1、重复经颅磁刺激技术及其临床应用进展【摘要】 重复经颅磁刺激是在经颅磁刺激的基础上发展起来的新的神经电生理技 术。 现就其基本原理、临床应用前景及安全性予以介绍。【关键词】 重复经颅磁刺激;帕金森病;癫痫;抑郁症;安全性经颅磁刺激( t ranscranial magnetic stimulate ,TMS) 是Barker 等于1985 年首先创立的一种皮层刺激方法,具有无痛、无损伤、操作简便、安全可靠等 优点,很快得到临床 应用。重复 经颅磁刺激( repeti2tive t ranscranial magnetic stimulate , r TMS) 是在TMS 基础上发展起来的新的神经
2、电生理技术。近年来,随着丹迪公司的Maglite2r25 刺激器、Cadwell公司的快速刺激器(CRRMS) 等刺激器的问世,r TMS 达到了高频(100 Hz) 、连续刺激次数高( 2000 次) 的技术水平。临床上,r TMS 除了用于兴奋运动皮层、 观察运动诱发电位外,还可用于定位癫痫患者语言中枢、评价认知障碍等1 。r TMS 还可提高帕金森病患者的反应能力、治疗抑郁症及减少癫痫发作频率等,这引起了神经精神科学工作者的极大兴趣24 。我们现就r TMS 的基本原理、临床应用前景及安全性进行综述。1 r TMS 的基本原理r TMS 与TMS 均应用脉冲磁场作用于脑组织,诱发一定强度
3、的感应电流,使神经细胞去极化并产生诱发电位。但r TMS 在神经元不应期也进行刺激,兴奋更多水平走向的联接神经元,产生兴奋性突触后电位总和,使皮层之间的兴奋抑制联系失去平衡。并且,r TMS 的不同 频率刺激可能 对皮层代谢及 脑血流有不同影响,如高频刺激可能导致局部代 谢水平增高,而低频刺激则可能导致降低。此外,r TMS 对脑内神经递质及其传递、不同脑区内多种受体包括5 羟色胺(52TH) 、52TH2 、52TH1A 、N2甲酰2D2门冬氨酸(NMDA) 等受体及 调节 神经元兴奋性的基因表达有明显影响,这些可能是r TMS 调节脑功能状态的机制之一4 。2 r TMS 的临床应用2.
4、1 精神疾病2. 1. 1 抑郁症 Bickford 等5 在1987 年首先提出TMS 可能影响人的情感。其后诸多研究结果表明,与电休克疗法( elect roconvulsive therapy , ECT) 相似,左额叶TMS 有抗抑郁作用,但多为低频、低 强度刺激4 。George 等6 对6 例高度耐药性的双相和单相抑郁症患者用r TMS 进行开放性研究,他们首先使用高频率( 20 Hz) 、低强度( 运动阈值的80 %) 左额叶皮层刺激,持续时间2 s ,刺激20 个序列,每个序列之间至少休息1 min ,共5 d ;用汉密尔顿抑郁量表 ( Hamilton depression
5、rating scale ,HDRS) 评分,发现2 例患者有一定进步,HDRS 评分减少26 % ,并且患者能耐受、无惊厥 发生。Pascual2Leone 等3 对17 例符合DSM2 2R 诊断标准的重型抗药性抑郁症患者进行随机、双盲对照研究,使用Dantec Magpro 8 字形线圈,刺激频率10 Hz ,阈刺激,持续时间10 s ,刺激20 个序列,每个序列之间休息1 min ,连续5 d 为1 个疗程,共5 个月;刺激部位分别为左右背外侧前额、中前 额( 并选不同皮层区为对照) ;治疗前后均行脑电图检查,治疗期间每周用HDRS 和贝克抑郁自评问卷(Beck depression
6、inven2tory ,BDI) 评分; 结果发现刺激左背外侧前额可使HDRS 评分由25. 2分减少至13. 8 分( P 0. 01) ,其中 11 例患者在最初2 周症状有明显改善,而右背外侧前额无效;治疗中除7 例患者有轻微头痛不适外,无癫痫等严重并发症; 治疗前后脑电图无改变。Cohrs等7 报道r TMS 明显延长抑郁症患者快速眼动 ( rapid eymovement ,REM) 睡眠和非REM 至REM周期,提示r TMS 可能通过影响抑郁症患者睡眠节律及其生物周期而改善抑郁症状。 Conca 等8 报道r TMS 可使抑郁症患者额区脑血流及脑代谢改善,从而改善抑郁症状。尽管多
7、数学者 报道高频、低 强度r TMS 有明显抗抑郁作用,但也有人认为低频、高强度刺激与高频、低强 度刺激无明显差异,其刺激参数有待 进一步探讨9 。r TMS 治疗抑郁症的确切机制尚不清楚,但系列实验研究显示其可能与脑内单胺类递质水平等改变密切相关。Belmaker 等10 对抑郁模型大鼠用r TMS 治疗, 他们使用CRRMS 刺激器、高频(25 Hz) 、阈 刺激,持续时间2 s ,共50 次;持续r TMS治疗710 d 可见其与ECT 相似,均可改善去水吗啡诱导的刻板症、减少Porsolt 游泳试验中固定不 动的时间、提高连续刺激导致惊厥的阈值。进一步对r TMS 治疗组大鼠各脑区内单
8、胺递质含量研究,结果显示:在额叶皮层多巴胺含量减少26 % 2. 8 % ,其转化率增加;而在纹状体及海马多巴胺含量分别增加18 % 0. 8 %和25 % 1. 5 % ,其 转化率均降低,52HT 及52羟吲哚乙酸(52HIAA) 含量也增加。同时发现r TMS 诱导大脑皮层2肾上腺素能受体密度降低( P 0. 05) ,说明r TMS 与ECT 治疗抑郁症有相似的行为改变和生化机制。而Ben2Shachar等11 在抑郁症动物模型研究中发现, 低频、高频r TMS 均能改变动物的行为,并且r TMS 10 d 后2 肾上腺素能受体水平在额叶皮层明显上调而在纹状体下调,52HT2 受体在额
9、叶皮层呈下调,提示r TMS可能有其独特的抗抑郁机制。J i 等12 报道r TMS较ECT 有明显不同的即刻早期基因(immediate ear2ly gene , IEG) 表达,尤其在抑郁模型大鼠丘脑PVT核明显,它可能是r TMS 激活特异区域神经元从而调节神经元兴奋性的证据之一。2. 1. 2 精神分裂症 Hoffman 等13 将12 例精神分裂症伴明显幻听患者随机分为r TMS 刺激组和假刺激组,其r TMS 刺激频率为1 Hz 、阈下刺激(80 %运动阈值) 、刺激部位为左颞顶叶,结果发现r TMS 刺激 组患者幻听可缓解数周,而假刺激组患者症状无改善。有人对精神分裂症伴抑郁患
10、者行低频(1Hz) r TMS 治疗,其刺激部位为右前额叶,共10 d ; 结果显示抑郁症状明显改善,但精神分裂症的主要症状无缓解14 。2. 1. 3 其它 Greenberg 等15 对12 例强迫症患者行右前额r TMS 治疗,其频率为20 Hz、阈下刺激,可暂时抑制强迫冲动并改善情绪,持续8 h 以上;其作用机制尚不清楚,有人认为与r TMS 降低强迫症患者前额高灌注及高代谢状态,从而降低产生强迫冲动神经元的兴奋性有关。 还有人发现低频r TMS可改善创伤后精神障碍的症状,其机制可能与低频r TMS 降低皮层代谢有关15 。2. 2 癫痫 r TMS 在癫痫中的应用主要是指定位 语言中
11、枢及抑制痫样放电。有人对难治性颞叶癫痫患者的左半球行高频、持续时间为10 s 的r TMS ,发现对患者的语言有明显抑制,与Wada 试验的结果一致。r TMS 与Wada 试验相比,具有无创、操作简便及可重复等优点,有望作为一种新的手段用于语言中枢定位研究1 。r TMS 可降低运 动皮层的兴奋性,用于治疗痫样发作性疾病。Tergau 等16 用r TMS 治疗9 例频发、难治性癫痫,治疗频率0. 3Hz、1000 次/ 天、 阈强度、连续5 d ; 结果发现其发作频率明显减少,并维持数周。此外 ,低频r TMS 还可使皮层肌阵挛临床发作及痫样放电明显减少17 。实验研究方面,有人将小鼠诱发
12、癫痫之后将其分成两组,4 只作为对照组,另4 只作为实验组,在海马处施与频率为1 Hz、脉冲波宽为0. 1 ms 及持续时间为15 min 的低频r TMS ,之后再施与高频刺激诱发癫痫发作;发现低频rTMS 对癫痫有明显的抑制作用,最长达3 个月18 。该结果为临床上用r TMS 治疗难 治性癫痫 奠定了基础。2. 3 运动障碍疾病2. 3. 1 帕金森病 Siebner 等2 对帕金森病患者运 动皮层予以5 Hz、2250 次/ 天、 90 % 运动阈值r TMS ,可使其运动时间缩短,并能减轻运动不能和肌强直症状。其机制可能与 r TMS 提高丘脑皮层兴奋性或调节脑内儿茶酚胺代谢有关4
13、。但最近Boylan 等19 报道高 频(10 Hz) 、高强度(150 %运动阈值) r TMS 刺激大脑皮层辅 助运动区在3045 min内可使帕金森病症状恶化,持续1 周左右。2. 3. 2 局部肌张力障碍 Siebner 等4 ,20 对书写痉挛患者运动皮层予以1 Hz 、低强度r TMS , 发现20 min后部分患者皮层兴奋性降低、书写压力减 轻;也有人报道低频r TMS 可减少抽动症的发作频率,其机制可能与低频r TMS 抑制大脑皮层运动区过度兴奋有关。2. 4 其他 Rollnik 等21 用20 Hz r TMS 治疗慢性疼痛综合征患者,可使其临床状况改善。还有人用r TMS
14、 治疗多发性硬化所致的痉挛性截瘫,并获得初步成功。3 r TMS 的安全性评价虽然诸多证据表明低频TMS 对实验动物模型的高 级功能及正常人的心率、血压、心电图、 认知功能等均无远近期影响,但r TMS 的安全性问题一直备受诸多学者的关注。迄今 为止,全球有10 多个研究中心已应 用r TMS 进行治疗性研究。r TMS 治疗抑郁症尚未见明显的并发症,仅有少数学者报道r TMS 治疗后患者诉头痛,有人认为这是一种紧张性头痛,休息或用乙酰氨基酚后2 h 即可缓解3 。Shajahan 等22 对15 例重型抑郁症患者予80 %阈强度、520 Hz 、5000 次/ 天、连续10 d r TMS
15、刺激,未见认知功能障碍、痫样发作。Wassermann 等23 对10 例健康志愿者进行不同频率、不同强 度刺激后,发现对认知功能、 语言流利程度及脑电图等均无明显影响,未见癫痫发作。而有学者报道r TMS 对正常人及癫痫患者均可诱发癫痫发作,但其刺激频率多在1025 Hz ,刺激强度均在阈强度以上24 。由此可见r TMS 是否能诱发癫痫发作,主要与刺激的 强度、频率、刺激部位等因素有关。此外, r TMS 可引起刺激点附近的脑电图记录电 极处的皮肤灼伤;部分患者在安全性纯音反应听力测试中可有暂时性变化。4 问题与展望r TMS 可通过不同频率刺激对皮层产生兴奋或抑制作用,开辟了临床应用的新
16、领域,特别是在抑郁症及帕金森病治疗方面显示了巨大潜力;但其对脑代谢及脑血流量的影响、脑组织的病理生理改变及安全性等诸多方面仍需进一步探讨。【参考文献】 1 Jennum P ,Friberg L ,Fuglsang2Frederiksen A. Speech lo2calization using repetitive transcranial magnetic stimula2tionJ . Neurology , 1994 ,44 :269273.2 Siebner HR ,Mentschel C ,Auer C et al . Repetitive tran2scranial magne
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