1、1含毒性药材中成药的合理 利 用孙文燕北京中医药大学Beijing University of Chinese Medicine2/62引言 有毒中药的应用是中医药的治疗特色之一 。长期的中医药临床实践证明，毒性中药对于疾病的防治具有十分积极的意义，尤其在救治疑难重症方面每起沉疴，故素有 “ 以毒攻毒 ” 之说。汉代 张仲景 在 伤寒杂病论 中使用 乌附 等 24种有毒中药治疗各种急难病证；清代名医 叶天士 则善用 娱蚣、水蛭、全蝎 等有毒动物药治疗各种顽症瘤疾。近年，研究人员从毒性中药中发现了多种抗癌、抗病毒、抑菌、抗凝血等活性成分，有些已经成为治疗恶性肿瘤、血栓性疾病以及其它疑难病症的良药
2、。用 三氧化二砷 （砒霜）治疗急性早幼粒细胞白血病， 眼镜蛇毒制剂治疗小儿麻痹后遗症， 蝰蛇毒 制剂治疗血栓或血友病等。Beijing University of Chinese Medicine3/62引言 中成药因具有 简、便、廉、验 的特点，深受患者和临床医生的欢迎。在临床常用的中成药中，毒性中药材的应用也屡见不鲜。 安全性 是药物的首要特征。近年来有关中成药安全性问题已成为倍受关注的热点问题，而中成药的不合理使用成为重要的风险因素之一。 含毒性药材中成药 作为中成药中的一种特殊类别，由于其多药性剧烈，安全用药范围较窄，更易引发不良反应，甚至死亡。 故有必要对该类中成药进行系统学习，以提
3、高其合理应用能力。Beijing University of Chinese Medicine4/62认识中药 “ 毒性 ”含毒性药材中成药 的合理应用含毒性药材中成药 的 不良反应授课内容 Beijing University of Chinese Medicine5/62第一部分 认识中药“毒性” 中药 “ 毒性 ” 的涵义 中药 “ 毒性 ” 的分级 正确认识中药 “ 毒性 ”Beijing University of Chinese Medicine6/62一 、中药 “ 毒性 ” 的 涵义一切中药 药物偏性“毒 ”毒副作用Beijing University of Chinese M
4、edicine7/62一 、中药 “ 毒性 ” 的 涵义 古代， “ 毒 ” 与 “ 药 ” 不分，认为 凡治病之药皆为毒药 。1. 泛指一切中药 淮南子 修务训 ：神农尝百草之滋味，水泉之甘苦，令民知所避就。当此之时，一日而遇七十毒。 周礼 天官冢宰 :“ 医师掌医之政令，聚毒药以供医事 ” 黄帝内经 ： “ 当今之世，必齐毒药攻其中 ”Beijing University of Chinese Medicine8/62一 、中药 “ 毒性 ” 的 涵义 认为毒性是中药最基本的性能之一 ，是一种偏性， 以偏纠偏 是药物治疗疾病的基本原则。2. 指药物的偏性 神农本草经记载： “ 药有酸、咸、
5、甘、苦、辛五味 ，又有寒、热、温、凉四气，及 有毒、无毒 。 ” 载药 365种，分上、中、下三品 。 张景岳云： “ 药以治病，因毒为能 ，所谓毒药，是以气味之有偏也 是凡可辟邪安正者，均可称为毒药，故曰毒药攻邪也。 ”Beijing University of Chinese Medicine9/62一 、中药 “ 毒性 ” 的 涵义 魏晋以后 “ 毒 ” 的含义逐渐专指那些 药性强烈，服用后容易出现损害，甚至致人死亡者 ，即现代意义上的 不良反应 。3. 指毒副作用 诸病源候论 曰： “ 凡药物云有毒及大毒者，皆能变乱，于人为害，亦能杀人。 ” 为了确保用药安全，许多本草书籍均在有毒药物
6、性味之下标注出 “ 大毒 ” 、 “ 小毒 ” ，表示该药具有一定毒性而用之不当就会导致中毒。Beijing University of Chinese Medicine10/62二 、中药 “ 毒性 ” 的 分级 本草纲目 载有毒中药 312种，分大毒、有毒、小毒和微毒四类。 有毒中药大词典 则使用四级划分法，即按 “ 极毒 ” 、 “ 大毒 ” 、 “ 有毒 ” 、 “ 小毒 ” 划分。 中药大辞典 使用五级划分法，将药物毒性的大小分为剧毒、大毒、有毒、小毒、微毒。 中国药典 2010版收录有毒中药 83味 ，使用三级划分法，即按 “ 大毒 ” 、 “ 有毒 ” 、 “ 小毒 ” 划分。
7、分级标准不统一，有待完善 。毒性分级Beijing University of Chinese Medicine11/62二 、中药 “ 毒性 ” 的 分级大毒 （ 10） ：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蝥有毒 （ 42） ：三棵针、干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川乌、天南星、制天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、白屈菜、半夏、朱砂、华山参、全蝎、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、臭灵丹草、狼毒、常山、商陆、硫黄、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾酥小毒 （ 31） ：丁公藤
8、、九里香、土鳖虫、大皂角、川楝子、小叶莲、飞扬草、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴茱萸、苦木、苦杏仁、金铁锁、草乌叶、南鹤虱、鸦胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、绵马贯众炭、紫萁贯众、蒺藜、榼藤子、鹤虱、翼首草Beijing University of Chinese Medicine12/62三 、正确认识中药 “ 毒性 ” 认识误区 ：如认为中药的药性平和，服用安全，不会中毒，纯中药制剂绝无毒副反应等。 不实或夸大 ：存在少数不切实际的夸大，多数不良反应是因使用不当（药材、不对证、用法用量、疗程等）引起。有的临床报道不一，有的根本不是，有的不符实际，甚至谈毒色变。
9、 药物与毒物只是剂量上的差别 ： “ 是药三分毒 ” ，作为人体外源性物质，所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，只是剂量上区别它是毒物还是药物。 既不能盲目地认为中药安全无毒，也不能不切实际地夸大。Beijing University of Chinese Medicine13/62三、正确认识中药 “ 毒性 ” 中药与化学药物相比， 相对安全、低毒 是客观事实。中药作为多种成分的天然药物， 在有毒成分存在的同时，可能同时存在相应的某些拮抗成分 。人参皂苷 B、 C有溶血作用，但人参皂苷 A有抗溶血作用，所以人参整体并不显示溶血作用。中药里有些看似无效的成分（如糖类、维生素 C、某些蛋白质、
10、胶质等），却可以不同程度地缓解毒性。 中药成分复杂，用之不当， 一旦中毒，范围广泛 。 毒性是药性的组成部分 ：中药具有 “ 两重性 ” ，同四气五味一样，是指导临床用药的基本原则。 毒性可以被认知和驾驭 。Beijing University of Chinese Medicine14/62第二部分 含毒性药材中成药的不良反应 中药不良反应事件 中药不良反应的分类 含毒性药材中成药的毒性成分及不良反应 影响含毒性药材中成药安全性的相关因素Beijing University of Chinese Medicine15/62一 、中药不良反应 事件不良反应事件新马禁用黄连事件巫丹事件马兜铃事件
11、日本柴胡剂事件鱼腥草注射液 “ 风波 ”药物不良反应事件 ：指药品治疗过程中出现的不利临床事件 ,但该事件未必与药物有因果关系。Beijing University of Chinese Medicine16/62一 、中药不良反应事件日本柴胡剂事件20世纪 70 90年代 小柴胡汤 （柴胡、人参、黄芩、大枣、半夏、生姜、甘草）广泛用于慢性肝炎的治疗，每年服用小柴胡汤者约 100万人，消费金额约 90亿 130亿日元。1989年 12月 日本胸部疾患学会杂志 首次报道了小柴胡汤引起 药物性肺炎 例，至 1999年底，因服小柴胡汤造成间质性肺炎已升为 188例，死亡 22例。1996年 3月，日
12、本厚生省在 “ 紧急安全情报 ” 中发出了 “ 关于小柴胡汤严重的副作用 间质性肺炎的警告 ” 。 2000年 1月 14日发出通令：全面禁止肝炎、肝硬化、肝癌患者使用小柴胡汤。Beijing University of Chinese Medicine17/62一 、中药不良反应 事件新马禁用黄连事件从上世纪 80年代中期，新、马政府禁止黄连及其制品的种植、进口、贩卖、使用 , 以后扩展为 含小檗碱的中药 如黄柏、黄芩等也在被禁之列。原因： 有报道黄连类中药（含汤剂及成药）所含小檗碱 可能 引起 葡萄糖 -6-磷酸脱氢酶 （ G6PD）缺乏者血红细胞破坏，引起新生儿溶血性黄疸、脑核黄疸。但存
13、在争议。有研究表明，服用黄连的 G6PD缺乏婴儿并未见溶血现象。新加坡 联合早报 ：新加坡卫生部长颜金勇 22日表示，已在新加坡禁止使用 34年的中药材黄连、黄柏，有望在 2015年解禁。Beijing University of Chinese Medicine18/62一 、中药不良反应 事件巫丹事件1992年巴塞罗那奥运会女排比赛期间， 中国女排主将巫丹 因服用含禁药成分的中药而被禁赛。调查发现，巫丹 参赛前服用 的中药丸中 有 马钱子 。马钱子含有的士的宁 是国际禁用 的兴奋剂之一 , 是运动员违禁药品。 查明原由后，巫丹并没有遭受进一步惩罚。随后，国家体委以法规形式制订了关于运动员应
14、用保健滋补品的规定。Beijing University of Chinese Medicine19/62一 、中药不良反应 事件马兜铃事件1993年比利时学者发现 2例女性 服中草药减肥 后，出现广泛 肾间质纤维化 ，分析发现其中含 马兜铃酸 （ 广防己 ）。至 1998年比利时有 100人患马兜铃酸肾病（ 中草药肾病 ），引起广泛关注。2002年 美国 FDA宣布禁售 70多种含马兜铃酸的中成药。随后香港、欧盟、澳洲等国相继禁止含马兜铃的中药材及中成药进口。我国也发生了 龙胆泻肝丸 的 “ 马兜铃酸事件 ” ，原因是用 关木通替代木通 ， 2003年 SFDA发出 关于加强对龙胆泻肝丸监督
15、管理的通知 。 2004年发布 关于加强广防己等 6种药材及其制剂监督管理的通知 ，取消 广防己、青木香 药用标准，国家药品标准处方中含广防己的替换为防己，含青木香的替换为土木香。Beijing University of Chinese Medicine20/62一 、中药不良反应 事件鱼腥草注射液 “ 风波 ”2006年 6月， SFDA发布 关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等 7个注射剂的通告 ： 国家药品不良反应监测中心病例报告统计表明，使用 鱼腥草注射液 、 复方蒲公英注射液 等 7个注射剂后引起过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，已明确显示该类药品
16、存在临床用药安全隐患。在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等 7个注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等 7个注射剂的各类注册申请。2006年 9月， SFDA发布 关于肌注用鱼腥草注射液等注射剂恢复使用申报资料和程序的通知（急件） 。Beijing University of Chinese Medicine21/62二 、中药不良反应的分类副作用 毒性作用过敏反应特殊毒性Beijing University of Chinese Medicine22/62二 、中药不良反应的分类副作用药物本身固有的，在 治疗剂量下 与治疗作用同时出现的与治疗目的无关的反应。一般较轻微，多可自行恢复原因 ：药物的
17、选择性低本质 是药理作用举例：麻黄致中枢兴奋作用，延胡索中枢抑制作用（嗜睡、眩晕、乏力）。Beijing University of Chinese Medicine23/62二 、中药不良反应的分类毒性作用药物 剂量过大 或 用药时间过长 所引起的机体损害性反应。一般较严重。 多数有毒中药治疗剂量与中毒剂量接近或相当 ，安全系数小，易引起中毒反应。急性毒性 ：剂量过大，用药后立即出现。多损害 中枢、心血管、呼吸、消化、泌尿、造血 系统。乌头碱口服 0.2mg中毒；雷公藤引起肾脏及生殖系统损害。长期毒性 ： 长期用药在体内蓄积而逐渐发生 。中药长期毒性损伤的 “ 靶器官 ” 中，以 肝、肾 、
18、胃肠的发生率最高，其次是心肌、骨髓、肺、中枢神经、内分泌腺体。Beijing University of Chinese Medicine24/62二 、中药不良反应的分类过敏反应少数免疫反应异常患者，受某些药物刺激后发生的病理性 免疫反应 。与剂量 、 疗程 、 药理作用无关 ， 不可预知药物： 抗原 /半抗原表现：皮疹、荨麻疹、剥脱性皮炎、过敏性休克 。 主要表现为 型变态反应 （药热、皮疹） 。药物： 全蝎、蝉蜕、斑蝥、鱼腥草注射液、清开灵注射液、双黄连注射液Beijing University of Chinese Medicine25/62二 、中药不良反应的分类特殊毒性三致： 致畸
19、胎、致癌、致突变雷公藤、槟榔、款冬花、千里光、石菖蒲、广防己、关木通、马兜铃、细辛、土荆芥、雄黄、砒霜、土贝母、野百合等均有致突变作用或致癌作用。雷公藤可使细胞染色体畸变。槟榔和大腹皮均含有槟榔碱，对大鼠、田鼠和小鼠有致癌作用。千里光含千里光碱，可诱发大鼠产生肝癌。马兜铃酸对啮齿类动物有较强的致癌作用。砷化物具有致突变和致癌作用。Beijing University of Chinese Medicine26/62三 、含毒性药材中成药的毒性成分及不良反应 含毒性药材中成药不良反应主要由毒性药材所含有毒成分引起 。 现已明确 主要有毒成分 包括： 生物碱类 （乌头碱类、莨菪碱类、秋水仙碱类、士
20、的宁、秋水仙碱类、雷公藤碱类）、 苷类 （氰苷类、强心苷类、皂苷类、黄酮苷类）、 萜与内酯类 、 马兜铃酸类 、 亚硝酸类 、 重金属类 （汞化物、砷化物、铅）、 毒蛋白类 等。 毒性成分不同，其毒理机制及毒性反应的表现亦不同。许多中药的毒性表现来源于多种成分的共同作用。 了解这些有毒化学成分是正确认识和使用有毒中药的前提。Beijing University of Chinese Medicine27/62 药理研究表明，中药的有毒成分可分为两种情况：有毒成分为非有效成分，如半夏、白果、苍耳子等都含有无治疗作用的有毒成分，去除后可防止中毒。有毒成分也是有效成分，即以其毒性来治疗疾病。如川乌、
21、雪上一支蒿等乌头类生物碱有剧毒，但同时又是强心的有效成分；马钱子的番木鳖碱（士的宁）是兴奋中枢的有效成分。 对该类中成药，只有正确掌握其使用的基本原则、不良反应的表现、不良反应的救治及预防措施，才能最大限度减少不良反应，防患于未然，并充分其发挥治疗作用。三 、含毒性药材中成药的毒性成分及不良反应Beijing University of Chinese Medicine28/62含毒性成分中药材的毒性成分及其不良反应参考文献：李明臣 .中国医院用药评价与分析 ， 2005， 5（ 3）： 177-179Beijing University of Chinese Medicine29/62主要毒
22、性成分为乌头碱的中成药 乌头碱 主要存在于川乌、草乌、附子、天雄、毛茛、雪上一枝篙等中药中。 含乌头碱的中成药 ：三七伤药片、风湿骨痛胶囊、玉真散、小活络丸、祛风舒筋丸、木瓜丸、虎骨木瓜丸、附子理中丸、祛风舒筋丸、跌打镇痛膏、少林风湿跌打膏、安阳精制膏、阳和解凝膏等。三 、含毒性药材中成药的毒性成分及不良反应Beijing University of Chinese Medicine30/62主要毒性成分为乌头碱的中成药 中毒机制 ：过量的乌头碱先兴奋后麻痹各种神经末梢，刺激迷走神经中枢，甚至麻痹血管运动中枢、呼吸中枢，以致心源性休克、呼吸衰竭而死亡。 0.2mg可致中毒， 3 4mg可致死。 中毒表现 ：口舌、四肢及全身发麻，痛觉减退甚至消失，头晕眼花，烦躁不安，流涎，恶心呕吐，心律失常，血压下降，甚则昏迷、抽搐、虚脱、呼吸衰竭或出现急性心源性脑缺血综合征而死亡。三 、含毒性药材中成药的毒性成分及不良反应
