1、姓名:申海刚 年级:2010 级丙班 学号:10660s100448肝功能储备评价的临床意义 对肝硬化患者肝功能的储备及预后评估是临床医师高度关注的课题。由于肝功能是多方面的, 影响肝硬化患者预后的因素比较复杂, 各种单项指标在判断肝硬化患者预后方面均有一定的临床价值, 同时又存在一定的局限性。因此, 长期以来人们注重利用多项指标进行综合判别, 即把能体现肝功能损害程度的一些主要指标分成不同等级, 以判断肝硬化患者的预后。一个好的模型标准应该是指标较少、容易获得, 且客观、易于推广。在循证医学方法的指导下, 人们通过经验总结、回顾性研究或前瞻性研究对肝脏功能作出了分级、评分或将肝功能量化。以下
2、将就世界上使用最为广泛的两种肝脏功能评估方法进行介绍。1 (Child-Turcotte-Pugh)CTP 分级1.1 CTP 分级的演变1961 年 Child 和他的同事总结了 131 名肝硬化门静脉高压患者或其他门静脉高压患者门腔静脉吻合术后的病死率，将肝硬化患者根据病情的严重程度分为轻、中、重组。1964 年 Child 和 Turcotte将 Child-Turcotte 分级作为专著“Surgery and Portal Hypertension”中的一章而发表，当时采用了到目前仍常用的五项指标（白蛋白、腹水、肝性脑病、胆红素、营养状况） ，将肝硬化患者分为 A、B、C 组。A 组
3、患者没有黄疸、腹水与肝性脑病，白蛋白水平正常，营养状况较好，可以正常工作；C 组患者为晚期肝病 患者：有黄疸、腹水、肝性脑病，甚至昏迷，营养状况较差，白蛋白水平较低；B 组介于姓名:申海刚 年级:2010 级丙班 学号:10660s100448A 组与 C 组之间。他们还对 128 名进行了选择性门腔静脉分流术后的患者的病死率进行了回顾性研究，其中 A、B、C 组的病死率分别为 0、9、53，即证实了此分级可较好的评价肝功能的储备。虽然上述的指标的选择与分级没有经过实验证明、统计学证实，但经过 40 余年的临床实践，Child-Turcotte 分级仍得到广泛的应用。但后来人们逐渐认识导这种分
4、级方法过于笼统且部分指标分级时存在一定的困难：如腹水、肝性脑病、营养状况均为主观判断指标，易受临床医生主观认识的影响；白蛋白、黄疸情况均随治疗而变化，很难有准确的判断；有时不能将患者的指标恰好归为一组，而有时一组内不能区分不同患者的病情严重程度。1973 年，Pugh 针对 Child-Turcotte 的缺陷对其进行了修改，即为 Child-Turcotte-Pugh 分级（CTP 分级） 。他用凝血酶原时间（Prothrombin Time,PT）代替了营养状况这一主观程度最大的指标，将五项指标按病情的严重程度分别计 1、2、3 分，每位患者的五项分值相加为总分，56 分为 A 级，79
5、分为 B 级，1015 分为 C 级。此后，CTP 分级被广泛应用于肝硬化患者的描述性研究或临床治疗中。1.2 CTP 分级的优点及其临床意义CTP 分级较 Child-Turcotte 分级更准确地对肝硬化患者的病情做出划分,可以评价终末期肝病的肝脏储备功能。虽然这些指标的选择与分级没有经过统计学证实,但 40 年来 CTP 级已经被人们接受并广泛应用于肝硬化患者,应该说 CTP 分级的使用对评价终末期肝病患者姓名:申海刚 年级:2010 级丙班 学号:10660s100448的肝脏储备功能是有划时代的意义。1997 年美国器官分配联合网络(United Network for Organ
6、Sharing,UNOS)规定的肝移植的标准就是以CTP 分级为基础,分为等级 1、等级 2A(CTP 评分10 分,有并发症者)、等级 2B(CTP 评分10 分或 CTP 评分7 分有并发症者) 、等级 3 (CTP 评分为 710 分)1 。Jalan6等观察了肝硬化患者首次曲张静脉破裂出血 1 年内的平均病死率:CTP 分级 A 级者 5%，B 级 25% ,C级 50% ,他们认为 CTP 分级是预测肝硬化患者首次曲张静脉破裂出血后 1 年内死亡的重要因素。Kamath7等也发现 CTP 分级对预测肝硬化患者 3 个月的生存率是有价值的。Infante-Rivard 等观察了177
7、例肝硬化患者，用 CTP 分级预测这些患者的 1 年生存率。尽管从统计学角度,并非所有指标都是生存的独立预测因素,但是结合起来,它预测病死率的敏感度为 78 %、特异度为 83 % ,他们认为 CTP 分级对于预测肝硬化患者 1 年的生存率有临床价值。1.3 CTP 分级的不足CTP 分级虽然较 Child-Turcotte 分级更为精确，同时也存在不足之处：CTP 分级中使用了腹水、肝性脑病等主观性指标,使分级随判断者的不同而变化较大；CTP 分级仍存在不精确性,对于同一分级内的患者,病情可能差别很大,CTP 分级已不能区分病情的轻重8；CTP 分级中使用的白蛋白容易受人为等因素的影响,如输
8、注白蛋白可在短期内提高血清白蛋白的浓度等;凝血酶原时间等因各个国家和地区甚至在同一地区的不同实验室而差别很大,容易造成分级不统一的情况9 ； CTP 分级狭窄,它把肝病病情限定在 515 分范围内,姓名:申海刚 年级:2010 级丙班 学号:10660s100448使同一分级内存在很多分值相同的患者,这对判断病情和临床选择治疗方案,尤其是从候选名单上筛选肝移植患者造成困难等。2 (Model for End-Stage Liver Disease,终末期肝病模型)MELD 评分2.1 MELD 评分的产生美国 Mayo Clinic 的 Malinchoc 和 Kamath 等认为,CTP 分
9、级在判断经颈静脉肝内门腔静脉分流(Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt,TIPS)术后患者生存期方面存在缺陷。为了寻找能更准确判断上述患者预后的方法,他们选择了为治疗顽固性腹水和预防出血而行TIPS 术后的患者 ,利用 Cox 比例风险回归的统计学方式,确定了能较好预测这些患者 3 个月生存期的 4 项实验室和临床指标:血清肌酐、胆红素、凝血酶原时间(PT)的国际标准化比值 (International Normalized Ratio,INR)和病因,由这 4 项指标的回归系数组成死亡风险预测公式: R=0.957ln(肌酐 mg/dl)
10、+0.378ln(胆红素 mg/dl)+1.120ln(INR)+0.643病因( 胆汁淤积性和酒精性肝硬化为 0,病毒等其他原因肝硬化为 1) ,这个公式一开始称为“Mayo TIPS 模型” 10。Malinchoc10等在与 CTP 分级对比后指出, 在判断 TIPS 术后患者生存期方面,Mayo TIPS 模型优于 CTP 分级。Malinchoc 等还选取了荷兰的 71 例患者验证了此模型的有效性。2001 年, Kamath 等7 为了验证此模型能否普遍应用于判断慢性晚期肝病病情,尤其是能否作为指导肝移植的标准,选取了 4 组独立病人的资料:肝硬化失代偿住院患者、非胆汁淤积性肝硬化
11、门诊患者、原发性胆汁性肝硬化(Primary 姓名:申海刚 年级:2010 级丙班 学号:10660s100448Biliary Cirrhosis,PBC)患者和上世纪 80 年代非选择性肝硬化患者进行验证。为了计算方便,他把上述公式稍作了改动,公式的各系数都乘以 10,即变为: R=9.6ln (肌酐 mg/dl)+3.8ln(胆红素 mg/dl)+11.2ln (INR)+6.4病因,结果取整数。Kamath 首次将此公式称为“晚期肝病模型”(Model for End-Stage Liver Disease) ,即 MELD。2.2 MELD 评分的优点及临床应用由于 CTP 分级具有
12、主观性和随意性,而且以此为标准的肝移植供体分配实际上等待时间的长短是关键因素,而 MELD 评分具有很多CTP 分级不及的优点,UNOS 于 2002 年 2 月正式将 MELD 评分作为成人肝移植的标准,即等级 1 仍然保留,等级 2A、2B 和 3 则以 MELD评分为标准,MELD 分值高者优先,对于同一 MELD 分值则以等待时间为准1 。此后 ,世界各地的学者纷纷开始对其判断终末期肝病的肝脏储备功能的价值进行了验证。Wiesner9等分析了 19992001 年3,437 例终末期肝病患者,发现患者 3 个月的病死率与 MELD 评分的高低有直接的关系,MELD 分值 40 分的为
13、71. 3 % ,C 统计值发现 MELD 评分的 ROC 下的 AUC 是0.83,CTP 分级是 0.76,这项研究证实了 MELD 评分在预测终末期肝病患者的 3 个月死亡风险优于 CTP 分级。Srikureja2等分析了Rancho Los Amigos 肝移植中心 19972002 年的 202 例酒精性肝病患者的资料,入院时 MELD 评分、第一周的 MELD 评分和一周内MELD 评分增加是与住院患者病死率有关的独立的因素;一周内MELD 评分增加组患者的 ROC 下的 AUC 比 CTP 分级高,他们认为姓名:申海刚 年级:2010 级丙班 学号:10660s100448对于
14、评价酒精性肝病的肝脏储备功能 MELD 评分比 CTP 分级更有价值。Jasmohan3等总结了 20012002 年( 以 CTP 为标准的时代)和 20022003 年(以 MELD 为标准的时代)的肝移植患者的资料,他们的结论是使用 MELD 标准后患者等待时间明显缩短,在等待肝移植过程中肝性脑病的发生率不但没有增加,而且到肝移植时患者或期肝性脑病的发生率明显下降。Freeman8 等指出,以 MELD 评分作为肝移植的标准建立在更加客观、可靠的基础上,使肝移植由以“等待时间先后”为基础转向以 “病情轻重”为基础,从而最大限度地避免了以等待时间长短作为筛选肝移植患者的顺序而造成供肝分配欠
15、合理的问题。2.3 MELD 评分的局限性虽然 MELD 分级避免了 CTP 分级中的很多缺点,但 MELD 分级本身也存在一些问题,其创造者 Kamath 等也承认 ,MELD 分级有许多局限性,需要不断改进和完善,在其普遍得到应用之前,需要在不同的国家和地区进行验证。MELD 分级主要存在的问题如下。MELD 分级中使用的血清肌酐除受肝病本身影响肾脏功能外,还受病人的营养状况、血容量状态、利尿剂、非甾体类药物、是否存在肾脏原发性病变等的影响,另外,感染、不能进食、维生素 K 缺乏等,亦可影响PT、胆红素等指标,这些肝病以外的情况造成的各指标波动将直接影响判断真实的肝病病情。Kamath7指
16、出,为了避免肝外因素造成的血清肌酐波动影响 MELD 分级的准确性,在利用 MELD 分级判断病情时,应在患者血流动力学稳定和充分补液的基础上使用。如使用血清姓名:申海刚 年级:2010 级丙班 学号:10660s100448肌酐清除率代替血清肌酐,将能使 MELD 分级更准确地反映肝功能变化; INR 虽然尽量避免了 PT 的地区差异性,但如使用变化更小的凝血酶原活性( Prothrombin Activity,PTA)代替 INR,可能使 MELD 分级具有更好的统一性。虽然统计学分析显示,肝硬化门脉高压的并发症如腹水、出血、肝性脑病等对 MELD 分级的判断功能无明显影响,但患者的实际预
17、后是否与理论上的统计学分析相符合,仍需临床上进一步观察和验证4。因为任何一个有经验的肝病专家都认为,以上并发症都对患者的生命造成直接威胁。有的学者认为 MELD 评分在目前只能当作一种“辅助” 判断肝脏病情的工具 ,不能单独使用。 Angermayr5等对 501 例择期 TIPS 术后肝硬化患者进行了 MELD 评分和 CTP 分级,利用 Cox 比例风险回归模型预测术后生存率,发现 CTP 分级和MELD 评分均进入方程且 MELD 为主要的预测因素,但 C 统计值表明 MELD 评分和 CTP 分级是等价的,它们对术后 1 个月、3 个月和1 年的生存期的预测准确性相近,他们认为没有理论依据要用 MELD评分代替已经过 40 多年实践检验的 CTP 分级。3 展望无论 CTP 分级，还是 MELD 评分，都是对肝病严重程度进行了划分。随着学者们对肝纤维化研究与认识的提高，随着诊疗技术和设备的发展，新的敏感指标的出现，可能 CTP 分级和 MELD 评分已经不能满足我们对病情判断的需要，我们应该对肝脏功能有更为精确、细致的评估，才能对肝硬化患者采用及时、最为有效恰当的治疗手段。姓名:申海刚 年级:2010 级丙班 学号:10660s100448
