1、口服固体缓控释制剂的开发概述 缓控释制 20 世纪 60 年代开发至今，无论在理论研究还是生产实践等方面都取得了很大的发展。对药物释放机理、控释方法和技术、质量控制以及生物等效性等的研究日趋成熟。 据预测 2010 年整个释药系统的市场份额为 1290 亿美元，其中口服的将占 46%。其中 2007 年单个品种超过 10 亿美元有埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠肠溶制剂，文拉法辛控释胶囊、盐酸羟考酮控释片、混合苯丙胺盐控释片、盐酸哌甲酯控释片等品种。目前在国内市场上销售较好的品种有康泰克缓释胶囊、芬必得缓释胶囊、泰诺缓释片等。我国对缓控释的研究开始于 80 年代中后期，在开发中主要
2、以仿制为主，研究内容以实验室规模为主，基础研究相对薄弱，在实验室成果向生产的转化方面也存在不少问题，因此，缓控制剂在国内尚有很大的发展空间。 一、基本概念及特点 中国药典 2005 年版对缓控释制剂的定义做了严格的区分，缓释制剂是指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，且每 24 小时用药次数与相应的普通制剂比较从 34 次减少至 12 次制剂；而控释制剂系指口服药物在规定的释放介质中，按要求缓慢的恒速或接近恒速释放，且且每 24 小时用药次数与相应的普通制剂比较从 34 次减少至 12 次制剂。而在美国药典中，对缓释和控释制剂未做区分，而是将缓释（sustained releas
3、e）、控释（controlled release）、长效（prolonged release ）等视同为延释（extended release ），即比普通制剂的给药次数至少减少 1/2 或者显著提高病人顺应性或治疗效果的制剂。 因此，缓控释制剂的主要优点有：药物缓慢释放使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。如降糖药或降压药的缓控释制剂与普通制剂相比不易造成低血糖或者低血压。另外，缓控释制剂与普通制剂相比，减少了给药次数，对于需要长期服药病人来说，提高了顺应性。缓控释制剂属于5 类新药，可享有 3 年的市场监测期，并享有定价优势。 二、模型药物的选择 并非所有的药物都适合开发
4、成缓控释制剂，因此，在选择药物时一般需考虑以下几个方面 1、根据临床需要 从临床上来说，以下药物适合开发成缓控释制剂：抗心律失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药等。 抗生素类药在制成缓控释制剂时要加以区分，一般来说，时间依赖型抗生素（如磺胺类、内酰胺类、部分大环内酯类）可以制成缓控释制剂，如头孢氨苄、头孢克洛、罗红霉素、克拉霉素等；而浓度依赖型抗生素（氟喹诺酮类）一般不适于开发成缓控释，除非满足以下条件：AUC/MIC125；Cmax/MIC10；MIC 值不易过大，峰浓度尽量在在防“突变浓度（MPC ）”之上，如氨基糖苷类可开发成每
5、日一次的缓释制剂，已经上市的盐酸环丙沙星缓释片等。 中枢性镇痛药考虑到其可能导致的成瘾性，一般不建议开发成缓控释制剂。但是从减少病人痛苦，方便用药的角度出发，吗啡、可待因、那可汀等麻醉药物已开发成缓控释制剂。 2、从药物动力学考虑 由于是口服缓控释制剂在体内停留的时间较长，因此，药物最好在全胃肠道都有吸收。如核黄素仅在胃中有较好的吸收，在小肠中吸收不好，因此在开发时需将其开发成胃内滞留型缓释制剂。 首过作用强的药物由于在胃肠道缓慢释放及吸收可能导致其在肝脏中的代谢增加，因此，一般不考虑制成缓控释制剂。但是，首过作用强的药物如普萘洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔、心律平、维拉帕米等为减少血药浓度波动而降
6、低毒副作用，制成了缓释制剂。 生物半衰期一般在 28 小时（最好 36 小时）的药物适于制成缓释制剂。而半衰期小于 1 小时的药物，如呋塞米，由于要维持缓释作用所需的药量很大，因此不适于制成缓释制剂；但是硝酸甘油虽然半衰期极短，却通过开发成口腔粘贴片而达到了缓释的目的。半衰期大于 24 小时的药物考虑到其可能在体内造成蓄积，因此一般不适合开发成缓控释制剂，但是，半衰期很长的药物如卡马西平、非洛地平等为了减轻副作用，且未见蓄积作用的报道而开发成了缓控释制剂。 三、开发缓控释需进行的主要技术工作 1、剂型选择 缓控释制剂的剂型多为片剂、胶囊（多为微丸填充而成）、颗粒、混悬剂（多为液体），目前上市的
7、主要为片剂和胶囊。从制备技术来分主要可以分为两大类：骨架型（亲水凝胶骨架、蜡质融蚀型骨架、水不溶型骨架）和包衣型（蜡质包衣、大孔膜 0.05-1.0m、微孔膜 0.01-0.05m、半透膜（渗透泵）、多层包衣（脉冲） 2、处方设计 2.1 处方影响因素 （1）重要影响因素：药物的性质（药物的晶型）和剂量；控释材料的性质（分子量、粒度）和用量；包衣材料添加剂种类（增塑剂、致孔剂）及用量；包衣厚度。 （2） 次要影响因素：填充剂（小于片重的 5）；黏合剂（小于片重的 0.5）；润滑剂（小于片重的 0.251）；如果超过此范围变动较大时会导致制剂的性质有较大的改变。 2.2 药物的理化性质考虑 药物
8、的溶解度要求大于 0.01mg/ml，因为溶解度小于 0.01mg/ml 时本身就具有内在的缓释作用。据文献报道，溶解度最好大于 0.1 mg/ml。 由于大多数药物是弱酸或弱碱性药物，因此还要考虑 pH 值对药物的解离度和溶解度的影响。 给药剂量一般不要超过 1.0 g，最好不要超过 0.5 g。 最后，还要考虑药物在胃肠道中的稳定性。 3、制备工艺 3.1 缓释片剂的制备工艺 生产中常用的制备工艺有湿法制粒压片、全粉末压片、干法制粒压片。 （1）湿法制粒的工序最复杂，制粒过程的控制是其关键，润湿剂浓度及加入方式、制粒时间（对于难溶性药物）、颗粒的干燥后含水量的限度都对药物的释放有较大的影响
9、。 （2）相对于制粒来说，全粉末压片工艺最为简单，影响因素最少，但是需要解决的是混合的均匀度，特别是对于小剂量药物而言，要控制好物料间的密度差或粒径差；物料的流动性，特别是对于高含量药物及流动性差的聚合物，休止角小于 40 度，流速大于 3ml/S；可压性，高含量药物的可压性问题。 （3）相对于前两者来说干法制粒工艺克服了湿法制粒过程中变异较大的问题和全粉末压片中粉末的流动性和均一性差的问题，但是其缺点是会使部分物料丧失可压性。 另外，压片过程中最好控制好压力。 3.2 缓释胶囊（微丸）的制备工艺 生产中常用的微丸制备方法有挤出滚圆法、流化床上药法、离心造粒法。 （1）挤出滚圆法：设备包括挤压
10、装置和滚圆装置两大部分。将药物与辅料等混合均匀加入黏合剂制成软材，然后采用挤出机将湿料通过一定孔径的筛网，制成圆柱型颗粒和条状物，再经滚圆机滚圆成丸。目前国外采用此方法较多。其缺点是挤出过程中对辅料的塑性要求高，而且容易产热。 （2）流化床上药法（底喷）：这是国内目前应用较多的方法，如奥美拉唑肠溶胶囊、康泰克缓释胶囊。采用一定粒度的丸芯（可购买），置于流化床中，将药物溶于或混悬于粘合剂中进行包衣操作，其缺点是载药量受限，单位剂量不要超过 100mg，最好小于 20mg。 （3）离心造粒法：相当于侧喷部分的流化床，将物料投入离心机流化床内，其在离心力和摩擦力的作用下形成涡旋向运动的粒子流，通过喷
11、枪喷入黏合剂使其凝聚成粒，然后边喷液边撒入含药粉，使母核增大成丸。其缺点是丸的硬度较小，脆碎度较大。 4、质量研究 释放度是缓控释制剂最重要的质量指标，其通过建立一个体内外相关的释放度方法，从而可以预测药物在体内的情况。国外通常采用的方法是通过对不同释放速率的样品进行体内外试验，建立体内外相关性，确定一个与体内相关的释放度方法。 通常的要求是取样点至少三个点第一点开始 0.5-2 小时，用于考察药物是否有突释（累积释放量约 30%）；第二点为中间取样时间 t（累积释放约50%），用于确定药物的释药特性；最后取样点 t（累积释放约 70%），考察药量是否基本释放完全。 时间点（小时） 12 小时
12、缓释制剂 2 4 8 24 小时缓释制剂 2 6 12 释放度 30 50 70% 对于控释制剂来说，要取 5 个点以证明其释药速率是恒速释放。 详见丁香园帖子- 缓释制剂释放度小结。 5、体内研究 5.1 动物药代动力学试验 对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。 5.2 生物等效性或临床试验 缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为 100 对。 已有国家标准的缓控释制剂应进行单次和多次给药的生物等
13、效性试验。 5.3 体内外相关性试验 目前我们的做法只是进行一下相关性的简单预测，很少反馈到释放度标准上，而体内外相关性试验很重要的一个应用就是制定释放度的标准。 体内外相关性建立并经确证后，如果将释放度的标准10% ，可分别计算出Cmax 和 AUC，则上下限时的 Cmax 和 AUC 预测误差（PE% ）均20% ，则释放度10% 可看作生物等效；如果将释放度标准12.5% ，则下限和上限 Cmax的 PE%超过 20%，则此释放度标准不认为生物等效。 四、缓控释实验室搭建 1、关键设备的选择- 前期投入较大 压片机的选择如德国菲特，国内的国药龙立、天祥健台等品牌。包衣锅的选择首选高效包衣
14、，建议不要选择糖衣改制的，其包普通薄膜衣尚可，包缓控释会很浪费时间和精力，得不偿失。包衣锅选择加拿大 OHARA，国内信宜特也有实验室高效包衣锅。挤出滚圆设备方面尼鲁生产的小试中试用的挤出滚圆机大约 130 万人民币，国内的小中试用机器在 1030 万人民币不等。流化床设备方面，首选国外 Glatt 的中试用流化床的大约 200 万人民币（含底喷、侧喷、顶喷），尼鲁的大约 70 万人民币。离心造粒设备目前可选择国内有航空所制备的小试中试 设备，大约人民币 25 万，相当于流化床的侧喷。详见各公司设备性能参数。以上数据皆为估计值，用于粗略预算。 2、关键辅料的选择 原则上尽可能使用国外进口或者国
15、外厂家生产的辅料，其批次之间重现性较好，对制剂的影响较小。如卡乐康（HPMC 缓控释材料和包衣材料乙基纤维素 Surelease）、上海昌为辅料（国外的海藻酸、卡拉胶、乙基纤维素Aquacoat）国际特品公司（缓控释材料海藻酸和 PVP 黏合剂）、罗姆公司（丙烯酸树脂包衣材料）等。详见辅料公司网站目录。 五、研发现状及趋势 缓控释制剂相对于新化合物而言，以其开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加值显著提高而被制药工业看重。目前国外上市的该类品种达 200 余种，500 多个规格。其中美国药典（USP28 ）收载了 53 个品种（见附录 1，含肠溶）。国内近年来的缓控释制剂的研发数量
16、也在逐年增加，从 1990 年版药典收载的 2 个缓释片到中国药典 2005 年版共收载 16 个缓释制剂。 1、国外缓控释技术平台（来源于网上资料，详见各公司网站及专利信息） Alza OROS 渗透技术：以半渗透性高分子包覆再配以镭射一小孔，这一先进的口服释药技术可改善药物的低水溶性，吸收差等缺点 Elan 公司主要有多微粒释放系统 SODAS、IPDAS 控释技术、CODAS 技术（睡前给药，药物延迟 45 小时释放出，然后药物在血液中的浓度稳步上升,至隔天早上 10:00 血液中浓度到达最高）；PRODASR 自调式口服药物吸收系统，该技术将许多微粒填充于硬明胶胶囊内，微粒外层包覆控制
17、药物释放速率的聚合物.其优点是不受食物影响，可在胃肠道的不同部位脉冲自调式释药。 Skyepharma 公司 GEOMATRIX.技术：可控制药物在人体的释放剂量，时间和部位，它允许同一药片的两种不同药物成分同时以不同速率释药。 Biovail 通过收购 Phaima PASS 集团公司，拜维尔国际公司获得了两个新的释药技术平台,一个是零级释放系统(Zero Order Release System,ZORS. ), 另一个是口服结肠定位释药系统。 Andrx 公司拥有单室渗透泵(SCOITM) 专利技术，已经成功开发出地尔硫卓(Cardizem)和地尔硫卓缓释剂(Dilacor) 的仿制药，
18、其一日一次的洛伐他汀控释片已上市。 国外对缓控释制剂提出了新的发展方向，即从延长药物作用时间、方便用药、平稳血药浓度、减少毒副作用为目标进而发展为以提高病人在疾病状态下的药效为目标。目前国外已上市了三个脉冲制剂，如盐酸普萘洛尔控释胶囊（商品名：Innopran XL ，信赖制药），其晚间 10 时服药，凌晨 4 点（6 小时后）释放药物，上午 812 点有最大血药浓度（服药后 1014 小时），一直维持有效血药浓度到第二次服药。还有赛尔公司与阿尔扎公司合作的盐酸维拉帕米渗透泵片（商品名：Covera HS ）及加拿大拜维尔公司采用双层压片工艺制备的盐酸地尔硫卓双层片（商品名：Cardizem
19、XL）。 例如，普奈洛尔的释放度要求。见丁香园帖子“关于脉冲制剂的几个疑问” 2、国内研发现状 （1）仿制：国外处方及工艺分析；解决缓控释从小试到中试放大的问题以及大生产中批次之间重现性的问题，同时解决体内生物等效性的问题。 （2）创新：基础研究（原料的理化性质、胃肠道吸收及药动学）；体内外相关性的问题（通过体内外相关性来确定释放度标准）；动物药代动力学试验；临床试验。 3、研发趋势 （1）开发 1 天给药 1 次的缓控释制剂 方便用药是缓控释开发的重要目的之一，因此，开发 1 天 1 次给药的缓控释制剂是当前的研究重点。如甲氧氯普胺、硫氮卓酮、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸
20、异山梨酯、格列吡嗪、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠。 （2）开发复方缓控释制剂 如复方烟酸缓释片（含洛伐他汀）；酚氯伪麻缓释制剂（对乙酰氨基酚、氯雷他定、伪麻黄碱）；复方双嘧达莫缓释胶囊（含阿司匹林）；复方左旋多巴（或卡比多巴）缓释片（含苄丝肼）；复方硝苯地平缓释胶囊（含氨酰洛尔或美多洛尔）；复方尼索地平缓释片和；复方沙丁胺醇渗透泵片（含特布它林）；复方普萘洛尔（含氢氯噻嗪）；复方非洛地平缓释胶囊（含氨酰洛尔、美多洛尔或依那普利）；复方维拉帕米（含特拉多普利）；复方茶碱（含沙丁胺醇） （3）开发中药单体或有效部位缓控释制剂 青藤碱、雷公藤、川芎嗪、大豆异黄酮、葛根素、苦参素、灯盏花素、黄杨宁、银杏叶提取物. 参考书： 1、口服缓控释制剂唐星老师主编 2、Design of Controlled Release Drug De livery Systems Xiaoling Li 主编 3、缓释制剂释放度小结http:/ http:/
