中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识_.pdf

1、指南与解读 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识CSCO 神经内分泌肿瘤专家委员会【关键词 】 胃肠胰神经内分泌肿瘤 ; 诊断 ; 治疗 ; 共识中图分类号 : 735 文献标识码 : A 文章编号 : 1009 0460( 2013) 09 0815 181 前 言1907 年德国病理学家 Oberndorfer 首次提出了“类癌 ( carcinoid) ”或 “类癌瘤 ( carcinoid tumor) ”这一术语 ， 指的是一组发生于胃肠道和其他器官嗜银细胞的新生物 ， 临床 、组织化学和生化特征可因其发生部位不同而异 。由于类癌是起源于神经内分泌细胞的肿瘤 ， 能够合成 、贮存和分泌生

2、物活性胺 、小分子多肽类或肽类激素 ， 故又称为小分子多肽或肽类结构瘤 ( amine precursor uptake and decarboxyla-tion tumor， APUD tumor， APUDOMA) 。100 多年来 ， 通过大量的观察和研究 ， 人们现已逐步认识到 ， 神经内分泌肿瘤 ( neuroendocrine neo-plasms， NENs) 是一类起源于胚胎的神经内分泌细胞 、具有神经内分泌标记物和可以产生多肽激素的肿瘤 。其中 ， 胃肠胰神经内分泌肿瘤 ( gastroentero-pancreatic neuroendocrine neoplasms， G

3、EP-NENs) 原发于胃黏膜 、小肠和大肠 、直肠或胰腺等 ， 能够产生5-羟色胺代谢产物或多肽激素 ， 如胰高血糖素 、胰岛素 、胃泌素或促肾上腺皮质激素等 。一般认为 ， 所分泌的激素能引起临床症状的肿瘤是功能性的 ; 而在血和尿液中检测到胰多肽 ( pancreatic polypeptide，PP) 等激素水平升高 ， 却无相关症状的肿瘤 ， 即使存在肿瘤压迫引起的相关症状 ， 仍然认为是无功能性的 1。长期以来 ， 临床医师对于 NENs 的认识不足 ，困惑较多 ， 这类疾病常常成为临床上的 “疑难杂症 ”; 在过去的 30 年里 ， 患者的生存率没有获得明显改善 。近年来 ， N

4、ENs 的发病率有迅速上升的趋势 ， 治疗上也有诸多探索 ， 引起医学界的关注和重视 ; 随着对于 NENs 研究的深入和分子靶向药物对部分 NENs 的效果良好 ， 已经改变了 NENs 的诊疗现状 。结合国际上现在常用的四大 NENs 共识 ， 即世界卫生组织 ( WHO) 2010 年版消化系统肿瘤病理分类 ， 欧洲神经内分泌肿瘤协会共识 ， 北美神经内分泌肿瘤协会共识和美国国立癌症网络 ( NCCN) 指南 ， 以及中国版胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识 ， 经过中国临床肿瘤学会 ( CSCO) 神经内分泌肿瘤专家委员会全体委员多次认真讨论和修改 ， 形成了中国 GEP-NENs 诊

5、治共识 。本共识中的 NENs 是指所有高 、中 、低分化的神经内分泌瘤 ; NETs( neuroendocrine tumors) 指高 、中分化的神经内分泌瘤 ; NEC( neuroendocrine carcino-ma) 指低分化的神经内分泌癌 。由于直到 2010 年WHO 才出台有关的分类 ， 本共识所引用的文献中 ，有关分化程度及分级的标准可能不尽相同 。本共识分为胰腺神经内分泌肿瘤 ( pancreatic neuroendo-crine neoplasms， pNENs) 和胃肠道神经内分泌肿瘤( gastrointestinal neuroendocrine neopl

6、asms， GI-NENs)两大部分 。2 胰腺神经内分泌肿瘤 ( pNENs)2. 1 流行病学 NENs 曾被认为是一类罕见的疾病 。然而近 30 年来 ， 随着内窥镜 、生物标志物等诊断技术的进步和广泛应用 ， NENs 的发病率和患病率均显著上升 。美国监测 、流行病学与最终结果数据库 ( SEE) 的数据显示 ， NENs 发病率的上升幅度高达 500%。据 估 计 ， NENs 发 病 率 为 5. 25/10万 2， 其中 GEP-NENs 占 NENs 的 65% 75% 3。在西方国家 ， GEP-NENs 仅占胃肠道恶性肿瘤的2%， 但其患病率仅次于结直肠癌 ， 成为排名第

7、 2 位的胃肠道肿瘤 。日本的资料表明 ， pNENs 的年发病率为 2. 23/10 万 ， 其中无功能 pNENs 占全部 NENs的 47% 4。近年来 ， 我国对 GEP-NENs 的报道也有逐渐增多的趋势 ， 由于尚未建立覆盖全国的肿瘤登518临床肿瘤学杂志 2013 年 9 月第 18 卷第 9 期 Chinese Clinical Oncology， Sep 2013， Vol18， No9记系统 ， 对国内现阶段 GEP-NETs 流行趋势 、临床特征以及防治状况不甚明了 ， 也缺乏与其他国家可比的数据信息 。2012 年国内学者回顾分析了 1954 年至 2011 年国内发表

8、的所有相关文献 5， 汇总 GEP-NENs 共 11 671例 ， 以 pNENs 最为常见 ( 5807 例 )， 占49. 8%; pNENs 中 ， 功能性 pNENs 为 5205 例 ， 占pNENs 的 89. 6%， 其中胰岛素瘤例数最多 ， 共 4962例 ( 85. 4%); 同 时 ， GEP-NENs 的 误 诊 率 高 达55. 1%。另外 ， 中山大学第一附院回顾性总结了该院 1995 年至 2012 年共 178 例 GEP-NEN 患者 ， 也是pNENs 最多 ， 有 62 例 ( 34. 8%)， 其次是直肠 ， 有 36例 ( 20. 2%) 6。2. 2

9、 临床表现 神经内分泌细胞在胃肠道和肺支气管中普遍存在 ， 因为类型各异 ， 所以 NENs 的症状和体征常不典型 ， 临床表现具有多样性 ， 这是患者和医师难以识别和忽略的原因 7， 经常延误诊断 。因此 ， 大多数的 NENs 发现较晚 ， 确诊时已经出现局部扩散和 ( 或 ) 远处转移 ， 失去了可能根治的手术机会 8。2. 2. 1 功能性 pNETs 常见的有胰岛素瘤和胃泌素瘤 ， 比较罕见的包括胰高糖素瘤 、生长抑素瘤 、血管活性肠肽 ( vasoactive intestinal peptide， VIP) 瘤 、分泌促肾上腺皮质激素和导致库欣综合征的 NETs( ACTHoma

10、s) 、导致类癌综合征的 NETs、导致血钙过多的 NETs 以及异常分泌黄体类激素 、凝乳酶或促红细胞生成素的非常罕见的 NETs 等 。见表 1。表 1 pNENs 概况及常见病种的临床表现肿瘤类型 所占比例 ( %) 分泌激素 恶性比例 ( %) 主要症状功能性 pNETs常见胰岛素瘤 20 30 胰岛素 10 低血糖 、中枢神经系统症状胃泌素瘤 15 20 胃泌素 60 90 难治性消化道溃疡 、上腹部疼痛 、腹泻等卓艾综合征罕见胰高糖素瘤 1 3 胰高血糖素 50 80 游走性坏死性红斑 、糖耐量受损 、体重下降生长抑素瘤 0 1 生长抑素 70 糖尿病 、胆石症 、腹泻ACTH 瘤

11、 少见 ACTH 95 库欣综合征VIP 瘤 2 4 VIP( 小肠血管肽 ) 40 70 腹泻 、低钾血症 、脱水无功能 pNENs 10 50 40 70 肿块压迫引起的相关症状注 : ACTH: adrenocorticotropic hormone2. 2. 1. 1 胰岛素瘤 胰头 、体 、尾部的发生率各占1/3， 肿瘤大多数较小 ( 82% 2cm， 47% 1cm) 9。胰岛素瘤通常引起低血糖相关症状 ， 包括低血糖对中枢神经系统的影响如头痛 、意识模糊 、视觉和行为异常等 ， 或低血糖引起儿茶酚胺过度释放如出汗 、震颤 、心悸等 。由于症状复杂多样 ， 临床容易误诊 ， 部分患

12、者在出现症状数年后才能明确诊断 。当患者出现不明原因的清晨昏迷 ， Whipple 三联征 ， 即低血糖 ， 血糖水平 2. 2mmol/l， 进食或静脉推注葡萄糖后症状改善时 ， 应首先考虑该疾病 。2. 2. 1. 2 胃泌素瘤 ( 卓艾综合征 ， Zollinger-Ellisonsyndrome， ZES) 多位于十二指肠或胰腺 ， 症状主要由胃酸分泌过多造成 。常见的临床表现有单发的十二指肠溃疡 、消化道症状 、胃食管反流 ( gastroe-sophageal reflux disease， GED) 和腹泻 。近年来 ， 由于质子泵抑制剂 ( proton pump inhibi

13、tors， PPI) 的大量使用 ， 多发溃疡已越来越少见 ， 胃泌素瘤的症状也越来越不典型 ， 多数患者是因长期难治的消化道溃疡 ( peptic ulcer disease， PUD) /GED 而最终确诊 ， 通常从出现症状到确诊需要 5. 2 年 。由 PUD/GED 引起的腹痛占 75% 98%， 腹泻占 30% 73%， 烧心占 44% 56%， 出血占 44% 75%， 恶心呕吐占 12% 30%， 体重减轻占 7% 53% 9-11。当出现以下 PUD 时 ， 应当怀疑卓艾综合征 : 反复出现的 、严重的或者家族性的 PUD; 无幽门螺杆菌感染或非甾体类抗炎药物 ( NSAID

14、S) 服用史等危险因素的 PUD; 严重 GED 相关的 PUD; 治疗无效或者伴随穿孔 、出血等严重并发症的 PUD; 与内分泌疾病或者腹泻相关的 PUD; 胃镜下位于黏膜主褶皱的 PUD， 或者伴随高钙血症及高胃泌素血症 ; 以及服用 PPI 后腹泻明显缓解的 PUD 患者 。2. 2. 1. 3 罕见的功能性 pNETs( rare functional p-618 临床肿瘤学杂志 2013 年 9 月第 18 卷第 9 期 Chinese Clinical Oncology， Sep 2013， Vol18， No9NETs， FTs) 大部分 FTs 确诊时即存在远处转移 ， 5 年

15、生存率与肿瘤的生长速度相关 ， 而与激素分泌水平无明显关系 。2. 2. 2 无功能性 pNENs( non-function pNENs， NF-pNENs) 在血液和尿液中可能存在激素水平的升高 ， 并不表现出特定的症状或综合征 。当肿瘤体积增大到一定程度时 ， 可能出现肿瘤压迫的相关症状 ， 如消化道梗阻和黄疸 ; 也可能出现转移相关的症状 。2. 3 影像学检查 肿瘤的位置及转移情况是决定能否进行根治性切除手术的关键 。目前推荐的影像学检测手段包括常规的 CT、MI、超声 、奥曲肽扫描 ( somatostatin-receptor scintigraphy， SS) 、超声内镜 (

16、endoscopic ultrasound， EUS) 、术中超声 ( intraop-erative ultrasound， IOUS) 及选择性血管造影等 。2. 3. 1 常规检测手段 常规的检测手段包括增强CT、MI、超声及 EUS。39% 的 pNENs 可通过超声协助诊断 ， CT 联合 MI 的灵敏度可达 75% 79%。北京协和医院对 99 例胰岛素瘤患者的影像学资料分析表明 ， 与常规的影像学检测相比 ， 胰腺灌注 CT对于胰岛素瘤诊断的灵敏度和特异度较高 10。一般认为 ， EUS 对于 pNENs 原发灶的检出率较高 ， 但是对于十二指肠微小肿瘤的灵敏度则大大下降 。当医

17、师怀疑患者可能为胃泌素瘤或者胰岛素瘤而超声检查未发现肿瘤时 ， 应通过 EUS 仔细检查胰腺及十二指肠 ， 必要时在 EUS 引导下行细针穿刺活检 。另外 ， EUS 可以协助判断肿瘤与胰导管和邻近血管的关系 ， 评估手术的可行性并决定手术方式 。如果以上检查均无法取得组织或者细胞学标本 ， 应当考虑手术探查取活检 。2. 3. 2 特殊检测手段 ( 1) SS 对于 pNETs( G1/G2) 的灵敏度和特异度分别达到 90% 和 80% 11-12。所以首选 SS 检测 ， 用于判断肿瘤的分期 、肝转移及其他远处转移 。有文献表明 ， 在传统影像学检测的基础上 ， 15% 45% 胃泌素瘤

18、及其他 FTs 的治疗方案会因为增加了 SS 而发生改变 9， 13-14; 但是SS 对于 1cm 肿瘤的漏诊率达 50% 9， 14。这是由于胰岛素瘤的生长抑素受体 2、3、5 亚型的浓度相对较低 ， SS 检测局限期胰岛素瘤的灵敏度会大大下降 。( 2) 一些研究表明 ， PET( positron emission tomo-graphy)， 尤其是68镓标记生长抑素类似物的 PET， 较SS 以及其他检测手段更为灵敏 15-18， 对于 pNENs的检测具有很高的特异性 。而17F标记葡萄糖的PET-CT 对于分化好的肿瘤敏感性低 ， 但对于侵袭性强 、分化差的 pNEC 有一定诊断

19、作用 16。( 3) 由于肿瘤的血供较丰富 ， 对于以上影像学手段仍无法发现病灶 ， 但考虑为胰岛素瘤及胃泌素瘤的患者 ， 可采用选择性血管造影 、经动脉钙剂刺激肝静脉取血检测胃泌素 、胰岛素等手段帮助诊断 。但这些检查手段的创伤性较大 ， 建议在经验丰富的中心开展 。由于各家医院影像科硬件条件的差异以及医师水平的不同 ， 即使采用同一种检测手段 ， 不同医院得到的结果可能有所不同 。因为没有哪种影像学检测手段检出的准确率可达到 100%， 医师应当根据患者的经济状况 、检测手段的灵敏度 、医院的硬件条件以及影像科医师的水平 ， 综合选择和评估最适宜患者的检测手段 。2. 4 生化指标 血清嗜

20、铬粒蛋白 ( Chromogranin A，CgA) 是 NENs 中最常用 、最有效的肿瘤标志物 ， 可以指导治疗 、评估疗效 ， 还可用于肝转移患者的随访 。嗜铬粒蛋白是一种 49kD 的酸性多肽 ， 广泛存在于神经内分泌细胞的分泌颗粒中 ， NEN 中 60% 100%患者的血清 CgA 升高 。已有研究表明 ， 血清CgA 升高提示预后较差 。通过 CgA 诊断 NEN 的灵敏度和特异度可达 70% 100%， 在治疗过程中监测血 CgA 动态变化更有意义 17。虽然血清 CgA 诊断 NENs 水平可能与肿瘤的大小有关 ， 但生长抑素类似物 ( somatostatin analog

21、ue， SSA) 等可影响血清CgA 水平 ， 所以在选择 CgA 检测方法以及结果解读时应特别谨慎 。对于长期使用 SSA 的患者 ， 应在注射 SSA 后相同的时间间隔 ( 例如均为 SSA 注射后8h) 测量血清 CgA 的水平 。有报道使用 PPI、肾功能或肝功能衰竭 、慢性胃炎患者的血清 CgA 水平有假性升高的现象 。血清 CgA 是诊断 pNETs 的最佳生化指标 ， 但是NEC 患者的血清 CgA 往往是阴性的 ， 此时可通过神经元特异性烯醇化酶 ( neuron specific enolase， NSE)协助诊断及随访 。此外 ， 血清 CgA 联合胰腺多肽( panore

22、atio polypeptide， PP) 检测可以使 pNENs 诊断的灵敏度从 74% 提高至 90% 18-19。对于有功能的NENs， 应当根据不同的肿瘤类型 ， 选择不同的生化指标进行检测 ， 具体如下 。2. 4. 1 胰岛素瘤 应通过 72h 饥饿试验 ( 有些研究认为 48h 即可 ) 进行诊断 ， 即患者饥饿后出现低血糖症状时 ， 满足以下 6 条即可诊断 :( 1) 血糖 2. 22mmol/L( 40mg/dl)，( 2) 胰岛素水平 6U/ml( 36 pmol/L)，( 3) C 肽水平 200pmol/L，( 4)718临床肿瘤学杂志 2013 年 9 月第 18

23、卷第 9 期 Chinese Clinical Oncology， Sep 2013， Vol18， No9胰 岛素原水平 5pmol/L， ( 5) -羟 丁酸 2. 7mmol/L， ( 6) 血 /尿中无磺脲类药物的代 谢产物 。上述诊断标准提示 ， 在低血糖状态下 ， 胰岛素分泌没有受到抑制 ， 说明胰岛素瘤能自主分泌胰岛素 。目前 ，推荐采用胰岛素特异性检测方法 ， 如放射免疫法 、免疫化学发光分析法等检测胰岛素水平 。2. 4. 2 胃泌素瘤 98% 以上的胃泌素瘤患者的空腹血清胃泌素 ( fast serum gastrin， FSG) 水平升高 ， 但特异性不高 ， 87% 9

24、0% 的患者胃酸分泌过多 ，100%的患者胃酸 pH 2。怀疑胃泌素瘤的患者 ， 在实验室检查前应当停服 PPI， 改为服用 H2受 体阻滞剂 ， 1 周后进行检测 。见图 1。基 础胃酸排量 ( basic acid output， BAO) 升高 : 15mEq/h( 未行胃切除的患者 ) ; 促 胰液素 ( Secritin) 试验 ( + ) : 2U/kg 快 速灌注促胰液素后FSG 120pg/ml图 1 胃泌素瘤的生化指标诊断流程2. 4. 3 FTs 应当检查相关的激素水平 ， 如 怀疑胰高糖素瘤应当检测胰高血糖素等 。pNETs 引起库欣综合征的患者 ， 除了仔细询问病史并进

25、行体格检查外 ， 应当检测 24h 尿皮质醇 、午夜血浆或唾液皮质醇以及地塞米松抑制试验 20-21。2. 5 病 理学特征 与其他前肠 NENs 相比 ， pNENs并没有特殊的组织学特征 。免疫组化检查必须包括 CgA 和突触素 ( Synaptophysin， Syn) 。可选择的检查项目包括 : CD56、特定激素 、生长抑素受体 2 亚型 、淋巴血管标记物和 p53 等 。功能性 pNENs 的临床诊断应该包括临床症状和诊断性的生化指标变化 ， 特定激素的免疫组化检测有助于进一步证实功能性 pNENs。如果肿瘤释放入血的激素量较低 ， 无法达到可检测的水平或者未引起相关症状 ， 则不

26、能归为功能性 pNETs。但生长抑素瘤例外 ， 虽然该肿瘤没有临床症状 ， 血中也检测不到生长抑素的异常分泌 ， 仅可通过免疫组化确诊 ， 但目前普遍将其归为功能性 pNETs 14， 22。NENs 应 当按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级 。增殖活性分级推荐采用核分裂象数和( 或 ) Ki-67 阳性指数两项指标 ( 表 2) 。研究显示 ，核分裂象数和 Ki-67 阳性指数呈正相关 ， 少数情况下 ， 当两者可能出现不一致时 ， 应采纳分级更高的结果 。通常在手术切除的标本中 ， 核分裂象数和( 或 ) Ki-67 阳性指数均可使用 ， 在活检小标本中 ， 若计数不足 50 个高倍视野

27、 ， 此时依据 Ki-67 阳性指数评估分级更为可靠 。对于细针穿刺行细胞学检查的标本则难以进行组织学分级 。2010 年 WHO 版NENs 分级与以往的 ENETS 及 NANETS 分级的比较见表 3。表 2 2010 WHO 神经内分泌肿瘤分级分 级 核分裂象数 ( /10HPF)aKi-67 指 数 ( %)bG1( 低 级别 ) 12G2( 中 级别 ) 2 20 3 20G3( 高 级别 ) 20 20注 :a: 核 分裂活跃区至少计数 50 个高倍视野 ;b: 用 MIBI 抗 体 ， 在核标记最强的区域计数 500 2000 个细胞的阳性百分比 ; 目前对于Ki-67 应当采

28、用 2% 还是 5% 区分 G1/G2还 存在争议 ， 但根据目前全球通用的指南 ， 本共识仍将 2%作为 G1/G2的 分界标准 ， 但在病理报告中必须注明 Ki-67 的百分比表 3 不同分级系统的比较ENETS NCCN/WHO( 2010) NANETS分化好的神经内分泌瘤G1( 类 癌 )高 分化分化好的神经内分泌瘤G2 高 分化分化差的神经内分泌癌( 小细胞 )G3( 大 细胞或小细胞 )低分化混合性外分泌 -内分泌癌( MEEC)混合性腺神经内分泌癌 ( MANEC)低分化瘤样病变 ( TLL) 增生性和癌前病变注 : 组 织学上分化好的神经内分泌肿瘤 ， 而 Ki-67 指数高

29、 ( 20% 50%) 的病例 ， 推荐诊断为高增殖活性 NETs， 以提供临床医师在治疗上考虑选用不同于 NEC 的治疗方案818 临床肿瘤学杂志 2013 年 9 月 第 18 卷第 9 期 Chinese Clinical Oncology， Sep 2013， Vol18， No9本 共识 pNENs 部分推荐使用 2010 年 WHO 的TNM 分期系统 ( 附录 2) 。在 2011 年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识中建议 ， 病理报告应当包括以下 11 项内容 : 标本类型 ; 肿瘤部位 ; 肿瘤大小和数目 ; 肿瘤浸润深度和范围 ; 脉管和神经周围累及情况 ; 核分裂象

30、数 ( /10HPF) 和 ( 或 ) Ki-67 阳性指数 ; 神经内分泌标志物 ( 免疫组化 ) : Syn 和 CgA; 切 缘情况 ; 淋巴结转移情况 ; 其他有关的改变 ; 诊断 ( WHO 分级和 TNM 分期 ) 23。2. 6 诊 断流程 功能性 pNENs 的临床诊断应包括临床症状 ( 表现 ) ， 与 该疾病相关的特殊生化指标如胰岛素瘤 、胰高糖素瘤的血糖水平 ， 以及相应激素分泌过多的证据 ， 然后通过影像学以及病理检查最终明确诊断 。见图 2。图 2 pNENs 的 诊断流程2. 7 胰腺神经内分泌肿瘤的治疗2. 7. 1 手术治疗2. 7. 1. 1 手术治疗原则 (

31、 1) 局限期 pNENs， 除非患者合并有危及生命的其他疾病或高手术风险 ， 否则应建议手术切除 。胰岛素瘤和 2cm 的无功能性pNENs 24， 在 能完整保留主胰管的前提下 ( 肿瘤距离胰管 3mm) ， 可 考虑行肿瘤剜除术 /局部切除术 ， 或保留脾的远端胰腺切除术 。对偶然发现的 2cm 的 NF-pNETs， 是否需要手术治疗尚有争议 25。( 2) 2cm、或有恶性倾向的 pNETs， 无 论是功能性还是无功能性 ( 如胰高血糖瘤 、VIP 瘤 、生长抑素瘤 ) ， 应 行根治性切除 。手术范围包括 : 切除肿瘤且切缘阴性 ( 包括相邻器官 ) ， 并清扫区域淋巴结 。胰头

32、部的 pNENs 应行胰十二指肠切除术 ( Whipple术 ) ; 位 于胰腺体尾部的肿瘤应行远端胰腺切除术 ，同时行脾切除或保留脾的手术 。( 3) 局部复发 、孤立的远处转移 、或不可切除的 pNETs 经治疗后转为可切除病灶 ， 如果患者体力状况允许 ， 应考虑手术切除 。( 4) 转移性 G1/G2的 NF-pNENs 患 者 ， 为预防出血 、急性胰腺炎 、胆道梗阻等肿瘤相关合并症时 ， 可考虑原发灶切除 ; 针对有症状的功能性 pNETs患者 ， 减瘤手术 ( 切除 90% 的病灶 ) 有助于控制激素的 分 泌 ， 但是否可以延长生存目前尚有争论 26-28。对 于肿瘤为进展期或

33、不可切除的患者 ， 在手术治疗之前 ， 建议在专业的诊治中心经多学科团队进行术前评估 。需要注意的问题 : ( 1) 进 展期 pNETs 患者手术后 ， 若需要长期行奥曲肽治疗 ， 建议同时行胆囊切除术 ， 否则会增加患胆汁淤积和胆囊炎的风险 。( 2) 合并类癌综合征的患者在麻醉前 ， 需静脉输注918临床肿瘤学杂志 2013 年 9 月 第 18 卷第 9 期 Chinese Clinical Oncology， Sep 2013， Vol18， No9奥 曲肽 ， 以防止出现类癌危象 。2. 7. 1. 2 功能性 pNETs 的手术治疗 ( 1) 胰岛素瘤 : 所有胰岛素瘤 ， 无论

34、大小都应尽量行手术切除 ，85% 95%的患者通过手术可以达到治愈 27。外生性胰岛素瘤多 数预后良好 ， 术中应通过触诊以及IOUS 仔细探查 。若肿瘤距离主胰管 2 3mm， 可行肿瘤剜除术 ， 否则建议行胰腺部分切除术 ， 但不需要进行淋巴结清扫 。对于极少数怀疑恶性 、以及出现局部复发或肝转移的患者 ， 如有根治性手术可能 ， 应当尽可能达到 0切 除 。( 2) 胃泌素瘤 : 根治性切除及周围淋巴结清扫是唯一可治愈的手段 ， 长期治愈率达 20% 45% 28-30。肿瘤若不临近胰管( 3mm) ， 应 行剜除术 ， 并同时清扫十二指肠周围淋巴结 ; 其他情况均应行根治性切除 。由于

35、 PPI 的疗效显著 ， 目前已不推荐行胃大部切除 。术中常规探查肝脏并行淋巴结清扫 。( 3) FTs: 大多数 FTs较大并且易出现肝转移 ， 建议行开腹胰腺根治术联合淋巴结清扫 。库欣综合征的患者可考虑行双侧肾上腺切除术 31-32。为 避免出现肺栓塞 ， 在胰高糖素瘤的治疗中应考虑围手术期的抗凝治疗 。2. 7. 1. 3 无功能 pNENs 的手术治疗 局限期可切除的无功能性 pNENs 一般应手术治疗 。对 2cm或表现为恶性的无功能性肿瘤 ， 应当行根治性切除 ， 并保证切缘阴性 ， 清扫区域淋巴结 。对于局部晚期 pNENs( 包括 G3) ， 0/1切 除可使患者获得生存获益

36、 33。在采取积极手术 治疗之前 ， 应评估周围器官和血管受侵情况 。肿瘤包绕肠系膜上动脉 、腹腔动脉干 、门静脉为手术的禁忌证 。没有证据表明减瘤术能使不可切除的局部晚期 pNENs 患者获益 ，但是有报道减瘤术可以减轻巨大肿瘤引起的相关症状 。2. 7. 1. 4 pNENs 肝转移的手术治疗 与其他胃肠道恶性肿瘤一样 ， 肝脏是 pNENs 最容易出现远处转移的部位 ， 如果手术可达到几乎没有肿瘤残余 ( 切除 90% 的病灶 ) ， 可考虑行原发灶和 肝转移灶同期或分期切除 34。手术以尽量达到 0/1切 除为目的 ， 至少应满足以下条件 : ( 1) 分 化好的 G1/G2肿 瘤 ;

37、 ( 2) 无腹腔外转移及弥漫性腹膜转移 ;( 3) 无右 心功能不全 ; ( 4) 奥曲肽扫描阳性 ( 存 在生长抑素受体 ) 者可以在减瘤术后给予肽受体放射性同位素 ( peptide receptor targeted radiotherapy， PT) 治疗 。5 年生存率为 47% 76%， 高于未手术切除者的 30% 40% 35-37， 但 切除后的复发率可达 76%，多数局限在肝内复发 36-37。2. 7. 2 术 后治疗 0/1切 除术后 ， 目前尚无高级别的循征医学证据表明 SSA、化疗和分子靶向药物等辅助治疗能使 pNENs 患者获益 ， 故不推荐对根治术后的 G1/G

38、2患 者进行辅助性药物治疗 。对于根治术后的 G3患 者 ， 医师可根据手术情况决定是否行辅助全身治疗和 ( 或 ) 局部放射治疗 。2切 除术后 ， 对于减瘤术后的患者 ， 应当按照晚期 pNENs 患者的治疗策略进行全身和局部治疗 。2. 7. 3 局部治疗 通过射频消融 ( FA) 、激光热疗 、动脉栓塞和选择性内放射治疗等局部治疗手段控制肝转移灶 ， 可以有效减轻肿瘤负荷 ， 减少激素分泌 ， 从而改善患者的生活质量 。虽然目前尚缺乏前瞻性临床研究的证据 ， 但是在临床实践中 ， 通常会将上述局部治疗与全身治疗联合应用 。见图 3。图 3 pNETs 肝转移的治疗流程028 临床肿瘤学

39、杂志 2013 年 9 月 第 18 卷第 9 期 Chinese Clinical Oncology， Sep 2013， Vol18， No92. 7. 3. 1 肝动脉 ( 化疗 ) 栓塞 transcatheter arterial( chemo) embolization， TAE/TACE TAE/TACE 常用于控制 pNENs 的肝转移灶 ， 有效率超过 50%， 对症状缓解 、肿瘤标志物下降以及影像学的有效率分别为 73% 100%、57% 91% 和 33% 50%， 症状控制的时间可达 14 22 个月 38-41， 但是否能够延长患者的总生存期尚无定论 。对于肝转移灶无

40、法切除 、伴随的明显症状经 SSA 治疗无法控制时 ， 可首选 TACE。化疗栓塞中常用的药物为多柔比星和顺铂 。2. 7. 3. 2 FA 对于 5cm 的肝转移瘤行 FA 治疗 ， 症状缓解率达 70% 80%， 缓解期可持续 10 11 个月 39-40。肿瘤 3cm 且数量不多 ， 建议采用FA 联合手术切除 41。2. 7. 3. 3 肝移植 对于较为年轻的患者 、肿瘤原发灶已切除 、同时不伴有肝外转移和分化好的 NENs( G1/G2)， 当其他手段难以控制临床症状时 ， 肝移植可以作为一种治疗选择 ， 文献报道的 5 年生存率为36% 47% 42。综上所述 ， 针对肝脏的局部治

41、疗现仅有小样本的回顾性研究资料 ， 无明确的适应证以及治疗时机 ， 医师可根据临床经验在控制全身病灶的前提下 ， 考虑局部治疗 。TAE/TACE 和 FA 可能使肝内肿瘤负荷 75%、转移灶较小 ( 5cm) 以及没有肝外转移的患者获益 。目前 ， 针对肝转移的局部治疗缺乏前瞻性研究 ， 其他部位转移灶的局部治疗尚未达成共识 。2. 7. 4 PT 若 SS 提示病灶有放射性摄取时 ，PT 可作为一种治疗选择 。目前 ， 临床常用来标记 SSA 的放射性同位素主要有90Y和177Lu。近年一项临床研究报道 310 例接受177Lu奥曲肽治疗的GEP-NETs 患者 ， 分别有 2%和 28%

42、的病例获得完全缓解及部分缓解 ， 且疾病进展时间 ( time to progres-sion， TTP) 为 40 个月 43。治疗相关不良反应的发生率较低 ， 主要为血液学毒性和肾毒性 。多个小样本的回顾性研究的数据显示 ， 客观缓解率在 0 37%， 其中 pNENs 的有效率高于中肠 NENs 44-45。由于无前瞻性 、随机对照临床研究的证据 ， 建议将PT 作为二线治疗 。2. 7. 5 无法手术的局部晚期及转移性 pNENs 的药物治疗 pNENs 患者最为常见的转移部位为肝脏 ，对于高 、中分化 ( G1/G2) 无法手术切除的局部晚期及远处转移患者 ， 应采取全身治疗联合局部

43、治疗的多学科治疗模式 ; 但是对于无症状的 、肿瘤负荷较低同时疾病稳定的患者 ， 可考虑每 3 12 个月进行肿瘤标志物和影像学的密切随访 ， 直至疾病明显进展 。2. 7. 5. 1 抗增殖治疗 ( 1) 生物治疗 : 生长抑素类似物 ， 如 SSA 治 疗 pNENs 的客观有效率不到10% 46-47， 但疾病控制率可达 50% 60%。大量的回顾性研究以及非随机 、前瞻性研究表明 48-49， SSA可用于治疗进展缓慢的 pNETs( G1/G2) 和 SS 阳性的 pNEC( G3) 。-干扰素单独使用或联合奥曲肽对进展期 NETs 具有一定疗效 ， 但通常用于二线治疗 。( 2)

44、全身化疗 : 链脲霉素 ( 在我国未上市 ) 联合氟尿嘧啶 ( 5-FU) 和 ( 或 ) 表阿霉素治疗 G1/G2pNETs 的证据最为充分 ， 客观有效率为 35% 40% 50-52。2012 年一项小样本的前瞻性研究入组 35 例 NETs患者 ， 给予替莫唑胺联合贝伐珠单抗治疗 ， 其中pNETs 患者 ( n = 15) 的有效率达到 33%， PFS 达到14. 3 个月 51。尽管目前循征医学证据尚不充分 ，但根据替莫唑胺在临床使用中较好的疗效 ， 推荐其单药 、联合化疗或者联合靶向药物治疗转移性pNETs 或 pNEC。顺铂联合依托泊苷为 pNEC 的首选化疗方案 52， 目

45、前尚无二线标准治疗方案 。近期的小样本 、回顾性研究显示 ， 替莫唑胺单药或联合卡培他滨 贝伐珠单抗的有效率可达 33% 70%，无进展生存时间 ( progression free survival， PFS) 达到18 个月 53-54， 该方案有待前瞻性研究进一步验证 。5-FU 或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案也可以作为二线治疗的选择 55-57。( 3) 分子靶向治疗 : 研究表明舒尼替尼和依维莫司对于转移性pNETs 具有较好的疗效和耐受性 。舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂 ， 能够抑制包括血管内皮生长因子受体与血小板源性生长因子受体在内的至少 9 种受体酪氨酸激酶 。

46、在 期临床研究中 ， 有效率为 16. 7%， 疾病控制率达 68%， 1 年生存率为81. 1% 56。一项随机 、期临床研究比较了舒尼替尼和安慰剂用于治疗晚期 pNETs 的疗效 ， 该研究预计入组 340 例患者 ， 但由于中期分析观察到舒尼替尼显著优于安慰剂而提前终止 : 舒尼替尼组患者的PFS 为 11. 4 个月 ， 而安慰剂组患者仅为 5. 5 个月 ( P0. 001) 57。根据交叉校正 ， 提示舒尼替尼可产生6. 3 16. 7 个月的生存获益 。因此 ， 舒尼替尼可用于无法切除的局部晚期或转移性 pNETs。依维莫司是一种口服的 mTO 抑制剂 。在一128临床肿瘤学杂志

47、 2013 年 9 月第 18 卷第 9 期 Chinese Clinical Oncology， Sep 2013， Vol18， No9项前瞻性 、随机 、安慰剂对照的 期临床研究 ( A-DIANT-3) 中 ， 410 例高 、中分化的晚期 pNETs 患者分别接受安慰剂和依维莫司 10mg/日的治疗 。依维莫司组的中位 PFS 为 11 个月 ， 而安慰剂组仅为 4. 6个月 ( P 0. 001) 。该研究中纳入 50%初治的患者 ，疗效与接受过治疗的患者类似 ， 表明依维莫司可用于无法切除的局部晚期或转移性 pNETs。见表 4。表 4 可选择的一线治疗方案药物 证据等级 有无功

48、能 分级 原发灶 SS 适用范围奥曲肽 /兰瑞肽 +G1 中肠+ 肿瘤负荷较小链脲霉素 +5-FU + / G1 G2 胰腺3 6 个月内进展 /肿瘤负荷大 /有症状替莫唑胺 卡培他滨 贝伐珠单抗 + / G2 G3 胰腺3 6 个月内进展 /肿瘤负荷大 /有症状依维莫司 + / G1 G2 胰腺 胰岛素瘤/化疗禁忌舒尼替尼 + / G1 G2 胰腺 化疗禁忌PT + / G1 G2 不限+ 病灶广泛 /肝外 ( 如骨 ) 转移顺铂联合依托泊苷 + / G3 不限+ / 所有分化差的 NEC对于肿瘤负荷较小 、侵袭性弱的 pNETs 建议采用 SSA 治疗 ; 对于肿瘤负荷较大 ， 侵袭性强的肿瘤应首选化疗 。另外 ， 由于化疗的有效率较 SSA 以及靶向治疗更高 ， 对于局部晚期的术前新辅助治疗以及肿瘤负荷大引起相关症状的患者 ， 应首选化疗 ;分子靶向治疗的适用人群范围较宽 ， 对于不适合化疗或局部治疗的患者 ， 分子靶向治疗可作为一线治疗 。2. 7. 5. 2 控制症状的治疗 胰岛素瘤 : 患者可通过少食多餐和静脉输注葡萄糖来调节血糖 。二氮嗪通过直接作用 细胞 ， 抑制胰岛素的分泌 ， 控制患者的血糖水平 ， 但会引起水钠潴留 ， 需辅以利尿剂治疗 。长效 SSA( 奥曲肽 、兰瑞肽 ) 可以控制生长抑素受体 2 阳性的胰