1、中国药科大学药物制剂专业制剂工程知识点整理1Good manufacturing practices for drugs（GMP ） 药品生产质量管理规范:指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到生产厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程质量管理，工艺卫生，包装材料与标签，直至成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系 2实施 GMP 的意义能够保障各生产环节的规范性能够保证各生产环节的质量 可以减少各操作的波动性和人为因对产品质量的影响 能对生产环节质量关键点进行验证 3.GMP 主要内容：硬件：厂房、设施、设备、原辅料，包装材料。软件：生产和管理人员、生产方法、监控措施、
2、售后服务、管理制度GMP 三大要素：人员素质要素、物质要素、管理要素（或人的素质、符合 GMP 的软件、符合 GMP 的硬件）4.洁净室（区）的空气洁净度级别 100 级 0.5um 尘粒最大允许 3500/m2(无菌区) 10000 0.5um 尘粒最大允许 350000/m2（洁净区）100000 级 0.5um 尘粒最大允许 3500000/m2（洁净区）300000 级 0.5um 尘粒最大允许 10500000/m2（控制区）5厂址的选择：1 一般有洁净厂房的药厂，厂址宜选在大气很尘、含菌浓度低，无有害气体，周围环境较洁净活绿化较好的区域 2 有洁净厂房的药厂厂址应远离码头、铁路、机
3、场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、仓储堆场，远离严重空气污染，水质污染，振动或噪声干扰的区域。若不能远离以上区域，则应位于其最大频率风向的伤风侧，或全年最小风向的下风侧 3 交通便利，通讯方便确保水、电、气供给 4 应有长远发展的余地5 要节约用地6.人员是洁净室中最大的污染源7.Good validation practice （GVP ）验证管理规范：对验证进行管理的规范，是 GMP 的重要组成部分。集体表现在对仪器仪表的校验，设备确认和工艺验证GMP 验证的主要内容：厂房、设施与设备的验证；检验与计量的验证；生产过程的验证；产品验证再验证：强制性再验证，改变性再验证，定期再验
4、证8.洁净室的重要参数 1 温度：1826 2 相对湿度：45%65%（有特殊要求的产品除外） 3 洁净室压力，洁净室与室外至少保持 10Pa 正压，洁净级别高的房间对洁净级别低的房间不小于 5Pa 的正压 4 需要确定新风量 5 需要注意选择气流组织和换气次数 100 级 垂直层流（单项流） 水平层流（单向流） 10000 级 乱流（非单向流） 25/h 100000 级 乱流（非单向流） 15/h 300000 级 乱流（非单向流） 12/h9.生物制药生产用的注射用水在制备后 6h 内任用或 4h 内灭菌，注射用水应密闭贮存，贮存时间不超过 12h，超过时间 80以上保温或 65保温循环
5、10 洁净室：根据需要，对空气中尘粒，微生物，温度，湿度，压力和噪声进行控制的密闭空间，并以其空气洁净度级别符合有关规定为主要特征11SFDA 主负责生产注射剂、放射性药品，SFDA 规定的生物制品制品企业药品 GMP 认证工作，进口药品GMP 认证和国际药品贸易中药品 GMP 认证工作省级 FDA 负责本行政区域内生产注射剂，放射性药品、SFDA规定的生物制品企业药品 GMP 认证的初审工作，负责其他药品生产企业的 GMP 认证工作，已开办药品生产企业应在规定期限内申请 GMP 认证，并取得药品GMP 证书片剂生产工艺流程：原辅料粉碎过筛配料混合（制软材）制粒干燥总混压片+包衣包装成品 目数
6、表示筛号及粉末粗细 1-10 目 2-24 目 3-50 目 4-65 目 5-80 目 6-100 目 7-120 目 8-150 目 9-200 目 最粗粉过 1 号并混过 3 号 20%粗粉过 2 号并混过 4 号 40%中粉过 4 号并混过 5 号 60%细粉过 5 号并混过 6 号 95%最细粉过 6 号并混过 7 号 95%机细粉过 8 号并混过 9 号 95%片剂的制粒方法（1）湿法制粒：适用于受湿和受热不起变化的药物（2）流动床制粒：将制粒用溶液黏合剂喷洒在悬浮的空气流动中后干燥（3）干法制粒：片剂成分中队水分敏感或在干燥时不能始终受高温干燥且其成分中有内在黏合性质直接压片后制
7、成适宜颗粒片剂包衣的目的（1）对湿光热和空气不稳定的药物可增加其稳定性（2）掩盖药物的不良气味减少药物对消化道的刺激和不适感（3）有些药物遇胃酸，酶敏感不能安全到达小肠需包肠溶衣（4）控制药物的释放速度（5）可预防复方成分发生配比变化（6）改善片剂外观易于区分患者乐于服用包衣方法：滚动包衣法，流动包衣法，压制包衣法片剂生产工艺设备粉碎器械（1）高速撞击式粉碎机（万能磨粉机）适宜粉碎各种干燥的飞组织性药物不宜于含有大量挥发性成分药物和有黏性的药物（2）球磨机适用于粉碎结晶性药物脆性药物以及非组织性中药，常用于剧毒药物贵重药物吸湿性或刺激性强药物亦可用无菌条件下进行无菌药物的粉碎和混合。混合机（1
8、）旋转混合机（鼓式混合机） （2）气流混合机制粒设备（1）摇摆式制粒机适用于黏性较强，视情况用铁筛网或尼龙筛网制粒（2）旋转式制粒机适用于含黏性药物较少的软材（3）沸腾制粒机组件 1 空气过滤加热部分 2 无聊沸腾喷雾和加热部分 3 粉末收集反吹装置及搅拌结构 4 输液泵喷枪管路阀门和控制系统（4）快速混合制粒（卧式，立式）时间短，制粒均匀干燥设备（1）膜式干燥：将已蒸发到一定稠度的药物涂干加热面使成薄面，借传导传热而进行干燥的方法。单滚筒式干燥：适用于浓缩浸尘液或稠性流体的干燥（2）气流干燥：利用热干燥气流对流传热进行干燥的一种方法。温度湿度流速干燥能力烘箱，喷雾干燥装置：在干燥室里稀料液雾
9、化后于热空气接触过程中瞬间干燥的方法。喷雾器类型 1 离心喷雾器 2 压力喷雾器 3 气流喷雾器，沸腾干燥器：惰性载体沸腾干燥技术适用于一些原料溶液易于从惰性载体表面蒸发和干燥状态下其干薄膜具有低机械强度的一些产品（3）减压干燥：在密闭容器中抽去空气后进行干燥的方法，能加速干燥并使干燥产品疏松易于粉碎保证药物质量（4）辐射干燥：热能以电磁波形式有辐射器发射在湿物料中吸收转化为热能是水分加热汽化达到干燥，红外干燥器：速度快干燥质量好能量利用度高（5）介电干燥：将物料置于高频电场内由于高频电厂的交变作用使物料加热达到干燥的目的，微波干燥器：加热迅速物料受热均匀热效率高干燥速度快产品较均匀洁净但产量
10、低质量不稳定设备维修费用大（6）吸湿干燥：将干燥剂置于干燥柜下层物料置于上层常用干燥剂：干燥石灰，无水氯化钙，硅胶，活性氧化铝 压片机 （1）单冲撞式压片机组成：转动轮，加料斗，模圈上下两个冲头，饲料靴（2）旋转式压片机：在单片机的原理上针对瞬时无法排出空气变瞬时压力为持续增减压力保证质量 片剂包衣设备（1）喷雾包衣 1 有气喷雾：适用于溶液包衣溶液中不含或含有极少固态物质，溶液黏度较少一般可使用有机溶液或水溶性包衣材料 2 无气喷雾：除可用于溶液包衣外可用于有一定黏度的液体包衣可含有一定比列的固态物质（2）高效包衣机：干燥时热风是穿过片芯间隙并与表面的水分或邮寄溶液进行热交换热源利用充分片芯
11、表面使夜充分会发干燥效率高。锅型结构分为网空式间隔网孔式无孔式硬胶囊生产流程（1）空胶囊生产流程：溶胶蘸胶干燥脱模裁割套合硬胶囊的生产流程：原料辅料混匀过筛配料制粒（润湿剂）干燥整粒（润滑剂）总混胶囊填充打光铝塑包装外包装出厂 硬胶囊的填充过程：供给排列校准方向帽体分离充填套合排出胶囊填充机粉末及颗粒的填充（1）冲程法：依据药物的密度容积和剂量之关系通过调节充填机速度变更推进螺杆的导程来增减充填时的压力以控制分装重量及差异（2）填塞式定量法（夯实式或杯式定量）用填塞杆逐次将药物浓粉夯实在定量杯里，最后在转换杯里达到所需充填量（3）间歇插管式定量法：将空心计量管插入药斗，由管内冲塞将药粉压紧然后
12、计量药粉（4）连续插管式定量法：同样用计量管计量，但其插管计量，充填时随机器本身在回转过程连续完成的微粒的充填（1）冲程定量（2）逐粒充填法：半自动胶囊充填机及间歇式充填的全自动胶囊充填机（3）双滑块定量法：依据容积定量原理，利用双滑块按计量室容积控制进入胶囊的药粉量（4）滑块活塞定量法（5）定量圆筒法（6）定量管法ZJT-40 型全自动胶囊充填机结构：机架，胶囊回转机构，囊送进机构，粉剂搅拌机构，真空泵系统，传动装置，电气控制系统，废胶囊剔除装置，合囊机构，成品胶囊排出机构，清洁吸尘机构，颗粒充填机构固体制剂包装形式：个装，内包装，外包装容器包装分类：封闭容器，密封容器，闭气容器，避光容器，
13、单剂量容器，多剂量容器包装作用：保护药品质量（阻隔作用，缓冲作用）便于预防医疗康复保健应用商品宣传固体制剂包装设备药用铝塑泡罩包装机（1）滚筒式（2）平板式（3）滚板式双铝箔包装机各种注射剂的生产过程 a 小针剂 原辅料准备/配剂/ 灌封/灭菌/ 质检/包装 b 大输液 原辅料准备/浓配/稀配/瓶外洗粗洗精洗 /灌封/灭菌 /灯检 /包装 c 无菌粉针剂 原辅料的擦洗消毒 /瓶粗洗和精洗/灭菌干燥 /分装/ 压差 /灯检/包装 d 冻干粉针剂 洗瓶干燥灭菌 /胶塞处理及灭菌/铝盖洗涤及灭菌/分装加半塞 /冻干/ 轧盖 /包装注射剂：将药物制成供注入人体的灭菌溶液、乳状液、混悬液及供临用前配成溶
14、液、混悬液的无菌粉末。1.分类：小针剂（最终灭菌小容量注射剂）50ml；大输液（最终灭菌大容量注射剂） 50100ml；无菌分装粉针剂；冻干粉针剂。2.小针剂：注射液的配置：浓配法、稀配法。滤过装置：（1）滤过方式：高位静压滤过装置：流速慢；减压滤过装置：可能因压力不稳定而损坏滤膜； 加压滤过装置：可能 2 次污染；（2）钛滤器，微孔滤膜过滤器，垂熔玻璃器，砂滤棒，板框压滤器，膜滤器；3.大输液：瓶形、袋形。输液的配制：必须用新鲜注射用水，加入活性炭（吸附热原、杂质和色素，并作助滤剂） ；输液包装：聚丙烯塑料输液袋、输液用塑料袋、非 PVC 多层共挤膜输液袋 4.无菌分装粉针剂：生产过程必须无
15、菌，为不耐热、不能采用成品灭菌工艺的产品，该类型吸湿性强。玻璃瓶清洗：粗洗纯水冲洗经 0.22um 微孔滤膜滤过的注射用水冲洗。胶塞清洗：稀盐酸煮洗饮用水及纯化水冲洗注射用水漂洗。5.冻干粉针剂：生产过程必须无菌；(1)原理：将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分。压力613.3Pa 时，水只有固态和气态两种状态(2)过程：测定产品的低共熔点预冻干燥（高真空下的第一步升温和第二步升温） （低共熔点：水溶液冷却时，冰和溶质同时析出结晶混合物的温度）预冻：在常压下使制品冻结，使之适于升华干燥（速冻法和慢冻法） 干燥：第一阶段冰地升华在表面进行
16、，第二阶段去除内部以吸附形式结合的水分；(3)特点：改善药剂的保存性，药品复溶性好，产品剂量准确、外观优良，容易实现无菌操作，改善生产环境、避免有害粉尘。水针剂生产工艺设备：配液过滤设备，安瓿的洗涤设备，安瓿干燥灭菌设备，安瓿灌封设备（安瓿洗、烘、灌封联动装置） ，灭菌检漏设备，灯检设备，安瓿印字、包装设备。1.安瓿的洗涤设备：（1）喷淋式安瓿洗瓶机组：喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器、水泵；（2）气水喷射式安瓿洗瓶机组：供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机；（3）超声波安瓿洗瓶机：利用“空化”作用将其内外表面的污垢冲击剥落 2.安瓿干燥灭菌设备（1）远红外隧道式烘箱：预热段 100C 左右
17、，中间段 300450C，降温段 100C 左右；（2）电热隧道式烘箱 3.安瓿灌封设备 拉丝灌封机：送瓶机构、灌装机构、封口机构（1）灌封区域是关键部位，应保持较高洁净度，常为局部 100 级；（2）对于易氧化的药品，要在灌装药液的同时充入惰性气体；（3）常见问题：冲液：注液过程中，药液从安瓿内冲起溅在瓶颈上方 or 冲出瓶外； 束液：注液结束后，针头上不得有液滴粘留挂在针尖上；封口火焰调节：泡头、瘪头、尖头 4.安瓿洗、烘、灌封联动机：功能：安瓿洗涤、烘干灭菌、药液灌封 5.安瓿灭菌检漏设备：（1）灭菌方法： 物理灭菌：热灭菌法 A 干热灭菌 B 湿热灭菌（热压灭菌、流通蒸汽灭菌、煮沸灭菌
18、） 射线灭菌254nm(UV)过滤除菌（ 0.22um 微孔滤膜） 化学灭菌：气体灭菌法和化学试剂灭菌法无菌操作法（2）热压灭菌箱：灭菌色水检漏冲洗印迹 6.灯检设备：人工灯检或安瓿异物光电自动检查仪 7.安瓿印字包装机：开盒机、印字机（油墨印字或色釉印字） 、装盒关盒机、贴签机（不干胶贴签机）输液剂生产工艺设备：理瓶机，外洗瓶机，玻璃瓶清洗机，灌装设备，封口设备，灭菌设备 1.灌装设备（1）计量调节方式：量杯容积式（计量粗定位） 、计量泵注射式、流量定时式；（2）设备：量杯式负压灌装机、计量泵注射式灌装机（直线式 or 回转式） ；（3）局部洁净度 100 级；2.封口设备：（1）塞胶塞机（
19、2）塞塞翻塞机（3）玻璃输液瓶轧盖机 3.灭菌设备（1）水浴式灭菌柜：以去离子水为载热介质（2）回转水浴式灭菌柜无菌分装粉针剂生产工艺设备：西林瓶洗瓶机、西林瓶烘干机、粉针分装设备、粉针轧盖设备，西林瓶贴签设备 1.洗瓶机：毛刷洗瓶机、超声波洗瓶机 2.烘干设备：柜式（一般用于小量粉针剂） 、隧道式 3.粉针分装设备：分装：将药物定量灌入西林瓶，并加上橡皮塞（1）螺杆式分装机：利用螺杆的间歇旋转将药物装入瓶内达到定量分装的目的组成：有单头分装机和多头分装机（料斗内有搅拌桨） 特点：结构简单、调节装量范围大、药粉耗损小，但速度较慢；计量调节：调节螺丝改变偏心轮上的偏心距改变计量螺杆转角微量调节常
20、见问题：装量差异、不能正常盖胶塞、分装头内发生油污、经常自动停车；分装过程：药粉置于粉斗中，在粉斗下部有落粉头，其内部有单向间歇旋转的计量螺杆，当计量螺杆转动时，即可将药粉通过落粉头下部的开口定量地分装到玻璃瓶中。料斗内还有一搅拌桨，连续反向旋转以疏松药粉。 使加料均匀通过控制螺杆的转数，或调节偏心轮上的偏心距定量分装药粉。 （2）气流分装机：利用真空吸取定量容积粉剂，再通过净化干燥压缩空气将粉剂吹入玻璃瓶中组成：粉剂分装系统、盖胶塞机构、床身及主传动系统、玻璃瓶输送系统、剥瓶转盘机构、真空系统、压缩空气系统特点：装量误差小、速度快、机器性能稳定； 吸附隔离塞：（活塞柱、吸粉柱）为防止细小粉末
21、阻塞吸附隔离塞而影响装量，在分装孔转至与装粉工位前相隔 60位置时，用净化空气吹净吸附隔离塞；压缩空气系统（净化、干燥、除菌）：一路用于卸粉，一路用于清理卸粉后装粉孔；真空系统：一个用于装粉，一个用于轧盖；常见问题：装量差异、盖塞效果不好、缺灌、机器停动 4.粉针轧盖设备（ 1）分类：刀的数量（单刀式、三刀式） ，轧盖方式（卡口式、滚压式） ；（2）组成：料斗、铝盖输送轨道（垂直放置金属管为折叠式封尾; 复合管为高频、热压或热气封口软胶囊剂(胶丸剂) ：1.概念：将油类、混悬液、对明胶等囊材无溶解作用的液体药物、糊状物、粉粒密封于球形、椭圆形或其他各种特殊形状的软质囊材中制备而成的制剂；3.囊
22、材主要组成：胶料（如明胶、阿拉伯胶） 、增塑剂、附加剂、水；4. 软胶囊剂的特点：可塑性大，弹性大允许填充物质：油、可与水混合的液体、混悬液、膏状物；不允许填充物质：高含量的水、挥发性有机药物、使明胶溶解或变质的化合物、乳剂；5.制法：（1）压制法（有缝软胶囊）配料、溶胶压丸定型干燥洗、擦丸晾丸检丸包装外包装(化胶：制备软胶囊所需的明胶溶液) （2）滴制法（无缝软胶囊）：由喷头将明胶液和油状药物按不同速度喷出，一定量明胶液将药物包裹后滴入另一种不相混溶的液体冷却剂后，由于表面张力变成球形并逐渐凝固成软胶囊剂。6.生产设备：（1）滚模式软胶囊机：胶带成型装置、软胶囊成型装置、药液计量装置、剥丸器
23、、拉网轴胶带成型装置：明胶盒内保持 36C 左右，鼓轮宽度=滚膜长度；软胶囊成型装置：加热变软 喷射变形凸台对合；主要部件：滚膜（要求回形凸台高度合适，0.10.3mm） ，楔形喷体（药液从喷体的小孔喷出，胶带与喷体曲面贴合） ；计量：柱塞泵；（2）滴制式软胶囊机： 双层喷头：外层通入 7580C 的明胶溶液；内层通入 60C 左右的油状药物溶液； 注意严格同心条件，否则会产生偏心、拖尾、破损等不合格现象；明胶喷出时间较长，药液喷出过程位于明胶喷出过程的中间位置。计量：泵打法（柱塞泵 or 三柱塞泵起吸入、压出作用的为中间柱塞，其余七吸入、排除阀的作用）中药前处理：中药材的预处理（非药用部分和
24、杂质的去除）药材的切片饮片的干燥炮制粉碎筛分。一、药材的切片：药材的软化切制饮片干燥。手工切制或机器切制；机器切制：（1）旋转式切药机：物料经料斗进入转盘中心孔；（2）上下往复式切药机：特质的输送带和压料机构将物料按设定的距离作步进移动，直线运动的切刀机构在输送带上切断物料二、炮制：1.目的：使饮片达到一定的净度和纯度， 消除或减少中药的毒性和副作用，改变和增强饮片固有疗效，适用于中药制剂和贮藏；2.方法：炒制、灸制、锻制；3.炒药机：卧式滚筒炒药机、立式自底搅拌炒药机 三、粉碎 1.方法：单独粉碎、混合粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、低温粉碎；2.器械：研钵，中药粉碎、破碎两用机；中药提取：1.煎
25、煮法:药材糊丸:以米粉或面粉糊为胶黏剂，适用于作用峻烈或由刺激性的药物；蜡丸:以蜂蜡为胶黏剂，多用于剧毒药物；（2）按制法：塑制丸、泛制丸、滴制丸；2.制备方法和设备（1）塑制法：原辅料的准备制丸块（合坨）制丸条制丸粒 ：FOR 蜜丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸；原辅料的准备：加润滑剂如蜂蜡、滑石粉、石松子粉；制丸块（关键步骤）：一般用捏合机；若暂不搓条应盖好湿布以防干燥；制丸条：螺旋式丸条机、挤压式出条机；制丸粒：滚筒式轧丸机、三滚筒式轧丸机；（2）泛制法：将药物细粉与水或其他液体胶黏剂交替润湿、逐层增大；原辅料的粉碎与准备起膜成型盖面干燥 FOR 水丸；起膜（利用水的润湿作用诱导出药粉粘性，使其相
26、互黏着成细小颗粒并层层增大成丸膜）设备：A 药匾( 手工起膜)；B 包衣锅(机械起膜)；方法：药物细粉加水起膜、湿粉制粒起膜、喷水加粉起膜； 最终形成 0.51.0mm 的球形颗粒；成型：将已筛选均匀的球形模子，逐渐加大到接近成丸（in 包衣锅） ；盖面：使整批成型的丸粒大小均匀、色泽一致、圆整度和光洁度提高盖面方法：干法、清水、浆头、清浆盖面（3）滴制法：将主药溶解、混悬、乳化在一种熔点较低的脂肪性或水溶性基质中，滴入到一种不相混溶的液体冷却剂中冷凝而制成。一般制备方法：基质与冷却剂的选择、基质的制备与药物的加入、保温脱气、滴制、冷凝成丸、除冷却剂、干燥、质检、包装；设备：滴管、保温设备、控制冷却剂温度的设备、冷却剂容器 3.选丸：手摇筛、振动筛、滚筒筛、选粒机、立式检丸器（1）滚筒筛：前段筛孔小，后段筛孔大；（2）检丸器：完整的丸粒因滚动快，能越过全部间隙到大盛好丸粒的容器内；（3）立式检丸器：借离心力作用，使好丸从外围轨道流入合格的接收器中；4.包衣：目的：增加药物稳定性，减少药物刺激性，控制丸剂容散，改善外观、利于识别；5.包装：小丸：瓷制、塑料或玻璃制容器包装； 大蜜丸：蜡纸盒包装、塑料小盒包装、塑料盒挂蜡封固及蜡皮包装
