1、磺脲类药物应用新共识,中日友好医院内分泌科 杨文英,磺脲类药物的发展历史,磺脲类药物的降糖机制,磺脲类药物的有效性,磺脲类药物的安全性,磺脲类药物与缺血预适应,磺脲类药物小结,新 共 识 内 容,历史上磺胺药物的降糖潜能曾两次被发现,发现伤寒患者在接受磺胺药时发生严重的低血糖反应,在试验一新型改良磺胺时发现该磺胺药能导致震颤、出汗等低血糖反应,19551966年 第一代磺脲降糖药 （ 甲磺丁脲、氯磺丙脲）,1966年以后 第二代磺脲降糖药（格列吡嗪、格列本脲、格列齐特）,1996年 新一代磺脲药物（格列美脲）,国内常用的各种磺脲药物的药理特点,氯磺丙脲,甲磺丁脲,格列本脲,格列吡嗪,格列吡嗪控
2、释片,格列喹酮,格列齐特,药名,每日剂量(mg),服药次数(次/日),达峰时间(hr),半衰期 (hr),作用时间,代谢/排泄,100-500,500-3000,1.25-15,2.5-30,5-20,15-180,40-320,1-8,1,2-3,1-3,1-3,1,1-3,1-2,1,格列美脲,2-7,3-4,2-6,1-3,6-12,2-3,36,3-28,10,7,7,1-2,10-12,5-9,60,6-12,16-24,12-24,24,8,10-24,16-24,肾,肝,肝/肾,肝/肾,肝/肾,肝/肾,肝/肾,肝,(hr),磺脲类药物的发展历史,磺脲类药物的降糖机制,磺脲类药物的
3、有效性,磺脲类药物的安全性,磺脲类药物与缺血预适应,磺脲类药物小结,新 共 识 内 容,依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径,不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径,胰腺内作用机制,胰外作用机制,KATP的结构,KATP的结构,KATP由SURx和Kir6.x按1:1构成四聚体的功能单位，即（SURx/Kir6. x）4,胰岛素促分泌剂-化学结构与功能的关系,磺脲类基团,磺脲基团和苯氨酸基团,SUR1,SUR1,SUR2,SUR2,B,B,B,S,S,S,S,S,S,Kir6.2,Kir6.2,Kir6.2,Kir6.2,Ashcroft FM Diabetologia 199
4、9,电压依赖的Ca2+ 通道开放,Ca2+,磺脲类降糖药诱导的分泌,磺脲类降糖药直接阻断KATP通道,-40 mV,胰岛素释放,胰腺 b细胞,磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素分泌作用模式,Ref. Diabetes 2002, 51: S33 S36,不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径,近年研究发现，在人体内磺脲药物可使外周葡萄糖利用 10%-52%（平均29%） 不同磺脲药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用，格列美脲具有较强的此类作用,下面以格列美脲为例，说明磺脲药物的胰外作用机制,胰外作用机制,格列美脲在体内具有胰外作用的最早证据： 可使 （胰腺切除）狗的血糖降低 大量
5、研究报道： 格列美脲在离体培养的脂肪细胞和 （肌肉）中具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用,胰外作用机制,细胞内特异的蛋白磷酸化酶,激活,促进,GLU4/1 转位,激活,糖原合成酶激酶3的活性,促进,外周组织的葡萄糖利用,格列美脲,降低,糖原合成酶,胰外作用机制,对GLUT4转位/去磷酸化的作用(离体大鼠心肌脂肪细胞),胰外作用机制,格列美脲,磺脲类药物的发展历史,磺脲类药物的降糖机制,磺脲类药物的有效性,磺脲类药物的安全性,磺脲类药物与缺血预适应,磺脲类药物小结,新 共 识 内 容,磺脲类药物降糖作用的特点,空腹血糖越高，降糖幅度越大,在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性,现有的资料
6、显示格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在药理剂量时，每日口服一次维持24小时较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可获得较普通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件发生也少,葡萄糖依赖作用磺脲药物对胰岛细胞的刺激效应 在一定程度上还受血糖浓度的影响,（格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早相胰岛素分泌）,静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌或进餐后的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系,几乎所有的IGT和糖尿病患者的早相胰岛素分泌均消失,磺脲类药物与早时相胰岛素分泌,0,30,60,90,120,150,180,0,30,60,90
7、,120,150,180,Pratley RE et al: Diabetologia 44:929-945; 2001,OGTT 时早期胰岛素分泌的特点,时间(分),血糖(mg/dl),时间(分),胰岛素(U/ml),Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,不同促胰岛素分泌剂对餐后胰岛素分泌率的影响,磺脲类药物需要
8、继续研究的领域,冠心病是2型糖尿病主要死亡原因，2型糖尿病常常伴有多种心血管疾病的危险因素,已有的大多数研究显示磺脲药物对血脂无明显影响或有较轻的改善作用,它们对微血管病变的益处尚需进一步大规模临床研究确认。,磺 脲 类 药 物 失 效,磺脲药物原发性失效 大约10%的糖尿病患者在开始使用磺 脲药物治疗时血糖不能控制 （FPG250mg/dl,或FPG下降20mg/dl）,磺脲药物继发性失效 有些患者在初始治疗时反应良好，但 经过数月或数年后疗效减弱或消失,磺脲药物继发失效的治疗：胰岛素+磺脲药物 胰岛素+胰岛素增敏剂,磺脲类药物的选药原则,可作为非肥胖2型糖尿病一线用药,老年患者或以餐后血糖
9、升高为主者宜选用短效类（格列吡嗪、格列喹酮 ）,轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮,病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中-长效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）,磺脲类药物的发展历史,磺脲类药物的降糖机制,磺脲类药物的有效性,磺脲类药物的安全性,磺脲类药物与缺血预适应,磺脲类药物小结,新 共 识 内 容,体重增加,恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血， 血小板减少，皮疹等,- 最常见,格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显 或较其它二代磺脲药物低,其它少见的不良反应,低血糖反应,低 血 糖 反 应,诱因：高龄，饮酒，肝/肾疾病，多种药物相互作用,磺脲类药物的发展历史,
10、磺脲类药物的降糖机制,磺脲类药物的有效性,磺脲类药物的安全性,磺脲类药物与缺血预适应,磺脲类药物小结,新 共 识 内 容,SUR1/Kir 6.2胰岛细胞,SUR2A/Kir 6.2心脏,SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌,磺脲类药物受体存在的部位,From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.,KATP 通道的生理作用,存在部位,胰岛细胞,心肌细胞,血管平滑肌细胞,刺激状态,血糖浓度增加时关闭,缺血和缺氧状态下开放,作用,胰岛素分泌,
11、1.减少心肌耗能2.潜在心律失常缺血预适应,血管扩张,From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136.ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.,KATP通道的基础状态,开放,关闭,关闭,缺血和缺氧状态下开放,缺 血 预 适 应 现 象,心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞,同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）,梗塞前心绞痛研究
12、,Iwasaki et al.;Chest 94Anzal et al.;Am J Cardiol 94Ottani et al.;Circulation 95Kloner et al.;Circulation 95Nakagawa et al;JACC 95Anzal et al JACC 95,保护左心室功能心梗面积的减少改善临床终点和短期预后限制心梗面积及较好的临床后果减少心梗面积改善临床终点和短期预后较好临床终点减少心梗面积改善临床终点和短期预后,TIMI 4: 任何心绞痛的历史Kloner et al Circulation 1995,磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力 (on SUR
13、) IC50,From Stephen J Tucker. 5th IDF-WPR Congress, May 6th, 2002, Beijing International Convention CenterDorschner H, Brekardin E, Uhde I, et al. Molec Pharmacol. 1999;55:1060-1066.Hu S, Wang S, Fanelli B, et al. J Pharmacol 293:444-452.,0,20,40,60,80,100,IA/AAR,空白对照(N=8),赋形剂 (N=9),赋形剂+ IPC (N=9),格
14、列吡嗪+ IPC,(N=9),格列吡嗪 (N=8),瑞易宁对缺血预适应(IP)没有影响： 梗死区(IA)/缺血区(AAR)比例,NS,NS,磺脲类药物的发展历史,磺脲类药物的降糖机制,磺脲类药物的有效性,磺脲类药物的安全性,磺脲类药物与缺血预适应,磺脲类药物小结,新 共 识 内 容,所有2型糖尿病如果单药治疗未能达标或失效可与胰岛素/双胍/胰岛素增敏剂联合使用,磺脲类药物可作为一线用药,磺脲类药物可与多种降糖药联合用药,磺脲类药物可作为非超重/肥胖2型糖尿病患者的一线用药,有关SUR亚型与心肌缺血预适应的研究结果,对于新诊断的2型糖尿病或不伴明确大血管疾病的2型糖尿病，所有磺脲药物均可使用,对慢性冠心病的2型糖尿病患者最好选用高选择性的磺脲药物（如 格列吡嗪控释片）,对急性心肌梗塞、血管成型术后急性缺血期的糖尿病患者暂停使用磺脲药物，换用胰岛素治疗，以避免潜在的心血管不良事件发生,谢谢！,
