1、化疗药物与心脏毒性,安徽省立医院肿瘤科 胡长路 2013.3.31,在过去的30多年，肿瘤的治疗取得了长足的进步，表现在新药的研发如化疗药物,靶向治疗药物及对症支持治疗水平的提高。同时放疗设备也得到快速的提升。在肿瘤治疗疗效提高的同时，患者的生命得到延长，化放疗的副反应也突出表现出来，心脏毒性就是其中之一，且日益引起人们的重视。,化疗药物的心脏毒性随着蒽环类药物，特别是阿霉素的运用，这一问题日益受到重视。除了蒽环类药物外，能引起心脏毒性的化疗药物还有很多如：顺铂、环磷酰胺、长春新碱、氟脲嘧啶、博莱霉素、丝裂霉素、喜树碱等。,一、蒽环类药物,目前蒽环类抗癌药作为最有效的化疗药之一，临床上被广泛应
2、用于乳腺癌、淋巴瘤、软组织肉瘤等恶性肿瘤。具有抗瘤谱广、临床疗效高、对乏氧细胞同样有效等显著特点，是多种化疗方案的核心药物。但由于骨髓抑制和心脏毒性的限制，尤其是剂量累积性心脏毒性，严重影响了其在临床上的应用。,早在上世纪60年代后期应用蒽环类药物以来，就发现它与心肌病的发生密切相关。1973年Lefrak报道了应用ADM治疗399例患者的情况，发现ADM剂量大于550mg/m2的患者，心衰的发生率为30%，应用剂量小的患者心衰发生率低。因此就引入了药物安全累积剂量阈值的概念。,Cancer 1973;32:302,蒽环类药物导致的心脏毒性按出现的时间进行分类，分成急性、慢性和迟发性心脏毒性。
3、给予蒽环类药物后的前几年中超过50% 的患者发生左心室结构和功能亚临床改变，比如后负荷的增加或收缩能力的下降。说明大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害，而且随着时间的延长损害越明显。蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。 蒽环类药物心脏毒性防治专家共识-2011,蒽环类药物的早期心脏毒性作用表现为心肌细胞水肿、变性，是可逆性改变，进一步则可发展为不可逆性心肌病变，出现心肌细胞溶解、心肌细胞胶原沉积或纤维化，此即蒽环类药物的迟发性心脏毒性，严重的可发展为扩张型心肌病甚至出现心力衰竭,急性心脏毒性 1. 发生在治疗后数日至数周 2、表现为一过性心率失常，心肌功能不全，心 包积
4、液，有时导致短暂的心衰，偶尔死亡。 3、组织学上表现为急性肌细胞破坏，炎性细胞浸润。,蒽环类药物的心脏毒性,亚急性心脏毒性： 1、起病隐匿，在末次用药后3个月发病者最多。 2、主要表现为心动过速、疲劳、部分患者进行性呼吸急促、困难。肺水肿、心衰。心衰者死亡率达60%。 3、病理改变有肌纤维破坏和消失、线粒体水肿、心肌空泡变性等。,迟发心脏毒性 1、在用药后5年或5年后发病，包括亚急性患者临床上出现失代偿。 2、临床表现为严重的心律失常如室速、室颤、传到阻滞、猝死等。 3、病理表现：心肌纤维变性、空泡变性、肌细胞肥大,蒽环类药物心脏毒性比较,药 物 转换系数 5%心脏毒性发生率的剂量 ADM 1
5、 450 mg/m2 脂质体ADM 0.22 2045 mg/m2 柔红霉素 0.5 900 mg/m2 表阿霉素 0.5 935 mg/m2 THP 0.5 900mg/m2 去甲氧基柔红霉素 2 225 mg/ m2 米托蒽醌 2.2 200 mg/m2Keefe DL: Anthracycline-Induced Cardiomyopathy. Semin in Oncol, 2001, 28(4): 2.,ADM的心脏毒性,累积剂量550 mg/m2时，心肌病的发生率达7.5%1 当与紫杉醇联合，阿霉素累积剂量480 mg/m2，心肌病发生率达25%， 累积剂量360 mg/m2，发生
6、率为5%2 多柔比星/环磷酰胺和曲妥珠单抗联合，心脏毒性发生率多达27%3,1. Von Hoff et al. Ann Intern Med 1979; 2. Gianni et al. Oncology. 1998; 3. Slamon et al. N Engl J Med. 2001.,体征和实验室检测,核素心脏扫描或心超显示心肌收缩功能下降(通常是一种迟发的改变) 心电图标准导联上显示平均QRS波幅下降（通常是迟发的改变但由于许多其它原因也可导致波幅下降，故诊断意义不大） 第3心音（奔马律） （迟发的改变） 心肌活检中发现异常 （即刻的改变）,保护心肌的策略,1、聚乙二醇脂质体药物传
7、输系统（PLD） 2、蒽环类似物中选择心脏毒性小的药物如表柔比星. 3、每周低剂量以及延长持续滴注时间（2496小时） 4、必要时可使用心脏保护剂如右丙亚胺 5、限制总剂量尤为重要,二、紫杉醇和多西紫杉醇,紫杉醇抗癌疗效确切，为迄今发现最具有应用价值的抗癌药物之一。其心脏毒性作用比较少见，但该药可引起无症状的心电图异常、血压改变、心律失常、心肌炎、心包炎、心包填塞、急性心肌梗死、心力衰竭、休克、慢性心肌病等一系列心脏改变，这些改变可发生在用药期间或在用药后数年才表现出来。,值得临床医生关注的患者心律失常以传导障碍和心动过缓为主，部分患者出现不同程度的房室传导阻滞（I度房室传导阻滞到完全传导阻滞
8、甚至心脏停博） ，其中冠心病患者度房室传导阻滞发生率比其他疾病高。上述情况多数发生于用药期间，认为发生心律失常可能是TAX影响心脏的自主节律与心脏传导有关。,紫杉醇心脏毒性的防治,建议对已有房室传导阻滞或心功能不全患者应用本品时，须进行持续性心脏监护。用药之前认真对心脏危险因素进行评估，选择合理的治疗方案。对于没有出现临床心血管症状的窦性心动过缓患者，可以继续使用紫杉醇，不需要调整剂量，但对于有症状的窦性心动过缓、心脏传导阻滞的患者，使用紫杉醇时应给予密切监护。有些心脏损害严重病例，应该考虑安装临时或永久性心脏起搏器，或者使用心肌保护药物，以便减少化疗时对心脏的损伤。,三、5-FU的心脏毒性,
9、1975年首次证实了5-FU的心脏毒性，1982年Labianca等对1083例使用5-FU的患者进行观察，发现心脏毒性发生率为1.1%，以前有心脏病者心脏毒性反应的发生率明显增高，发生率为4.6%。后续的报道心脏毒性的发生率相仿或略高。目前说明书的心脏毒性的发生率为1.7%。,Tumor 1982；68:505,5-FU心脏毒性的临床表现,1、心前区疼痛 2、EKG示ST-T改变 3、急性心肌梗死（少见） 4、房颤、室颤（少见） 5、心室功能不全、心力衰竭、心源性休克 6、猝死大多数5-FU的心脏毒性是可以治疗的。对以前有心脏病的患者， 5-FU治疗时须谨慎。,四、环磷酰胺,骨髓移植前大剂量
10、CTX的使用（大于100mg/kg/w)可引起急性出血性心包炎。表现为心包积液、心内膜炎、心肌炎、心外膜出血。这主要是由于毛细血管内皮受到损害所致。还有心律失常如室性心动过速，完全性心脏传导阻滞。 一般用药后第一周发病，毒性在7-9天达到高峰，大约三周后开始好转。,五、其他,马利兰治疗后49年，若累计剂量超过600mg，部分患者会出现心包和心内膜心肌纤维化。 顺铂的急性临床综合征包括胸痛、心悸，偶尔也会导致心肌酶谱上升。由于使用顺铂的患者会出现肾脏毒性，导致明显的低镁低钾血症，反过来导致心律失常。,长春花碱会导致ECG改变、心绞痛、甚至心肌缺血和心肌梗死。 全反维甲酸导致的维甲酸综合征见于26%的患者，包括发热、呼吸困难、低血压、心包和胸腔积液，一般在治疗21天之内出现。约17%的患者也会出现左心室射血分数显著下降，甚至有心肌梗死和栓塞的报道。,心血管毒性增加的危险因素,药物因素包括：使用的为何种药物、每一次的给药剂量、累计剂量、给药时间、给药途径、与其他药物联合和给药顺序。患者的因素包括：年龄、既往的心血管疾病，纵隔放射治疗（尤其是左胸部）等。,积极预防和监测化疗药物的心脏毒性,我们知道了哪些化疗药物会引起何种心脏毒性，哪些是化疗药物心血管毒性增加的危险因素，我们就有可能去预防、监测和治疗化疗药物引起的心脏毒性。把治疗的风险降低。,谢谢,
