1、Hereditas (Beijing) 2014 年 3 月, 36(3): 200 207 综 述 收稿日期: 201311 06; 修回日期: 20131220 基金项目: 国家 重点 基础 研究 发展 计划(973 计划) 项目( 编号：2012CB517501) 、国家 自然 科学 基金 项目( 编号：81071676, 81372165, 31261140372) 和北 京市自 然科 学基 金项 目资助 作者简介: 李美婷, 在读硕士研究生, 专业方向：表观遗传学。Tel: 010-82802167; E-mail: 通讯作者: 杨洋, 博士, 副教授, 研究方向：表观遗传学。E
2、-mail: DOI: 10.3724/SP.J.1005.2014.0200 网络出版时间: http:/ URL: 2014-2-13 14:25:33 表观遗传修饰在糖脂代谢中的作用 李美婷, 曹林林, 杨洋 北京大学基础医学院, 北京 100191 摘要: 表观遗传学是研究没有 DNA 序列变化的、可遗传的基因表达改变。表观遗传修饰可以参与多种生命过 程, 其在糖脂代谢中也发挥了重要的作用。生物体内的糖脂代谢关系密切, 糖脂代谢紊乱会导致多种代谢性 疾 病 的发生。文章主要从 DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA 调控等方面综述了表观遗传修饰在糖脂代谢 中的研究进展。 关键词:
3、 表观遗传学; 糖代谢; 脂代谢 The role of epigenetic modification in glucose and lipid metabolism Meiting Li, Linlin Cao, Yang Yang School of Basic Medical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China Abstract: Epigenetics refers to heritable changes in gene expression without alteration of the DNA sequenc
4、e. Epigenetic changes play an important role in a variety of biological processes including glucose and lipid metabolism. Glucose and lipid metabolism is closely related each other in vivo and abnormal lipid and glucose metabolism is able to cause multiple metabolic related diseases. This review foc
5、uses on recent advances of DNA methylation, histone modification, and non-coding RNA on regulating glucose and lipid metabolism. Keywords: epigenetics; glucose metabolism; lipid metabolism 表观遗传学是指在 DNA 的核苷酸序列不发生 改 变的情况下, 基因表达可以通过有丝分裂或减数 分裂而遗传的基因功能的改变。作为基因表达调控 的另一种方式, 表观遗传信息通过指示细胞怎样、 何时和何地表达相关遗传信息, 进
6、而影响生命有机 体的表型特征。表观遗传参与了多种生命过程, 在 糖脂代谢中也发挥着重要的作用。生物体内的糖、 脂代谢有着密切的关系, 糖和脂肪之间可以进行相 互转化。当机体摄入糖过多时, 糖可以转变生成脂 肪; 相反, 当糖摄入不足时, 脂肪酸氧化可以代替 糖来提供能量。通过糖和脂肪之间的相互转化, 进 而维持机体能量代谢的相对平衡。胰岛素是调节糖 脂代谢的重要激素, 在糖脂代谢的过程中发挥了至 关重要的作用。糖脂代谢紊乱会导致心血管、 糖尿 第 3 期 李美婷等: 表观遗传修饰在糖脂代谢中的作用 201 病、肥胖等多种代谢疾病的发生 。 近年来, 这些疾 病 患者的人数迅速增加, 给社会带来
7、了越来越沉重 的经济负担。本文着重概述了表观遗传学主要的研 究内容及其在糖脂代谢中的作用, 为 相关疾病的预 防和治疗提供新的方向。 1 表观遗传学的主要研究内容包括 DNA 甲基化 (DNA methylation)、 组蛋白修饰(Histone modification) 以及非编码 RNA(Non-coding RNA, ncRNA) 等。 这些 调节参与了有机体的多项生命活动, 任何一种调节 机制发生异常都将影响染色质结构和基因表达, 进 而导致多种疾病。 与 DNA 序列变化引起的疾病不同, 表观遗传修饰容易受到环境的影响, 其许多改变是 可逆的, 这种可逆性修饰为疾病的预防和治疗提
8、供 了一个广阔的前景, 使表观遗传学成为生物医学领 域研究的新热点。 1.1 DNA 甲基化 作为最 重要的表观遗传修饰之一, DNA 甲 基化 在维持细胞正常功能、胚胎发育、 遗传印记以及 疾 病的发生发展中起着重要 的 作用 1 。 哺乳动物的 DNA 甲基化主要发生在 CpG 二核苷酸的胞嘧啶上。 DNA 甲基化 是 在 DNA 甲基转移酶(DNA methyl- transferase, Dnmt) 的 催化下 完成的。在此过程中, S 腺苷甲硫氨酸是 甲基的 供体, Dnmt 将甲基基团转移 到胞嘧啶的 5 位碳原子上, 形成 5甲基胞嘧啶。 CpG 岛是指基因组中富含 CpG 的
9、DNA 片段, 长度通常 在 12 kb 左右。Dnmt 主要分 为 两种 ：Dnmt1 是维 持甲基化酶; Dnmt3a 和 Dnmt3b 是使 CpG 位点重新 甲基化的重新甲基化酶 。 DNA 的甲基化水平由 DNA 甲基化和去甲基化共同决定。 DNA 去甲基化分为被 动去甲基化与主动去甲基化。被动去甲基化依赖于 DNA 复制, 而主动去甲基化并不涉及 DNA 复制 2 。 一般来说, 基因启动子区 DNA 低 甲基化意味着 基因的激活, 而 高 甲基化 则 意味着基因的沉默 。 研 究表明, DNA 甲基化抑制基因表达主要通过两种 机 制： 一种是由于甲基化的 DNA 不能被一些转录因
10、子 所识别, 使得这些转录因子不能结合到该基因的启 动子区, 从而直接抑制 了 基因 的 表达 3 ; 另一种是 由于甲基化的 DNA 可以招募 DNA 甲基化结合蛋 白(Methyl-CpG-binding proteins, MBP) 和 组蛋白去 乙酰化酶(Histone deacetylase, HDAC)等组蛋白修饰 蛋白质来改变染色质的状态, 从而以间接方式影响 基因的 表达 4 。 1.2 组蛋白修饰 组蛋白修饰是表观遗传修饰的另外一种重要方 式。核小体是染色质的基本组成单位, 它 由 146 bp 的 DNA 围绕着组蛋白八聚体而 形成。 组蛋白八聚体 由各两分子的组蛋白 H2
11、A、H2B 、H3 和 H4 形成。 组蛋白 H3 、 H4 的 N 端 尾巴可以被 甲基化、 乙酰化、 SUMO 化、 磷酸化、 泛素化等翻译后修饰 5 , 这些修 饰可以改变染色质的疏松或凝集状态, 或 者通过 招 募其他调节蛋白参与 DNA 的加工过程 6 。 组蛋白与 DNA 的紧密结合使其翻译后修饰在 DNA 复制、 损 伤修复以及基因表达中 有 着重要的作用。目前研究 较多的是组蛋白的甲基化和乙酰化。 组蛋白的甲基化修饰主要是在组蛋白甲基转移 酶(Histone methyltransferase, HMT)的作用下完成的, 主 要发生 在组蛋 白的赖 氨酸(K) 和精 氨酸(R)
12、 残 基上 7 。 根据被修饰残基上甲基化基团数目的不同, 赖氨酸 甲基化有一甲基化(me1) 、二甲基化(me2) 和三甲基 化(me3)之分; 精氨酸甲基化可以分为一甲基化、 对 称二甲基化和非对称二甲基化。组蛋白发生甲基化 后, 基因表达的激活或抑制由 被修饰的氨基酸残基 来 决定 。 例如 组蛋白 H3 的 N 末 端第 4 位赖 氨酸(H3K4) 甲基化后可引起基因激活, 而 H3K9 甲基化则导致 基因表达抑制 8 。 组蛋白去甲基化酶 (Histone de- methylase, HDM)负责催化组蛋白的去甲基化。 组蛋白乙酰化修饰是在组蛋白乙酰转移酶 (Histone ace
13、tyltansferase, HAT ) 和组蛋白去乙酰化酶 (Histone deacetylase, HDAC)的协调作用下进行的。 HAT 可以催化组蛋白 N末端的赖氨酸乙酰化, 乙酰 化中和了赖氨酸所携带的正电荷, 改变了染色质的 结构, 使其变松散, 易于结合转录相关蛋白, 从而 促进基因转录。HDAC 可以去除组蛋白 N 末端赖氨 酸残基的乙酰基修饰, 使染色质凝聚, 抑制基因转 录 9 。 1.3 非编码 RNA 近年来, 非编码 RNA 在表观遗传修饰中扮演着 越来越重要的角色。 非编码 RNA 是指没有编码蛋白 202 Hereditas (Beijing) 2014 第 3
14、6 卷 质的功能性 RNA, 这些 RNA 仍然含有遗传信息并 具备相应的功能, 参与蛋白质的翻译过程。研究表 明, 在已完成测序的 90%的人类基因组中仅有 1.5% 的 RNA 编码蛋白质, 其余都是 ncRNA 10 。非编码 RNA 可以分为看家非编码 RNA (Housekeeping non-coding RNA) 和调控非编码 RNA (Regulatory non-coding RNA), 看家非编码 RNA 包括核糖体 RNA (rRNA) 、小型核 RNA(snRNA) 、小核仁 RNA(snoRNA); 调控非编码 RNA 包括 miRNA (mi- croRNA) 、s
15、iRNA (small interfering RNA) 、piRNA (piwi interacting RNA) 和 lncRNA (long ncRNA, lncRNA) 。 非编码 RNA 大多是在转录及转录后等层 面上调控基因的表达 11 。近年来, 大量研究表明非 编码 RNA 能在基因组水平及染色体水平对基因表 达进行调控, 可以决定细胞分化的命运 12 。 非编码 RNA 在调控基因表达中的作用如表 1 所示。 2 研究表明, DNA 甲基化、组蛋白修饰以及非编 码 RNA 等表观遗传修饰与糖脂代谢有着密切的联 系。表观遗传修饰可以调节胰岛的发育与分化、胰 岛素分泌、糖代谢相关
16、途径等, 从而对糖代谢产生 影响( 图 1) 。 2.1 DNA 甲基化与糖代谢 Vo l k ma r 等 18 分析了糖尿病患者与非糖尿病患 者的胰岛细胞中 254 个 基因(与多种信号转导通路、 炎症、细胞死亡相关)启动子区的 276 个 CpG 位点, 结果显示糖尿病患者组与非糖尿病患者组的 DNA 甲基化状态存在显著差异。Kuroda 等 19 研究发现, 胰岛素基因启动子区 DNA 甲基化在 细胞的成熟及 调节胰岛素基因表达方面可能存在重要作用。他们 发现在小鼠胚胎干细胞分化成胰岛素表达细胞的过 程中, 胰岛素启动子区的 DNA 从甲基化状态变为去 甲基化状态。 Yang 等 20
17、 分析了 9 位 2 型糖尿病患者 与 48 位正常人胰岛的胰岛素基因启动子区的 25 个 CpG 位点的 DNA 甲基化水平, 发现 2 型糖尿病患者 4 个 CpG 位点甲基化水平升高, 同时他们的胰岛素 mRNA 表达减少。另外, 胰岛相关基因如肝细胞核 因子-4 (Hepatocyte nuclear factor-4, Hnf4 ) 的 CpG 岛高甲基化, 可使该基因表达降低, 影响胰岛 细 胞的分化 21 。有研究表明, 人过氧化物酶体增殖物 激活受体 (PPAR)辅激活因子 1A(PP ARGC1A)的启 动子区 DNA 甲基化水平上升, 可以直接导致其 mRNA 表达下降和胰
18、岛素的分泌减少 22 。另有研究 发现, 肝脏中主要代谢调节基因 PPARGC1A 的 DNA 启动子甲基化对外周胰岛素抵抗、胰岛素敏感性及 肝线粒体生物合成有很大的影响 23 。胰 腺 十二指肠 同源框 1 (Pancreatic and duodenal homeobox-1, Pdx1) 基因是调节 细胞分化和胰岛素基因表达的关键基 因。有研究表明, 宫内发育迟缓可以通过调节 Pdx1 的 DNA 甲基化, 使其表达受抑制, 从而导致 2 型糖 尿病 24 。Jiang 等 25研究发现, 给予肥胖大鼠高脂 饮食, 可诱导肝脏的葡萄糖激酶(Glucokinase, Gck) 和 L丙酮酸
19、激酶(L-type pyruvate kinase, LPK)基因 启动区异常的 DNA 高甲基化, 减少了葡萄糖激酶 及 L 丙 酮酸激 酶的生 成, 从而 影响血 液葡萄 糖含量。 2.2 组蛋白修饰与糖代谢 同样, 组蛋白修饰也与糖代谢关系密切。有 实 验表明, a 类 HDAC 的 HDAC4 、 HDAC5 、 HDAC9 在 和 细胞中分布有显著的空间特异性, 它们 对 胰岛细胞的发育分化具有十分重要的调节作用。 HDAC4 和 HDAC5 高 表达会减少 和 细胞 的数量 26 。 Chakrabarti 等 27 发现 细胞胰岛素基因启动子区的 组蛋白 H3 乙酰化水平明显升高
20、, 同时检测到其 H3K4 的甲基化水平也增高。 Francis 等 28 指出 H3K4 的高甲基化需要转录因子 Pdx-1 的作用, Pdx-1 可以 表 1 非编码 RNA 在调控基因表达中的作用 种类 长度(nt) 作用 miRNA 2125 调控组蛋白修饰引起染色质重塑 13 ; 调控 DNA 甲基化影响基因转录 14siRNA 2125 介导 DNA 甲基化和组蛋白修饰, 导致转录基因沉默 15piRNA 2431 介导转座子甲基化的形成, 引发生殖细胞内转座子的沉默 16lncRNA 200 调控基因组印记和 X 染色体失活 17 第 3 期 李美婷等: 表观遗传修饰在糖脂代谢中
21、的作用 203 图 1 表观遗传修饰在糖代谢中的作用 招募组蛋白甲基转移酶 Set7/9, 使胰岛素基因启动 子区的 H3K4 甲基化, 从而促进胰岛素基因的表达。 Deering 等 29 的研究表明, Set7/9 在胰腺中高表达, 它可以同转录因子如 Pdx-1 和 RNA 聚合酶 一起调 控如胰岛素基因(Ins1/2)、 葡萄糖转运蛋白 2(Glucose transporter 2, Glut2) 和肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系 物 A(v-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma onco- gene homologue A, MafA)等参与胰岛素分泌的
22、基因 的表达。葡萄糖转运蛋白 4(Glucose transporter 4, GLUT4)在骨骼肌消耗葡萄糖的过程中发挥重要作 用。HDAC5 可以通过组蛋白去乙酰化作用, 抑制 Glut4 的表达, 使血糖 升高, 进 而引起 胰岛素 抵抗 30 。 SIRT6 是 HDAC 家族中的一员, 在调节代谢、 DNA 损伤和寿命中起着重要的作用。Zhong 等 31 研究发 现, SIRT6 可以通过低氧诱导因子 1(Hypoxia in- ducible factor-1alpha, Hif1) 来调控葡萄糖平衡, 使 葡萄糖离开糖酵解而进入三羧酸循环。在正常营养 条件下, SIRT6 结合
23、到糖酵解相关基因的启动子上, 使其 H3K9 低乙酰化, 同时作为转录因子 Hif1 的辅 阻遏物, 抑制糖酵解相关基因的表达。在营养缺乏 时, SIRT6 被抑制, 使 Hif1 激活, 同时也激活了糖 酵解相关基因的表达。 2.3 非编码 RNA 与糖代谢 最新研究表明, 一些 miRNA 可以调节胰岛的发 育分化、 胰岛素分泌等, 从而调控葡萄糖代谢。 Lynn 等 32 研究发现有多于 125 种 miRNAs 的表达与胰腺 发育和 细胞形成相关。Poy 等 33 发现 miR-375 可 以在胰腺组织中特异性调节胰岛素分泌。葡萄糖诱 发的胰岛素分泌可以被 miR-375 的过表达所抑
24、制, 而当 miR-375 功能被抑制后则可以促进胰岛素分 泌。 另有研究发现, miR-375 能抑制磷脂酰肌醇依赖 型蛋白激酶 1(Phosphoinositide-dependent kinase 1, PDK1) 的表达 34 , PDK1 在胰岛素的合成中起着重 要的作用。研究表明, 葡萄糖能下调胰岛细胞中 miR-375 的转录, 伴随着 PDK1 表达量增加, 从而促 进细胞合成胰岛素。另外, 有研究表明, miR-9 、 miR-96 和 miR-124a 也参与胰岛素的分泌调节 35 。 3 表观遗传修饰对脂肪组织的生长发育、脂代谢 相关途径等产生影响, 从而调节脂代谢平衡(
25、 图 2) 。 图 2 表观遗传修饰在脂代谢中的作用 3.1 DNA 甲基化与脂代谢 DNA 甲基化可以参与到脂肪组织生长发育以 及肥胖的发生过程中。 DNA 甲基化可以通过调控特 异性基因、脂肪细胞分化转录因子及转录辅助因子 的表达来影响脂肪组织的生长发育。研究发现, 在 脂肪细胞分化过程中, DNA 甲基化是动态变化的。 3T3 L1 细胞的分化与 DNA 甲基化和去甲基化的比 例有关。在细胞分化过程中, 这个比例维持在一个 稳定的水平 36 。过氧化物酶体增殖物激活受体 (Peroxisome proliferator activated receptor-, PPAR) 作为脂质感受器
26、, 可以调节肝脏的脂肪酸氧化; 过 氧化物酶体增殖物激活受体 (Peroxisome prolifera- tor activated receptor-, PPAR)与脂肪细胞的分化、 血糖调节及胰岛素抵抗有关。研究表明, 同型半胱 氨酸可以诱导 PPAR 、 PP AR 的 DNA 甲基化, 从而 抑制 PPAR 和 PPAR 的表达 37 。另有研究显示, PP AR 启动子的去甲基化可以促进前脂肪细胞分化 为成熟脂肪细胞 38 。研究发现, 瘦素(Leptin)启动子 去甲基化与脂肪细胞前体分化为脂肪细胞的过程紧 密 相关。 Leptin 主 要 由脂肪细 胞分泌, 作 为蛋白 质类激
27、 204 Hereditas (Beijing) 2014 第 36 卷 素, 它能抑制动物的食欲、 调节机体能量代谢等。 在 间 充质细 胞中, Leptin 基因的 启动子 是低甲 基化的 39 ; 而在 3T3L1 前脂肪细胞中, Leptin 基因启动子区是 高度甲基化的。全基因组关联研究表明, 脂肪量和 肥胖相关基因(Fat mass and obesity related gene, FTO) 的单核苷酸多态性与体重指数(BMI) 和肥胖 的发生密切相关 40 。有研究进一步指出, FTO 对能 量的控制可能是通过调节催产素通路来使人产生饱 腹感。 Gluckman 41 研究发现
28、, 一些人 FTO 基因第一 个内含子 CpG 位点低甲基化, 当他们 30 左右岁时并 没有表现出症状, 但到平均年龄 43 岁时就发展为糖 代谢异常, 进而影响到脂代谢的改变。 3.2 组蛋白修饰与脂代谢 组蛋白修饰与脂代谢也有着密切的关系。 Jhdm2a (也叫做 Jmjd1a 和 Kdm3a) 是 H3K9 的特异 性去甲基化酶。 Tateishi 等 42 研究表明, Jhdm2a 在代 谢相关基因的表达中具有重要的作用。小鼠中 Jhdm2a 功能的丢失会导致肥胖和高脂血症。 Knutson 等 43 研究发现, 特异性敲除新生小鼠肝脏组蛋白去 乙酰化酶 3 (HDAC3), 可以增
29、加 PPAR2 的表达, 并 且可以调节脂质、 胆固醇合成基因如肝 X 受体(Liver X receptor, LXR)、视黄醇类 X 受体(Retinoid X re- ceptor, RXR)及乙酰辅酶 A 羧化酶(Acetyl-CoA car- boxylase, ACC)等的表达。 这些小鼠表现为明显的肝 脏肿大, 并伴随着糖脂代谢的紊乱。 他们还发现, 给 予这些小鼠 PPAR 拮抗剂干预能部分逆转肝脏脂质 的 沉积。Wang 等 44 发 现组蛋 白甲基 转移酶 G9a 可以 通过 H3K9me2 抑制 PPAR 的 表达, 从而 抑制脂 肪生 成 。固醇 调节元 件结合 蛋白(
30、Sterol regulatory element- binding proteins, SREBPs)可以调控脂肪酸和胆固醇 的 生成, 是重要 的脂质 代谢转 录因子, 包括 SREBP-1 和 SREBP-2 两种异构体。研究发现, SIRT6 可 以抑 制 SREBP-1 和 SREBP-2, 至少存在 3 种机制 ： 第一, SIRT6 可 以降低 SREBP-1 和 SREBP-2 以及它们目标 基因的转录水平; 第二, SIRT6 抑制 SREBP-1 和 SREBP-2 裂解产生活性形式; 第三, SIRT6 可 以激活 AMPK 使 SREBP-1 磷 酸化并 被抑制 45
31、。 3.3 非编码 RNA 与脂代谢 Lin 等 46 发现, miR-27 的高表达可以抑制脂肪 细胞的形成。另有研究证实, miR-27 可以抑制如过 氧化物酶增殖物激活受体 (Peroxisome proliferator activated receptor-, PP AR) 、CCAAT 增强子结合蛋 白 (CC AAT /Enhancer-binding protein alpha, C / EBP) 、 视黄醛 X 受体 (Retinoid X receptor alpha, RXR ) 、 脂联素(Adiponection, ADIPOQ) 、 CD36(CD36 mo- le
32、cule,CD36)、脂蛋白脂酶(Lipoprotein lipase, LPL) 、 脂肪酸合酶(Fatty acid synthase, FAS N)、脂肪酸结合 蛋白(Fatty acid binding protein 4, FABP4)、葡萄糖转 运 蛋白 4(Glucose transporter 4, GLUT4) 和 固醇调 节元 件 结合蛋 白1c (Sterol regulatory element-binding pro- tein-1c, SREBP-1c) 等脂代谢相关基因的表达 47,48 。 miR-122 占成年小鼠肝脏 miRNA 的 70%, 对脂代谢 具有
33、重要的调节作用。研究表明, 抑制 miR-122 能 下调肝脏脂肪酸合成相关酶的表达, 降低血浆胆固 醇水平, 促进脂肪酸氧化, 从而改善高脂饮食诱导 的小鼠肝脏脂肪变性 49 。 miR33 在脂代谢中也有着 重要的作用 50 , 它可以通过下调 ABC 转运蛋白的表 达来调节胆固醇的流出和高密度脂蛋白(HDL) 的生 物合成。 此外, miR33 也可以抑制一些参与脂肪酸 氧化蛋白的翻译, 从而减少脂肪酸的降解。 4 表观遗传修饰 如 DNA 甲基化、 组蛋白修饰、 非 编码 RNA 等 可以在不改变 DNA 序列的条件下改变 基因的表达水平, 从而调节多种生理 、 病理过程。 研究表明,
34、 表观遗传修饰改变可以影响染色质结构 的稳定及基因表达的改变, 进而导致癌症、 代谢综 合征、 自身免疫性疾病 及 心血管疾病等的发生。与 DNA 序列的改变不同, 表观遗传修饰的改变是可以 逆转的。对表观遗传学进行系统和深入地研究对于 了解生物的生长发育和人类疾病等 诸 多生命现象 具 有重大的意义, 并可为相关疾病的预防和治疗提供 新的方向。 虽然已有大量实验现象表明表观遗传修饰与糖 脂代谢有着密切的关联, 但是其中的很多相关机制 还未完全明确。在今后的研究中, 还应进一步深入 研究表观遗传学机制、基因表达与环境变化之间的 关系、线粒体基因组的表观遗传修饰、糖脂代谢相 关的表观遗传生物标志
35、物, 从而不断丰富其内涵。 第 3 期 李美婷等: 表观遗传修饰在糖脂代谢中的作用 205 目前, 表观遗传药物主要是针对肿瘤而设计的, 我 们相信随着表观遗传学的快速发展, 相关疾病的监 测、诊断、防治等方面将会有新的突破。 参考文献 1 Gopalakrishnan S, Van Emburgh BO, Robertson KD. DNA methylation in development and human disease. Mutat Res, 2008, 647(12): 3038. DOI 2 Auclair G, Weber M. Mechanisms of DNA methy
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