1、生物制药工艺,广东食品药品职业学院 李脉,第一章 概 述,本章要点： 掌握生物制药的概念和研究范围； 掌握生物药物的来源和种类； 了解生物制药技术进展。,生物制药的概念和内容,生物制药是指利用生物体与生物过程生产药物的技术。 生物制药工艺是一门讲述生物药物，尤其是生物工程相关药物的研制原理、生产工艺及分离纯化技术的应用学科。,生物制药工艺包括上游工艺、下游工艺和制剂工艺过程。上游工艺以生物材料为中心，包括基因分子操作与重组、固定化、细胞融合等技术。下游工艺以生物药物后处理为中心，包括细胞大规模培养、生物药物的提取纯化及质量控制等。,生物药物是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化
2、学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。,广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。主要包括抗生素、生化药物、生物制品等。,抗生素,微生物的次级代谢产物，通过发酵生产，在低浓度下能选择性的抑制其他物种的生物机能。,生化药物,从生物体分离纯化出的生理活性物质，具有调节人体生理机能的作用。,生物制品,用基因工程、细胞工程、发酵工程等生物学技术制成的免疫制剂或有生物活性的制剂。可用于疾病的预防、诊断和治疗。根据生物制品的用途可分为预防用生物制品、 治疗用生物制品和诊断用生物制
3、品三大类。,预防用生物制品 均用于传染病的预防。包括疫苗、类毒素和 -球蛋白三类。治疗用生物制品 包括各种血液制剂、免疫制剂如干扰素。诊断用生物制品 大都用于检测相应抗原、抗体或机体免疫状态，属于免疫学方法诊断。 包括诊断血清 、诊断抗原等。,狭义,化学药物、生物药物与草药（medicinal herbs)是人类防病、治病的三大药源,一、生物药物的来源,天然的生物材料（动物、植物、微生物、海洋生物） 人工制备的生物原料（工程菌，工程细胞及转基因的动植物）,（1）动物脏器 （2）血液、分泌物和其他代谢产物 （3）海洋生物 （4）植物 （5）微生物,二、生物制药的研究内容,天然生物材料的提取制药
4、发酵工程制药 酶工程制药 细胞工程制药 基因工程制药,天然药物提取制药,用现代生物技术直接从生物体分离制备的药物。主要为生化药物。包括氨基酸、多肽、蛋白质、多糖、核酸、脂肪、维生素和激素等。来源于生物体，是人体的基本生化成分，高效、合理、毒副作用小,发酵工程制药,发酵工程制药是指利用微生物代谢过程生产药物的技术。 此类药物有抗生素、维生素、氨基酸、核酸有关物质、有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、免疫调节物质以及其他生理活性物质。 主要研究微生物菌种筛选和改良、发酵工艺的研究、产品后处理即分离纯化等问题。当今重组DNA技术在微生物菌种改良中起着越来越重要的作用。,酶工程制药,酶工程制药是将酶或活细胞
5、固定化后用于药品生产的技术。它除了能全程合成药物分子外，还能用于药物的转化，如我国成功地利用微生物两步转化法生产维生素C。主要研究酶的来源、酶(或细胞)固定化、酶反应器及相应操作条件等。酶工程生产药物具有生产工艺结构紧凑、目的产物产量高，产物回收容易，可重复生产等优点。酶工程作为发酵工程的替代者，其应用具有广阔的前景。,细胞工程制药,细胞工程制药是利用动、植物细胞培养生产药物的技术。 利用动物细胞培养可生产人类生理活性因子、疫苗、单克隆抗体等产品；利用植物细胞培养可大量生产经济价值较高的植物有效成分，也可生产人活性因子、疫苗等重组DNA产品。现今重组DNA技术已用来构建能高效生产药物的动、植物
6、细胞株系或构建能产生原植物中没有的新结构化合物的植物细胞系。 主要研究动、植物细胞高产株系的筛选、培养条件的优化以及产物的分离纯化等问题。,基因工程制药,基因工程制药是指利用重组DNA技术生产蛋白质或多肽类药物。这些药物常是一些人体内的活性因子，如干扰素、胰岛素、白细胞介素2、EPO等。 主要研究相应基因的鉴定、克隆、基因载体的构建与导入、目的产物的表达及分离纯化等问题。现在正兴起的基因治疗是这技术的一个新领域。,1989年，我国批准了第一个在我国生产的基因工程药物重组人干扰素lb，标志着我国生产的基因工程药物实现了零的突破。重组人干扰素lb是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程药物
7、，也是我国自主研制成功的拥有自主知识产权的基因工程一类新药。,（三） 生物药物的分类,生物药物的分类方法有三种:1.按药物的化学本质和特性分类 2.按原料来源分类 3.按生理功能和临床用途分类,按药物的化学本质和特性分类 ： 1氨基酸类及其衍生物氨基酸类药物使用量大，全世界每年总产量已达百万吨。主要生产品种有谷氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸和色氨酸。谷氨酸产量最大，占总氨基酸总产量的80。,2.多肽和蛋白质类,激素、免疫球蛋白和细胞生长因子。 应用于临床的蛋白质和多肽药物已有19种：人胰岛素(用于糖尿病的治疗)、人生长激素(用于儿童生长激素缺乏症的治疗)、生
8、长因子(用于儿童生长激素缺乏症的治疗)、组织血纤维蛋白酶(用于急性心肌梗塞的治疗)、等。,3.酶与辅酶类药物, 助消化酶类 消炎酶类 心血管疾病治疗酶 抗肿瘤酶类 其他酶类：超氧化物歧化酶(SOD)用于治疗类风湿性关节炎和放射病等,辅酶类药物辅酶I(NAD)、辅酶(NADP)、黄素单核甘酸(FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、辅酶Q10、辅酶A等已广泛用于肝病和冠心病的治疗。,4核酸类及其衍生物 (1) 核酸类 (2) 多聚核苷酸(3) 核苷、核苷酸及其衍生物,5多糖类药物,多糖类药物来源广泛，它们有抗凝、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老等多方面的生理活性。这类药物有肝素、硫酸
9、软骨素A、透明质酸、壳聚糖，取自海洋生物的刺参多糖(抗肿瘤、抗病毒等)。取自真菌的的银耳多糖、灵芝多糖、茯苓多糖、香菇多糖等。,6脂类药物脂类药物包括许多非水溶性的但能溶于有机溶剂的小分子生理活性物质，有以下几类： (1) 磷脂类 (2) 多价不饱和脂肪酸(PUFA)和前列腺素 (3) 胆酸类 (4) 固醇类 (5) 卟啉类,7细胞因子药物,细胞因子为了维持机体的生理平衡，抵抗病原微生物的侵袭，防止肿瘤发生，机体的许多细胞，特别是免疫细胞合成和分泌许多种微量的多肽类因子。作用它们在细胞之间传递信息，调节细胞的生理过程，提高机体的免疫力，在异常情况下也有可能引起发烧、炎症、休克等病理过程。,已发
10、现的细胞因子有上百种。 包括淋巴细胞产生的淋巴因子、单核细胞产生的单核因子、各种生长因子等。 主要有白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子(TNF)、红细胞生成素（EPO）等。,白细胞介素（IL）,是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名。白细胞介素是非常重要的细胞因子家族，现在得到承认的成员已达15个；它们在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用，此外它们还参与机体的多种生理及病理反应。,干扰素（IFN）,干扰素（IFN）是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而
11、主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒的复制；同时还可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。,临床上常用的干扰素,1、人体淋巴母细胞样多亚型天然干扰素（IFN-N1）葛兰素威康公司（英国）生产，商品名为惠福仁。 2、人体白细胞重组干扰素(IFN1b)： 深圳科兴生物制品有限公司,生产商品名为赛若金 。IFN-2a：罗氏公司（瑞士）生产的罗扰素，沈阳三生公司生产的因特芬，辽宁卫星生物研究所生产的迪恩安。 IFN2b：先灵葆雅（美国）公司生产的干扰能天津华立达公司生产的安福隆，安徽安科公司生产的安达芬，3、复合干扰素
12、 安进公司（美国）生产的复合干扰素C-IFN，商品名为干复津。,集落刺激因子（CSF）,可刺激骨髓未成熟细胞分化成熟并在体外可刺激集落形成的细胞因子。,肿瘤坏死因子(TNF),由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白。TNF-主要由单核巨噬细胞分泌；TNF-主要由活化的T淋巴细胞分泌. 生物学作用 （1）杀伤或抑制肿瘤细胞： （2）提高中性粒细胞的吞噬能力， （3）抗病毒感染： （4）促进免疫细胞增殖和分化,（Erythropoietin） 促红细胞生成素,由美国著名的生物工程公司安进（amgen）在上世纪80年代末开发上市。EPO为世界头号畅销生物工程药品。该药在2005年的销售额估计在125130亿
13、美元之间，一直在世界处方药排名前十位。在中国的销售只有3亿多人民币。EPO是由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物质，能够促进红细胞生成。服用红细胞生成素可以使患肾病贫血的病人增加血流比溶度（即增加血液中红细胞百分比）。,8.生物制品类,按来源分,人源 动物来源 微生物来源 植物来源 海洋生物来源,人体来源的药物,一.人体来源药物的特点与研究意义 特点：安全性好效价高疗效可靠稳定性好,研究意义：资源有限性 受法律和伦理的制约,仅血液、尿液、胎盘可用作原料。研究的重要意义 对医学和药学有重大意义。,二、人体来源药物的种类与用途,人血液成分制品 全血制品、血液成分制品（红细胞、白细胞、血小板、血浆）。 血浆的蛋白制品 转输蛋白类、免疫球蛋白、凝血系统蛋白等 人体液细胞中的活性物质 血红蛋白、细胞因子和人体激素（SOD、IFN、IL-2） 其它原料的利用 人胎盘（胎盘丙种球蛋白等）、人尿液（尿激酶、绒毛膜促性激素）,动物来源的药物,一、动物来源的药物的特点 原料来源丰富 要重视安全性,
