清楚印刷所用计量单位，这样填表人无需在书写； 用流程图表示必须进行测量的数据； 为带收集的数据留下足够的空白； 格式要简单易行，不要太繁琐和复杂； 文字叙述要准确，避免含糊其辞； 只列出必要填写的项目，并明示填写的位置和单位。 病例报告表的填写 病例报告表的更正,3 临床试验的基本要素,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,18,一、药物临床试验概论,试验的目的： 临床试验用于确证下列目的或其中几项： 该治疗是否具有治疗意义； 与其他药品或安慰剂相比疗效如何； 病人能受益的方式为何； 给药的合适方式和

12、剂量为何； 该药品的安全性如何，最主要的不良反应为何。 对照 试验设计 交叉对照设计 平行分组设计 随机 得到均衡的治疗组 盲法试验 样本量 安慰剂 双盲双模拟技术,3 临床试验的基本要素,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,19,一、药物临床试验概论,多中心临床试验（注意问题）： 试验方案及其附件草案应经各中心的主要研究者共同讨论后制定，经申办者同意，负责单位的伦理委员会批准后执行。 在临床试验开始时及进行的中期组织研究者会议，讨论试验注意事项并及时解决出现的问题。 各中心应同期进行临床试验。 在各个中心全面实行随机化方案。 保证在不同的中心以相同的程序管理试验用药，包括分发和储藏。

13、 根据统一试验方案培训参加该实验的研究者。 建立标准化的评价方法，试验中所用的实验室和临床试验方法有质量控制。 数据资料应集中管理和分析，建立数据和查询程序。 保证各中心研究者遵从实验方案，包括在违反方案时要终止其参加试验。 要充分发挥监查员的职能。 临床试验结束后，共同起草总结报告，召开总结会议。,3 临床试验的基本要素,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,20,一、药物临床试验概论,基线和终点 给药方案 剂量-反应关系(设计方法)：平行分组交叉设计强制滴定随意滴定 依从性：病人依从性（监测方法）：直接方法 间接方法研究人员依从性,3 临床试验的基本要素,2019/2/6,北京云祥恒

14、瑞生物有限公司,21,一、药物临床试验概论,疗效的评价（在选择检查项目时考虑）： 关联性：与试验的目的相一致； 普遍性：能观测所有受试者的变化； 准确性：观测值与真实值接近的程度高； 精确性：能无偏倚地反映各种现象，且多次观测结果的重复性好； 灵敏性：能够反映受试者的最小变化； 依从性：受试者和医务人员乐于接受等。 结果指标：主要结果指标 次要结果指标 替代指标的选择 疗效判断的综合性 提高结果指标观测的客观性,4 临床试验的评价,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,22,一、药物临床试验概论,安全性评价 不良事件和不良反应（定义）： 不良反应的严重性：严重 不严重（或轻微） 预料外不

15、良事件 严重不良事件的报告 不良事件持续的时间 不良事件的严重程度 疗效和结果,4 临床试验的评价,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,23,一、药物临床试验概论,临床试验的基本程序 制定计划 确定试验方案 设计病例报告表 获得伦理委员会和药品监察管理部门的批准 准备研究资料 选择研究者 现场评估 研究开始前的出访 入选受试者 定期监查 实验结束 数据处理和统计分析(72页) 总结报告 试验结果的发表,5 临床试验的实施程序,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,24,二、 药物临床试验质量管理规范指南,GCP的概念 GCP是英文“Good Clinical Practice”的

16、缩写。国外也有人将GCP称为GCRP（ Good Clinical Research Practice ）。我国现行的正式译法为药物临床试验质量管理规范。它是国家药品监督管理部门对临床试验所做的标准化、规范化管理的规定。（77-78页）,6 GCP概述,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,25,二、 药物临床试验质量管理规范指南,GCP的宗旨 保护受试者的安全、健康和权益；保证临床试验结果的准确性和可靠性。,6 GCP概述,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,26,二、 药物临床试验质量管理规范指南,GCP的历史回顾 （79-81页）,6 GCP概述,2019/2/6,北京云祥

17、恒瑞生物有限公司,27,二、 药物临床试验质量管理规范指南,GCP的国际一体化 （81-82页）,6 GCP概述,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,28,二、 药物临床试验质量管理规范指南,GCP的重要作用 （83-84页）,6 GCP概述,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,29,二、 药物临床试验质量管理规范指南,GCP的基本原则 （84-85页）,6 GCP概述,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,30,二、 药物临床试验质量管理规范指南,GCP的基本内容 （86页）,6 GCP概述,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,31,二、 药物临床试验质量管理规

18、范指南,GCP的引入与发展 （87页）,7 GCP在我国的实施,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,32,二、 药物临床试验质量管理规范指南,我国GCP的内容概要 （88页）,7 GCP在我国的实施,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,33,二、 药物临床试验质量管理规范指南,我国实施GCP的现状,7 GCP在我国的实施,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,34,二、 药物临床试验质量管理规范指南,存在的主要问题 （90页）,7 GCP在我国的实施,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,35,二、 药物临床试验质量管理规范指南,在我国实施GCP的重要意义：落实人体

19、试验的伦理原则，保护受试者的生命安全和权益；保证临床试验数据的质量，保障任命用药的安全有效；保证新药申报资料的质量，提高新药研究的监管水平；缩小我国临床研究水平与发达国家的差距，促进我国创新药品打向国际市场；充分利用我国的临床资源，开展国际多中心临床试验；促进我国临床研究机构的建设，提高临床研究人员的水平。,7 GCP在我国的实施,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,36,二、 药物临床试验质量管理规范指南,实施GCP面临的挑战与对策 各方人员观念需要转变； 经费问题； 缺乏GCP所要求的各类人员； 监督管理存在较大的难度，继续裴延高素质的检查员队伍,7 GCP在我国的实施,2019/

20、2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,37,二、 药物临床试验质量管理规范指南,GCP保护受试者的措施（100-101页） 伦理委员会 伦理委员会的组成； 伦理委员会的职责； 伦理委员会审核的资资料； 伦理委员会审议试验方案的重点； 伦理委员会的审核决定。 知情同意 知情同意的四个基本要素； 知情同意内容； 知情同意过程； 知情同意书的签署； 知情同意需注意的问题； 我国知情同意书中存在的问题,8 GCP对受试者的保护,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,38,二、 药物临床试验质量管理规范指南,有关人员的职责概述： 。 研究者 申办者 监查员伦理委员会 药品监查管理部门 研究者应具备的条

21、件：研究者的职责：签署研究合同； 制定并遵循试验方案；保证试验设施、设备及人员； 保证研究时间；了解信息并明确职责； 保护受试者；处理和报告SAE; 数据记录；随机、盲法的实施； 质量控制和保证；试验用药的管理； 总结报告；资料保密和保存。,9 GCP对有关人员的职责的要求,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,39,二、 药物临床试验质量管理规范指南,研究者的职责： 签署研究合同； 制定并遵循试验方案； 保证试验设施、设备及人员； 保证研究时间； 了解信息并明确职责； 保护受试者； 处理和报告SAE; 数据记录； 随机、盲法的实施； 质量控制和保证； 试验用药的管理； 总结报告； 资料

22、保密和保存,9 GCP对有关人员的职责的要求,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,40,二、 药物临床试验质量管理规范指南,合格研究者的金标准： 熟知并遵循实验方案； 选择、培训并记录适当的研究人员； 认真记录实验数据； 保证研究设备的够用和可靠； 最大程度地保护受试者； 准确预测并记录受试者的入选情况； 严格地对试验用药进行计数和管理； 及时有效地报告； 保证实验室评估的质量； 很好的保留试验资料和档案； 最大限度地提高数据的质量； 使每个有关人员全面知晓应了解的信息。 申办者的资格 申办者的职责,9 GCP对有关人员的职责的要求,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,41,二

23、、 药物临床试验质量管理规范指南,申办者的资格 申办者的职责： 准备试验资料； 得到国家药品监督管理局和伦理委员会批准； 选择研究者并签署试验合同； 制订实验方案及获批准； 提供研究者手册； 准备和提供试验用药； 保存随机代码； 对试验的监查； 质量控制和保证； 不良事件的处理和报告； 试验的终止； 总结报告； 经济补偿和保险； 试验资料的保存。,9 GCP对有关人员的职责的要求,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,42,二、 药物临床试验质量管理规范指南,文件的管理 哪些人需要接触文件 临床试验必须保存的文件： 病例报告表；原始文件； 研究者手册；实验方案； 与申办者签订的合同；知情

24、同意书及其更新； 受试者招募材料；伦理委员会批文； 药品监督管理部门批文；研究人员履历表； 研究人员名单及签名样本； 实验室记录； 样品记录；试验用药记录； 试验监查报告；研究中的文件更改； 一般文件；受试者筛选表； 受试者入选表及识别代码表；数据正表； 不良事件及报告的记录；总结报告； 文件、资料的档案保存,10 临床试验文件和资料的管理,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,43,二、 药物临床试验质量管理规范指南,文件、资料的档案保存： 保存期限； 保存条件； 保存形式。,10 临床试验文件和资料的管理,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,44,二、 药物临床试验质量管理规

25、范指南,GCP保证临床试验质量的方法与措施主要包括：（147页） GCP对药物临床试验的质量保证体系包括4各环节 （147-148页）,11 GCP对临床试验质量的保证,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,45,二、 药物临床试验质量管理规范指南,标准操作规程 制定SOP的意义（149页） 制定SOP的范围和内容（150页） 制定SOP的程序和要求（151-152页）,11 GCP对临床试验质量的保证,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,46,二、 药物临床试验质量管理规范指南,监查 监查员的资格； 监查员的职责； 监查员的工作内容；（155页） 监查的程序；（159页）,11

26、 GCP对临床试验质量的保证,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,47,二、 药物临床试验质量管理规范指南,稽查 稽查员的资格； 稽查员的职责； 稽查的种类； 试验机构稽查； 研究检查； 系统稽查。 稽查的程序；（164页）,11 GCP对临床试验质量的保证,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,48,二、 药物临床试验质量管理规范指南,检查 检查的类型和目的； 检查的方式； 检查的内容； 检查的程序； 检查的结果。,11 GCP对临床试验质量的保证,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,49,二、 药物临床试验质量管理规范指南,研究者为稽查和检查做准备 （172页）,11

27、 GCP对临床试验质量的保证,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,50,二、 药物临床试验质量管理规范指南,什么是成功的临床试验,12 影响临床试验成功的因素和对策,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,51,二、 药物临床试验质量管理规范指南,临床试验失败的代价 增加受试者及患者的风险； 延长新药开发的周期，增加研究的费用； 影响新药的审批和上市；,12 影响临床试验成功的因素和对策,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,52,二、 药物临床试验质量管理规范指南,影响临床试验成功的因素 开发计划； 实验设计； 操作变异和试验误差；,12 影响临床试验成功的因素和对策,20

28、19/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,53,二、 药物临床试验质量管理规范指南,保证临床试验成功的策略 改善研究队伍间的信息交流； 充分利用已有知识和信息； 明确临床试验的目的；利用先进的技术和方法； 提高研究效率；,12 影响临床试验成功的因素和对策,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,54,二、 药物临床试验质量管理规范指南,结束语 基本原则： 遵循伦理原则； 遵循科学原则； 遵循GCP及其他法律法规； 关键策略： 明确研究的目的； 全面的依据过去的研究项目、临床前研究及前期临床研究获得的经验、知识和信息； 认真按照重复、对照、盲法的原则进行实验设计； 加强信息交流和研究人员间的

29、合作； 充分利用先进的技术和新的方法； 选择合格的研究者； 严格按照实验方案开展试验； 遵循各项SPO; 准确、完整、可靠地进行实验数据的记录、报告和分析； 保证数据分析方法的可靠性； 注意试验文件资料的保存； 严格遵循GCP和其他现行法规的要求开展临床试验,12 影响临床试验成功的因素和对策,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,55,第三编 附录部分,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,56,第三编 附录部分,药品临床试验管理规范 （195页）,附录一 药品临床试验管理规范,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,57,第三编 附录部分,2名词释义（211页） 3临床试验

30、保存文件（213页）,附录一 赫尔辛基宣言,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,58,第三编 附录部分,实施临床试验的必须文件： 引言（216页） 临床试验开始前（217页） 临床试验进行中（222页） 临床试验完成或终止后（228页）,附录二 ICH GCP指导原则对药物临床试验必须文件的要求,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,59,第三编 附录部分,赫尔辛基宣言（230页）,附录三 赫尔辛基宣言,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,60,赫尔辛基宣言 涉及人类受试者的医学研究伦理原则 编者按：2008年10月第59届世界医学大会通过了赫尔辛基宣言修正版，这是宣言自

31、1 964年首次发布以来的第六次修正(2002年和2004年分别对第29条和30条进行了补充)，修正版扩展了宣言的适用对象，重申并进一步澄清了基本原则和内容，加强了对受试者的权利保护，同时还增加了临床试验数据注册和使用人体组织时的同意等新内容，提高了人体医学研究的伦理标准。现将赫尔辛基宣言(2008修正版)全文刊登,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,61,A前言1世界医学会（WMA)制定赫尔辛基宣言，是作为关于涉及人类受试者的医学研究，包括对可确定的人体材料和数据的研究，有关伦理原则的一项声明。宣言应整体阅读，其每一段落应在顾及所有其他相关段落到情况下方可运用。2尽管宣言主要针对医生

32、，世界医学会鼓励涉及人类受试者的医学研究的其他参与者接受这些原则。3促进和保护患者的健康，包括那些参与医学研究的患者，是医生的责任。医生的知识和良心奉献于实现这一责任。4世界医学会的日内瓦宣言用下列词语约束医生，“我患者的健康为我最首先要考虑的，”国际医学伦理标准宣告，“医生在提供医护时应从患者的最佳利益出发。”5医学进步是以最终必须包括涉及人类受试者的研究为基础的。应为那些在医学研究没有涉及到的入口提供机会，使他们参与到研究之中。6在涉及人类受试者的医学研究中，个体研究受试者的福祉必须高于所有其他利益。,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,62,A前言7涉及人类受试者的医学研究的基本

33、目的，是了解疾病起因、发展和影响，并改进预防、诊断和治疗干预措施（方法、操作和治疗)。即使对当前最佳干预措施也必须不断通过研究，对其安全、效力、功效、可及性和质量给予评估。8在医学实践和医学研究中，大多干预措施具有危险，会造成负担。9医学研究要符合促进尊重所有人类受试者、保护他们健康和权利的伦理标准。一些研究涉及的人口尤其脆弱，需要特别保护。这包括那些自己不能给予或拒绝同意意见的人口和那些有可能被强迫或受到不正当影响的人口。l 0医生在开展涉及人类受试者的研究时应不仅考虑本国的伦理的、法律的和规定的规范和标准，也要考虑适用的国际规范和标准。国家的伦理的、法律的和规定的要求不应减少或排除本宣言制

34、定的对研究受试者的任何保护条款。 B所有医学研究适用的原则11参与医学研究的医生有责任保护研究受试者的生命、健康、尊严、公正、自我决定的权利、隐私和个人信息的保密。12涉及人类受试者的医学研究应符合普遍认可的科学原则，以对科学文献、其他适宜信息、足够实验信息和适宜动物试验信息的充分了解为基础。试验用动物的福利应给予尊重。l 3开展有可能损害环境的试验时应适当谨慎。,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,63,A前言14每个涉及人类受试者的研究项目的设计和操作，应在研究规程中有明确的描述。研究规程应包括一项关于伦理考虑的表达，应表明本宣言中原则是如何得到体现的。研究规程应包括有关资金来源、

35、赞助者、组织隶属单位、其他潜在利益冲突、对研究受试者的激励措施，以及参与研究造成伤害的治疗和或补偿条款等。研究规程应描述研究项目结束后研究受试者可以得到有利于研究受试者的干预措施安排，或可以得到其他适宜医护或好处的安排。15在研究开始前，研究规程必须提交给研究伦理委员会，供其考虑、评论、指导和同意。该委员会必须独立于研究人员、赞助者和任何不正当影响之外。该委员会必须考虑到研究项目开展国家或各国的法律和规定，以及适用的国际规范和标准，但是这些决不允许减少或消除本宣言为研究受试者制定的保护条款。该委员会必须有权监督研究的开展。研究人员必须向该委员会提供监督的信息，特别是关于严重负面事件的信息。未经

36、该委员会的考虑和批准，不可对研究规程进行修改。16涉及人类受试者的医学研究必须仅限受过适当科学培训和具备资格的人员来开展。对患者或健康志愿者的研究要求由一名胜任的、符合资格的医生负责监督管理。保护研究受试者的责任必须总是属于这名医生或其他卫生保健专业人员，决不能属于研究受试者，即使他们同意。17涉及弱势或脆弱人口或社区的医学研究，只有在研究是有天这类人口或社区的健康需要、是他们的优先项目时，以及有理由相信这类人口或社区可能从该研究结果中获得益处时，方可开展。,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,64,A前言18每个涉及人类受试者的医学研究项目在开展前，必须对其可预见的对参与研究的个人和

37、社区造成的危险和负担，做出谨慎的评估，与可预见的对他们或其他受研究影响的个人或社区的好处进行对比。19每次临床试验在征用第一个研究对象前，必须在公众可及的数据库登记。20医生不可参与涉及人类受试者的医学研究，除非他们有信心相信对可能造成的危险已做过足够的评估，并可以得到令人满意的管理。当医生发现一项研究的危险会大于潜在益处，或当已得到研究的正面和有益结论性证明后，必须立即停止该项研究。21涉及人类受试者的医学研究仅可以在目的重要性高于对研究受试者的内在危险和负担的情况下才能开展。22合格的个人作为受试者参与医学研究必须是自愿的。尽管可能与家人或社区负责人商议是适当的，但是即使是合格的个人也不可

38、被招募用于研究项目，除非他她自由表达同意。23必须采取一切措施保护研究受试者的隐私和为个人信息保密，并使研究最低限度对他们的身体、精神和社会地位造成影响。,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,65,A前言24涉及合格的人类受试者的医学研究，每位潜在受试者必须得到足够的有关研究目的、方法、资金来源、任何可能的利益冲突、研究人员的组织隶属、研究期望的好处和潜在危险、研究可能造成的不适，以及任何其他相关方面的信息。潜在研究受试者必须被告知其可以拒绝参加研究的权利，或在研究过程中任何时问推翻同意意见而退出并不会被报复的权利。特别应注意为潜在研究受试者个人提供他们需的具体信息，以及使其了解提供信

39、息的方法。在确保潜在研究受试者理解了信息后，医生或其他一位适当的有资格的人必须寻求潜在研究受试者自由表达的知情同意，最好为书面形式。如果同意的意见不能用书面表达，非书面同意意见应被正式记录并有证人目击。25对于使用可确认的人体材料或数据的医学研究，医生通常必须寻求对呆集、分析、存放和或再使用的同意意见。可能会有不可能，或不现实，为研究得到同意意见的情况，或会有为研究得到同意意见会为研究的有效性造成威胁的情况。在这些情况下，只有在一个研究伦理委员会的考虑和同意后，研究方可进行。26在寻求参与研究项目的知情同意时，如果潜在受试者与医生有依赖关系，或可能会被迫表示同意，医生应特别谨慎。在这些情况下，

40、应该由一个适当的有资格且完全独立于这种关系之外的人来寻求知情同意。,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,66,27如果潜在研究受试者不具备能力，医生必须寻求法律上被授权的代表的知情同意。这些不具备能力的潜在研究受试者决不能被介入到对他们没有益处可能的研究中，除非研究项目的目的是促进该潜在受试者所代表的人口的健康，而且研究又缺少具备能力人员的参与，而且研究只会使潜在受试者承受最低限度的危险和最小的负担。28当一个被认为不具备能力的潜在研究受试者实际有能力做出同意参与研究的决定时，医生应除寻求法律上被授权的代表的同意外，还必须寻求研究受试者的同意。潜在受试者做出的不同意的意见应予尊重。29

41、研究涉及那些身体上或精神上不具备做出同意意见的能力时，比如无意识的患 者，应只有在阻碍给予知情同意意见的身体或精神状况正是被研究人口的一个必要特点时才可以开展。在这种情况下，医生应寻求法律上被授权的代表的知情同意。如果缺少此类代表，而且研究不能延误，研究项目没有知情同意可以开展，如果参与研究的受试者处在无法给予知情同意的状况下这些具体理由已在研究规程中陈述，该研究已得到研究伦理委员会的批准。同意继续参与研究的意见应尽早从研究受试者或法律上被授权的代表那里获得。30作者、编辑和出版者对于出版研究成果都有伦理义务。作者有责任公开他们涉及人类受试者的研究成果并对其报告的完整和准确性负责。他们应遵守已

42、被接受的伦理报告指导方针。负面和非结论性结果应同正面的结果一样被发表，或通过其他途径使公众可以得到。资金来源、机构隶属以及利益冲突等应在出版物上宣布。不遵守本宣言原则的研究报告不应被接受发表。 C有关与医护相结合的医学研究的其他原则,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,67,31只有当研究潜在的预防、诊断或治疗的价值足以说明研究的必要性，而且医生有充分理由相信参与研究不会对作为研究受试者的患者的健康带来负面影响时，医生才可以把医学研究与医护相结合。32-一种新干预措施的益处、危险、负担、有效性等，必须与当前被证明最佳干预措施进行对照试验，除非在下列情况下：一在当前没有被证明有效的干预措

43、施情况下，研究中使用安慰剂，或无治疗处理，是可以接受的。一在有紧迫和科学上得当方法方面的理由相信，使用安慰剂是必要的，以便确定一种干预措施的功效或安全性，而且使用安慰剂或无治疗处理的患者不会受到任何严重或不可逆转伤害的危险的情况下。对这种选择必须极其谨慎以避免滥用。33在研究项目结束时，参与研究的患者有权得知研究的结果并分享由此产生的任何益处，比如有权接受研究中确认有效的干预措施或其它适当的医护或益处。34医生必须向患者全面通报医护的哪些方面与研究项目有关。患者拒绝参与研究或决定退出研究，绝不能妨碍患者医生关系。 35在治疗一名患者时，如果没有被证明有效的干预措施，或有被证明无效的干预措施，医

44、生在寻求专家意见后，并得到患者或法律上被授权代表的知情同意后，可以使用未被证明有效的干预措施，如果根据医生的判断，这个干预措施有希望挽救生命、重建健康或减少痛苦。在可能情况下，这个干预措施应作为研究的目的，设计成可评估它的安全性和有效性。在所有情况下，新信息应被记录，并在适当时公布于众。,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,68,注释： 赫尔辛基宣言1964年在第18用世界医学协会年会上通过，分别在1975、1983、1989、1996、2000、和2008年进行了六次修正。另外，2002年和2004年分别对第29条和30条进行了补充。,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,69

45、,第三编 附录部分,药品注册管理办法（试行）有关药物临床试验的条款,附录四 药品注册管理办法（试行）有关药物临床试验的条款,2019/2/6,北京云祥恒瑞生物有限公司,70,中华人民共和国国家药品监督管理局令 第35号 药品注册管理办法（试行）于2002年10月15日经国家药品监督管理局局务会议审议通过，现予发布。本办法自2002年12月1日起施行。 国家药品监督管理局局长 郑筱萸 二二年十月三十日 药品注册管理办法(试行) 第一章 总则 第一条为保证药品的安全、有效和质量可控，规范药品注册行为，根据中华人民共和国药品管理法（以下简称药品管理法）、中华人民共和国药品管理法实施条例（以下简称药品

46、管理法实施条例），制定本办法。 第二条在中华人民共和国境内从事药物研制和临床研究，申请药物临床研究、药品生产或者进口，以及进行相关的药品注册检验、监督管理，适用本办法。 第三条药品注册，是指依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品决定的审批过程，包括对申请变更药品批准证明文件及其附件中载明内容的审批。 第四条国家鼓励研究创制新药，对创制的新药及治疗疑难危重疾病的新药实行快速审批。 第五条国家药品监督管理局主管全国药品注册管理工作，负责对药物临床研究、药品生产和进口的审批。省、自治区、直辖市药品监督管理局受国

47、家药品监督管理局的委托，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核。 第六条药品注册申请人（以下简称申请人），是指提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。境内申请人应当是在中国境内合法登记的法人机构，境外申请人应当是境外合法制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。办理药品注册申请事务的人员应当是相应的专业技术人员，并熟悉药品注册管理法律、法规和技术要求。 第二章 药品注册的申请 第七条药品注册申请包括新药申请、已有国家标准药品的申请和进口药品申请及其补充申请。境内申请人按照新药申请

48、、已有国家标准药品的申请办理，境外申请人按照进口药品申请办理。 第八条新药申请，是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。已有国家标准药品的申请，是指生产已经由国家药品监督管理局颁布的正式标准的药品注册申请。进口药品申请，是指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。补充申请，是指新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。审批过程中的药品注册申请、已批准的临床研究申请需进行相应变更的，以及新药技术转让、进口药品分包装、药品试行标准转正，按补充申请办理。 第九条申请药品注册，申请人应当向

49、所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出，并报送有关资料和药物实样；其中申请进口药品注册，申请人应当向国家药品监督管理局提出。 第十条两个以上单位共同作为新药申请人的，应当向其中药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出申请；申请单位均为药品生产企业的，应当向申请制剂的药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出申请；申请单位均不是药品生产企业的，应当向样品试制现场所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出申请。 第十一条申请人应当对所申请注册的药物或者使用的处方、工艺等，提供在中国的专利及其权属状态说明，并提交对他人的专利不构成侵权的保证书，承诺对可能的侵权后果负责。

50、 第十二条药品注册申请批准后发生专利权纠纷的，当事人应当自行协商解决，或者依照有关法律、法规的规定，通过司法机关或者专利行政机关解决。 第十三条已获得中国专利的药品，其他申请人在该药品专利期满前2年内可以提出注册申请。国家药品监督管理局按照本办法予以审查，符合规定的，在专利期满后批准生产或者进口。 第十四条按照药品管理法实施条例第三十五条的规定，对获得生产或者销售含有新型化学成份药品许可的生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，国家药品监督管理局自批准该许可之日起6年内，对其他未经已获得许可的申请人同意，使用其未披露数据的申请不予批准。但是其他申请人提交自行取得数据的除外。其他申请人在提出药品注册申请时，应当承诺所有试验数据均为自行取得并保证其真实性。第十五条接受境外制药厂商的委托，在我国进行加工药品，但不在境内销售使用的，由进行加工的境内药品生产企业向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出申请。符合规定的，省、自治区、直辖市药品监督管理局予以批准，但不发给药品批准文号。,