1、张磊 上 海 市 第 六人民医院内分泌代谢科 上 海 市 糖 尿病临床医学中心 上海市糖尿 病 研 究 所 MODY 的临床诊断 和治疗病 例 女性，51岁 21 岁首次怀孕时被确诊1型糖尿病 确诊之日一直使用胰岛素 使用诺和锐30，平均约40U/d(0.6U/kg) 无其他药物使用史，也从没有因糖尿病住院过。 曾服用过二甲双胍500 mg BID。加用二甲双胍期间，血 糖控制未见改善 2009 年1月，患者去美国度假时未携带胰岛素，胰岛素 停用3周。令人惊讶的是，患者未见任何不适，也没有 发生因酮症入院的情况 BMI 为22.5kg/m2病 例病 例 糖尿 病家族 史患 者 的糖尿 病分型
2、MODY3 （HNF1- 基因突变）青少年发病的成年型糖尿 病 （Maturity-onset Diabetes of the Young, MODY ） 1960年，美国Fajan及Conn报道了一组在非肥胖青少 年DM患者，在确诊多年观察中发些无需使用INS即可 达到良好代谢控制 1974年，英国Tattersal等报道三个此种类型DM家系， 家系成员中DM的传递符合孟德尔常显遗传规律 1975年，Fajans及Tattersal联合报道了26个呈常显 遗传类型的DM家系，并将其命名为MODY MODY的历史 及命名 Fajans等对一个RW家系持续几十年的随访研究发现， MODY患者胰岛
3、细胞分泌功能进行性减损 1991年，Bell及Xiang等用FajansRW家系5代近百个 成员的临床资料及89个成员的DNA样本，将该家系的 致MODY型糖尿病基因定位于染色体20qMODY1 1992年，Froguel等用法国人MODY家系确认了第二个 致MODY基因（MODY2）位于染色体7p 目前公认的6 个MODY的责任基因 MODY亚型 MODY1 MODY2 MODY3 MODY4 MODY5 MODY6 责任基因 HNF-4 GCK HNF-1 IPF-1 HNF-1 NeuroD1 MODY 分型 Froguel P, et al. N Engl J Med. 1993;32
4、8:687-702. Yamagata K, et al. Nature. 1996;384:458-460. Yamagata K, et al. Nature. 1996;384:455-458. Stoffers DA, et al. Nat. Genet. 1997;17:138-139. Horikawa Y, et al. Nat. Genet. 1997;17:384-385. Malecki MT, et al. Nat. Genet. 1999;23:323-328. 与胰岛/ 胰腺发 育和功能维持相 关转录因子 胰岛素分泌的 代谢信号分子MODY 的临床特点 常染色体显性遗
5、传 发病早（至少有一个诊断年龄在25岁以前） 非胰岛素依赖（DM确诊至少2 年不需要胰岛素） 其他： 细胞功能障碍、非肥胖体型 具备前三项即可明确MODY 的临 床诊断常染色体显性遗传模式 主要的孟德尔遗传方式之 一 致病基因位于常染色体上 ，且由 单个等 位基因 突变即 可起病 a 代表致病等位基因 A代表正常等位基因 AA 正常纯合体 Aa 杂合体 aa 致病纯合体 等位基因 基因型 表型 正常个体 患者 患者家 系 分析常 用符号典型常染色体遗传系谱特 点 患者双亲中通常有一个是患者，且大多为杂合体 患者同胞中约有1/2 的个体患病，且男女发病机会均等 患者的每个子女都有1/2 的发病风
6、险，且系谱中可以看到疾病的连续遗传显现 双亲无病时，子女一般不患病MODY1 致病基因：肝细胞核因子4 （HNF-4 ） 染色体位置：20q12 外显子：13个 基因表达：肝脏、胰腺HNF-4 靶 基 因和 生理作 用 尚未找到HNF-4 的配体（孤儿受体） 调节脂代谢和能量代谢相关基因：ApoA 、ApoB、 ApoC 载脂蛋白系列 1 调节葡萄糖转运和代谢分解相关基因 ：PK 、GLUT2 等 2 调节胰岛素分泌相关基因：KCNJ11 3 参与胚胎发育 4 对IPF-1、HNF-1 、HNF-1 均有调 控作用 5 1. Gene Dev,2000,14:464-474 2. PNAS,1
7、997,94:13209-13214 3. JCI,2005,115:1006-1015 4. Gene Dev,21994,8:2466-2477 5. Diabetes 1997,46: 1652-1657携带HNF-4 ，GCK 及HNF-1 突变但血糖正常者以及正常人在进行分级增加葡 萄糖输注量的过程中平均血浆葡萄糖浓度与胰岛素分泌率的关系 胰岛素分泌率 （pmol/min ） 血浆葡萄糖（mmol /L） 500 400 300 200 100 0 0 3 6 9 12 15 正常 (n=10) GCK (n=6) HNF-1 (n=6) HNF-4 (n=10) （引自Fajans
8、 SS, et al. N Eng J Med, 2001, 345: 971-980. 3, Massachusetts Medical Society (2001) 版权所有, 征得使用许可） 血糖高于7 8mmol/L以 上时，突变携带者胰岛素 分泌已达平台，无法如正 常人一样随血糖水平上升 尽管在葡萄糖刺激下 的胰岛素分泌水平较 正常对照者减少，但 胰岛素分泌始终随血 糖水平上升而增高HNF-4 基 因 突变 种类 Endocr J. 2003 ;50(5):491-9. Diabetes. 1999, 48:1459-1465 DNA 结合障碍： 基因突 变引起HNF-4 不能与靶基
9、因结合 转录活性降低 突变的分子机制：MODY1 临 床表型和 治疗 中国尚未发现HNF-4 基因突变家系 起病年龄：大多数患者在青春期或成人初期被诊断为糖尿病 细胞功能：随着年龄的增长进行性恶化（降低14%/年） 胰岛素敏感性：未受损，多数不伴肥胖 胰腺外表现：低甘油三酯 、低载脂蛋白AII,CIII 和B 糖尿病并发症：常见，发生频率与1 型或2 型糖尿病相似 治疗：对磺脲类有一定敏感性，最终30-40% 患者需使用胰岛 素治疗 Joslin 糖尿病学（第十四版）,2007,480-483MODY2 致病基因：葡萄糖激酶基 因（GCK ） 染色体位置：7p15.3 外显子：12个 基因表达
10、：肝脏、胰腺 患病率：白种人中高，约 占早发 糖尿病 人群的 10-50% ，黄种人中低，约1-4%GCK生 理作用 葡萄糖代谢第一个限速酶 胰岛 细胞内葡萄糖浓度感受器 促进肝糖生成（特别是餐后状态） Glyon AL et al. Diabetes 2003;52:2433-2440. Al-Hasani H, et al. Mol Interv 2003;3:367-370.GCK基 因突 变种类 Osbak KK, et al. Hum Mut 2009;30:1512-1526.MODY2的 病理生 理机制 酶动力学失活 1 与葡萄糖亲和力降低 与ATP 亲和力降低 催化活性明显下降
11、 葡萄糖拐点水平升高 蛋白表达下降 2 蛋白热稳定性下降 2,3 1. Davis EA, et al. Diabetologia 1999;42:1175-1186. 2. Sagen JV, et al. Diabetes 2006;55:1713-1722. 3. Kesavan P, et al. Biochem J 1997;322:57-63. 导致GCK最大特异 活性即磷酸化潜力 降低，进而导致胰岛 细胞对葡萄糖敏感 性下降和餐后肝糖原 合成缺陷所致GCK基因突变对葡萄糖刺激胰 岛素释 放阈的 影响 相对葡萄糖磷酸 化 量 （% ） 血浆葡萄糖（mmol/L ） 100 90 8
12、0 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 胰岛素释放峰值 胰岛素释放阈值 野生型 GCK-E70K 杂 合子 GCK-V203A 杂 合子 （ 引自Fajans SS, et al. N Eng J Med, 2001, 345: 971-980. 24, Massachusetts Medical Society (2001) 版权所有, 征 得使用许可） MODY2的 病理生 理 细胞对于 葡萄糖的敏 感性下降分 步 静 脉 注 射葡萄 糖过程 中平均 血糖浓 度和胰 岛素分 泌率间 的关系 （A
13、） 及 细 胞 对 血糖 浓度改 变的反 应（B） 对照 MODY2 曲线相对斜率（%mM ） 100 80 60 40 20 0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 葡萄糖（mmol/L ） B （根据Byrne MM, et al. J Clin Invest, 1994, 93: 1120-1130. 25 改绘, 通过Copyright Clearance Center, Inc., 征得American Society for Clinical Investigation 使用许可） 500 400 300 200 100 0 3 6 9
14、12 15 对照 MODY2 血浆葡萄糖（mmol/L ） 胰岛素分泌率（pmol/分） A MODY2的 病理生 理 反应曲 线右移 ， 阈值上升临 床表型 多数表现为空腹血糖终身 仅轻度 升高， 多在 5.5 8.0mmol/L 约50%的女性携带者可能有妊娠糖尿病 少于50% 的携 带者 ，通 常为 肥胖 或年 龄偏 大者 ， 可有明显的糖尿病 仅约2%携带者需用胰岛素治疗。 不同 基因 突变 的临 床表 型都 相似 ，即 较为 轻微 。图17-12 、GCK突变/MODY2患者、应用饮食调节2 型糖 尿病患 者及正 常 人的一日血糖波动 曲线 血浆葡萄糖（mmol/L ） 时间（小时）
15、 20 15 10 5 0 0 4 8 12 16 20 24 2 型糖尿病 葡萄糖激酶突变/MODY2 正常人 （引自Polonsky KS. Diabetes, 1995, 44: 705-717. 21, 通过Copyright Clearance Center, Inc., 征得American Diabetes Association 使用许可）图17-13 、GCK基因突变携带者和 HNF1基因突变携带者的空腹血 糖水 平对年龄关系的散 点图 （引自Pearson ER, et al. Diabetes, 2001, 50 (s1): S101-S107. 23, 通过Copyri
16、ght Clearance Center, Inc., 征得American Diabetes Association 使 用许可） 血浆葡萄糖（mmol/L ） 年龄（岁） 16 14 12 10 8 6 4 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 饮食调节 用口服降糖药 A.GCK 基因突变携带者 B. HNF 1 基因突变携带者 14 12 10 8 6 4 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 年龄（岁） 血浆葡萄糖（mmol/L ）MODY2相 关的并 发症 MDOY2的糖尿病微血管并发症（ 视网膜 病及蛋 白尿）患病率要比其他MODY 亚型
17、及2型糖 尿病 患者低 与2型糖尿病相关的大血管病变 风险因 素：高血 压、肥胖以及血脂紊乱在MODY2 个体中很 罕见 MODY2个体中冠心病发病率 亦较低 。GCK基 因突 变和胎 儿发育 胚胎有GCK 基因突变，但母亲 无突变 ：出生 体重 要比正常新生儿平均轻521克：因为胚胎 胰岛对 母体葡萄糖浓度的感知能 力减弱 ，导致 胚胎胰 岛素分泌减少，进而减缓 了胚胎 在子宫 中的生 长发育，导致出生时体重 减轻 胚胎无GCK 基因突变，但母亲 有GCK 突变：出生 时体重平均高于正常新生 儿601克：因为携带 GCK 突变的孕母可因轻度空腹 高血糖 而致巨 大儿图17-16 、58个GC
18、K基因突变亲代（父或母携 带者） 的新生 儿出生 体 重百分位数与母-儿基因 突变组 合的关 系 0 20 40 60 80 100 出生体重百分位 数 母体突变 胎儿突变 无 无 有 无 无 有 有 有 （引自Hattersley AT, et al. Lancet, 1999, 353: 1789-1792. 26, Elsevier (1999) 版权所有, 征得使用许可）诊 断 多在常规例行体检、妊娠 、或对MODY 家系或 早发/ 多发2型糖尿病家系筛 查中发 现 多被诊断为IFG和/ 或IGT 诊断通常依据空腹血糖值 幼年及青少年期很容易被 忽视 MODY2患者往往在妊娠时被 诊断
19、 持续性空腹高血糖，OGTT2h 血 糖值升 幅小于 3mmol/L ，且伴有家族成员轻 度高血 糖的妇 女 应考虑MODY2可能治 疗 MODY2无症状、A1c水平 接近于 正常水 平，发 生 糖尿病并发症的风险很低 ，很少需要药物治疗 一年检测一次A1c水平 MODY2的妇女当巨大儿时才需使用胰岛素 ，产 后多不需要药物治疗MODY3 致病基因：肝细胞核因子1 （HNF-1 ） 染色体位置：12q24.2 外显子：10个 基因表达：肝、肾、胰腺 、胰岛HNF-1 基 因 靶基 因和生 理作用 肝脏：调节脂蛋白生物合 成 1 胰岛细胞：调控胰岛素 基因表 达、调 节葡萄 糖转 运和代谢相关基
20、因（GLUT2 、PK） 、调节 线粒体 代谢相关基因 2 肾脏：葡萄糖重吸收（SGLT-2 ） 3 胚胎发育 4 1. Mol Cell Biol. 1992, 12(3):1134-48. 2. Engl J Med, 2001, 345:971-980 3. EMBO Rep,2000,1: 359-365 4. EMBO J, 1993,12:4229-4242HNF-1 基 因 突变 种类 Endocr J. 2003 ;50(5):491-9.MODY3的 病理生 理机制 蛋白稳定性下降 1 DNA 识别和结合缺陷 2 转录活性降低 3 影响HNF-1 自身二聚体和异二聚体形成 2
21、 丢失HNF-4 结合位点 4 1. Diabetes , 2004,53: 500-504 2. Diabetes , 1997,46: 1504-1508 3. Hum Mutat, 2000,15:173-180 4. Diabetes,1997,46:1648-1651图17-17 、GCK基因突变/MODY2患者及HNF-1 基因突变/MODY3患者 在口服葡萄糖耐量 试验中 的血糖 水平变 化 血浆葡萄糖（mmol/L ） 时间（分） 14 12 10 8 6 4 0 30 60 90 120 * * * * HNF- 1/MODY3 GCK/MODY2 （引自Stride A,
22、et al. Diabetologia, 2002, 45: 427-435. 22, 征得Springer Science+Business Media 使用 许可） *: P0.05; *: P0.0001. MODY2 上升小于 3mmol/L 空腹持续升高MODY3临 床表型 和治疗 起病年龄：平均23岁 胰岛素分泌与 细胞功 能： 与其他亚型相比胰岛素分 泌受损 较重 1 细胞功能随着年龄的 增长进 行性减 损 肾性糖尿：由于肾糖重吸 收障碍 ， 糖尿 是一个 早期诊 断指标 2 糖尿病并发症：微血管并 发症， 特别是 视网膜 病变 治疗： 对磺脲类药物具有超敏感 性 3-4 低剂量
23、的磺脲类降糖药是 最适合 的一线 药物 5 1. Diabetes,1998,47:1459-1463 2. Diabet Med,1998,15:816-820 3. Diabetologia,1998,41:607-608 4. Diabetes Care,1999,22:867-868 5. Joslin 糖尿病学（第十四版）,2007,484MODY3与1型糖尿病的 鉴别 鉴别要点 常染色体显性遗传家族史 缺乏典型的1 型糖尿病人白细胞抗原标志 使用的胰岛素剂量相对较低（通常0.5U/kg），但血糖 控制良好 即使停用胰岛素也不会发生酮症酸中毒 日本5.5% 临床诊断为T1DM但实际上
24、是MODY3 ，丹麦为10%MODY4 致病基因：胰岛素启动子 基因（IPF-1 ） 染色体位置：13q12.1 外显子：2 个 基因表达：胚胎期：胰腺 、脑、 十二指 肠 成年期：胰岛细胞和细胞 亚洲人患病率较低：0.4%IPF-1 基 因 靶 基因和 生理作 用 促进胰腺发育和胰岛细 胞成熟 1 调控葡萄糖刺激的INS 基因转 录 2,3 促进GLUT2 4 、GCK 5 等基因 转录 1. EMBO J, 1993,12：4251-4259 2. PNAS， 1993,90:3865-3869 3. PNAS，1996,93:15057-15062 4. Mol Endocrinol,
25、1996,10:1327-1334 5. Diabetes , 1996,45:1478-1488MODY4 IPF-1基因突变种类 P63fsdelC E224K P33T Exon 1 2 Transactivation domain(1-38) Homeodomain (146-206) 转录激活能力降低 突变蛋白 显性负效应 核着位信号缺失，IPF-1 无法入核 蛋白降解增加，转录激能力下降 突变分子机制： Metabolism, 2005,54:983-988 JCI, 1998,102:232-241 JCEM,2003,88:4398-4406MODY4的 临床表 型和治 疗 起
26、病年龄：1367岁，平均35岁 胰岛素分泌 1 ：糖 刺激后1 相分泌消失 ，2 相分泌 明 显降低（P63fsdelC 突变） 胰腺外表现 2 （P33T 突变）： 低出生体重 流产及新生儿夭折 治疗：大多数采用饮食调 节和口 服降糖 药治疗 ，少 数患者需使用胰岛素 1. Clocquet AR et al. Diabetes,2000,49:1856-1864 2. Gragnoli C et al. Metabolism. 2005, 54:983-988MODY5 致病基因：肝细胞核因子1 （HNF-1 ） 染色体位置：17q12.3 外显子：9 个 基因表达：肝脏、肾脏HNF-1
27、基 因 靶 基因和生 理作用 与HNF 家族类固醇核受体家族组成调节 网络 参与胚胎发育、组织器官 分化（ 肾、肝 胆系统 、 生殖系统 参与葡萄糖调节 靶基因： HNF-4 、HNF-1 、IPF-1 、PKL 、 GLUT2 、pkhd1（多囊肾肝病基因）等HNF-1基因突变种 类 Endocr J. 2003 ;50(5):491-9. 影响HNF-1 正常二聚体形成 DNA 结合缺陷 显性负效应 突变的分子机制： 糖尿病表现 起病年龄一般25 岁 细胞功能进行性受损 胰岛素抵抗 1 : 部分突变携带者可能存在胰岛素抵抗 血脂异常 1 : 高甘油三酯、低HDL-C 并发症：MODY5 患
28、者可发生 增殖性 视网膜 病变 2 肾脏表现 3 : 所有MODY5 患者都伴有 非糖尿 病肾病, 以肾囊肿最为常见 其他器官发育异常的表现 4-8 ： 高尿酸血 症，胆 道畸形 ，胰腺 发育不 良 治疗 多数患者需要胰岛素治疗，仅个别患 者口服 降糖药 和饮食 控制有 效 MODY5 的 临床表型 和治疗 1. Diabetes Care, 2004,27:1102-1107 2. Joslin 糖尿病学（第十四版） 3. Diabetologia, 2001,44:387-388 4. J Pediatr, 2007,150:313-314 5. Hum Mol Genet,2004,13
29、:3139-3149 6. Daibetes Care,2007,30:1613-1614 7. Ann Intern Med,2004,140:510-517 8. Nat Genet,1997,17:384-385MODY5 的筛查 临床上早发性糖尿病且有糖尿病家族 史的患 者伴非 糖尿病型肾病，特别是伴有肾囊肿或 肾先天 发育畸 形者，要高度怀疑本病。 HNF-1 突变携带者可没有糖尿病或 没有糖 尿病家 族 史，所以临床上如果遇到一些与本病 密切相 关的疾 病或其他家族性遗传病，如家族性发 育不良 性肾小 球囊 性肾 病， 家族 性青 少年 高尿 酸血 症性 肾病 患者 ， 也可以筛查
30、本病MODY6 致病基因：神经源性分化因子（NeuroD1） 染色体位置：2q32 外显子：2 个 基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛 生理作用：参与脑和胰岛发育过程。胰岛素基因是其靶基 因 突变的分子机制：对ins 基因的转录活性下降（S159P 突变、 P206fsinsC ） 1,2 临床表型特征尚不明确 1. Nat Genet, 1999,23:323-328 2. Gene Dev, 1997,11:2323-2334MODY不同亚型间 的比较 Kahn CR et. Al. Joslin 糖尿病学（第14版）478-479 。 严晋华等。中国早发2 型 糖尿病 家系MODY1-5 基因
31、测 定。中 山大学 学报，2009,30(4):437-441 。 Ng MC et.al. Familial early-onset type 2 diabetes in Chinese patients: obesity and genetics have more significant roles than sutoimmunity. Diabetes Care, 20014,24(4): 663-671. 特性 HNF4 (MODY1) GCK (MODY2) HNF1 (MODY3) IPF1 (MODY4) HNF1 (MODY5) MODYx 中国人群中的突 变频 率 高血 糖
32、症的发生 高血糖症的严重 程度 微血 管并发症 病理 生理学 非糖尿病性相关 特征 0% 青少年 成人早期 进行性加重 常见 细胞功能障碍 低血浆甘油三 脂 4% 幼儿期( 从出生 开始) 轻度， 随年龄恶 化较少 少见 细胞功能障 碍， 葡萄糖感应 性失调 出生体重减轻 5% 青少年 成人早 期 进行性加重 常见 细胞功能障碍 低肾糖阈 0% ? 成人早期 数据有限 资料有限 细胞功能障 碍 纯合突变引 起的胰腺发 育不全 1% ? 和HNF1 相似 可变得严重 常见 细胞功能障 碍和胰岛素抵 抗 肾囊肿 肾衰竭 未知 不确定 变化无常 变化无常 细胞 功 能障碍 单基因糖尿病的诊断 细胞遗
33、传 水平 分子遗传 水平 临床水平 表型诊断 染色体 诊断 基因诊断病 例 主诉：发现血糖升高6 年余 现病史 六年前体检发现空腹血糖7.0 mmol/l，控制饮食后血糖正常 五年前妊娠期间时发现空腹高血糖（FPG：7.2 mmol/l） 75g OGTT显示负荷后2h血糖（2hPG：12.6 mmol/l） 诊断为妊娠糖尿病，使用胰岛素治疗后血糖控制良好 40周足月妊娠（婴儿：体重2.8kg 、身长48.5 cm ） 葛某，女，30 岁，已婚 产后 OGTT （产后10周）: FPG 7.1 mmol/l; 2hPG ：9.5 mmol/l 现单行饮食治疗，空腹血糖在67 mmol/l 之间
34、, 糖化血红蛋白6.5%-8.4% 家族史 母亲患糖尿病10余年，平时饮食 控制， 空腹血 糖6.17.0 mmol/l 之间, 餐后 7-8mmol/l 之间, 未发现糖尿病慢性并发症 哥哥患糖尿病4年，行饮食治疗，空 腹血糖6.17.5mmol/l 之间, 餐后不详 3年前先后测得患者女儿(3 岁）和侄女 （哥哥 的女儿 ，8岁 ）空腹 血浆血 糖 大于6.0 mmol/l体 检 及其它 检查 BP 126/70 mmHg、Wt 52 kg、Ht 165 cm 、BMI 19.10 kg/m 2 一般检查：发育正常，体 型较瘦 ，其余 体检无 异常 实验室检查 肝肾功能、血脂全套、血尿酸水
35、平正 常 空腹血清胰岛素：6.24 IU/ml （正常值：4.0-25 IU/ml ） ICA 、GAD 、IA-2抗体阴性 超声：肝胆脾胰双肾未见 异常 合并症筛查：眼底照相、神经传导速度、尿微量白蛋白排泄率均正常-4 NN FPG 4.7 -3 NM FPG 6.5 -2 NM FPG 6.2 -1 NN FPG 4.2 -8 NN FPG 4.3 -9 NN FPG 4.3 -7 NN FPG 4.9 -3 NA -4 NM FPG 6.3 -5 NM FPG 7.1 -6 NN FPG 5.2 -2 NN FPG 5.0 -1 NA -5 NN FPG 4.5 -6 NN FPG 4.
36、8 -4 NN FPG 5.2 -3 NM FPG 8.1 -2 NA -1 NN FPG 4.6 -2 NA -1 NA Proband : 女性； : 男性； 黑色阴影: 糖尿病；灰色阴影: 空腹高血糖 常染 色体 显性 遗传 模式 家 系 图 常染色体显性遗传：家族 发病， 累及3 代 早发病：2名受累家族 成员年 龄在25岁以 下 非胰岛素依赖：先证者及 其母亲 病程超 过5 年，均 不需要胰岛素治疗 临 床 诊断（1） 不需药物治疗：所有患者均通过控制饮食治疗（除先证者 妊娠时使用过短期胰岛素治疗外） 轻度高血糖症 出现时间早（IV-3 ： 3 岁发现空腹高血糖） 空腹血糖波动范围小
37、（6-8mmol/l ） 空腹血糖随时间轻度恶化（II3 饮食控制超10年，空腹血糖 6.17.0 mmol/l） 无糖尿病慢性并发症：先证者母亲病史超10年，无微血管 和大血管并发症 临 床 诊断（2） MODY 分型？基因诊断 (MODY2) 339Glu 339Lys 339Glu 339Lys 339Glu 339Lys 339Glu 339Lys 临床诊断 基因诊断 基因突变的 功能学研究 治疗和遗传咨询 突变型 野生型 酶动力学 酶热稳定性 葡 萄 糖 拐点水平升高 (GK E339K突变) Human Genetics, 2010治疗和遗传咨询 治疗：饮食、运动 预后： 良好 G
38、CK 突变与妊娠：GCK 妊 娠糖尿 病进行 治疗和 胎儿生 长有关 ，是否 需将MODY2 母体血糖降到正 常水平 ，取决 于胎儿 的基因 型 基 因 型 胎 儿 母亲基因型 突变 正常 正常 突变 巨大儿 正常体重儿 正常体重儿 低体重儿 Nat Genet 1998;19:268-270. Diabetologia 2000;43:1060-1063. Diabetologia 2007;50:620-624. 不需严格 控制血糖 需严格控 制血糖 丰富了胰岛 细胞功能缺陷及胰岛素抵抗的机制上的认识 延展了胰岛 细胞功能缺陷及胰岛素抵抗发生的上游机制的认识 促进分型的发展 班廷科学成就奖 73rd Scientific Sessions (2013) Dr. Graeme Bell Insulin is not a cure for diabetes, it is a treatment. Genetics, also, is not a cure for diabetes, but can lead to better treatment. 单基因糖尿病研究的意义
