1、 132 Chin JMAP, 2010 February, Vol.27 No.2 中国现代应用药学 2010 年 2 月第 27卷第 2 期性菌和阴性菌均有较强的抑制作用。 REFERENCES 1 USP30 S. 2006: 201. 2 GAREY K W, SALAZAR M, SHAH D, et al. Rifamycin antibiotics for treatment of clostridium difficile-associated diarrhea J. Ann Pharmacother, 2008, 42(6): 827-835. 3 RAO K R, BHAN
2、UMATHI N, YADAV J, et al. Inclusion complex of rifampicin, an anti-tubercular drug, with beta-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl beta-cyclodextrin and a process thereof. US 07001893 P. 2006-02-21. 4 GU F G, GAO Y L, CUI F D. Process on cyclodextrin inclusion J. Chin J New Drugs (中国新药杂志), 2005, 14(6): 6
3、86-693. 5 TEWES F, BRILLAULT J, COUET W, et al. Formulation of rifampicin-cyclodextrin complexes for lung nebulizationJ. J Control Rel, 2008, 129 (2): 93-99 6 MA X Q, REN Y, FU X Y. Research on camptothecine- HP- -CD inclusion J. Chin J New Drugs (中国新药杂志), 2007, 16(17): 1385-1387. 7 HE Z G. Cyclodex
4、trin Inclusion Technique(环糊精包合物技 术)M. Beijing: Peoples Medical Publishing House(人民卫 生出版社), 2008: 80-114. 8 JIN X J, ZHOU J P. The characteristics of cyclodextrin/drug inclusion complexes and the methods of determinating and predicting inclusion constants J. Prog Pharm Sci (药学进展), 2005, 29(11): 491-4
5、97. 9 XU S Y, BIAN R L, CHEN X. Methodology of Pharmacological Experiment(药理实验方法学)M. 3rd ed. Beijing: Peoples Medical Publishing House(人民卫生出版 社), 2006: 1647-1659. 收稿日期：2009-06-01 曲尼司特滴眼液的处方研究 缪玉山，孙彦甫，陈国明，徐仁南(东南大学附属中大医院，南京 210009) 摘要：目的 增加曲尼司特的溶解度，筛选出合格的曲尼司特滴眼液处方。方法 以稳定性为指标，拟采用包合、增溶 或助溶技术制备曲尼司特滴眼液。结果
6、 以葡甲胺作助溶剂制备的曲尼司特滴眼液在光照(4 000 lx)、低温(4 )、高温 (60 )10 d 及室温留样考察 12 个月，物理及化学性质稳定。结论 研制的曲尼司特滴眼液达到设计要求。 关键词：曲尼司特；滴眼剂；稳定性；溶解度；处方研究 中图分类号：R944.1 文献标志码：B 文章编号：1007-7693(2010)02-0132-03 Formulation Study of Eye Drops of Tranilast MIAO Y ushan， SUN Yangfu， CHEN Guoming， XU Rennan(Zhongda Hospital， Southeast Un
7、iversity, Nanjing 210009， China) ABSTRACT：OBJECTIVE To screen good formulations of tranilast eye drops by solubilizing. METHODS Tranilast eye drops were prepared by inclusion compound or solubilizers method according to stability. RESULTS The physico-chemical stability was good after storing 10 d un
8、der illumination (4 000 lx), 4 , 60 and 12 months under room temperature. CONCLUSION Tranilast eye drops could be made successfully. KEY WORDS: tranilast；eye drops；stability; solubility; formulation study 曲尼司特(tranilast)系抗变态反应药物， 临床上 主要用于过敏性哮喘、过敏性鼻炎和过敏性皮炎 的治疗与预防 1 ；20世纪 70年代先后由日本和中 国药科大学研制成功 2 ； 由于溶
9、解度问题至今国内 仅有口服制剂的生产与销售，尚无其滴眼剂(治疗 过敏性结膜炎)；为此笔者采用包合、增溶及助溶 技术对进曲尼司特滴眼液行了处方筛选。 1 仪器、药品与试剂 Waters 600E 型高效液相色谱仪(美国 Waters 公司)；Waters 486UV检测器(美国 Wa te rs 公司)； Sartorius BP211D 型电子天平(德国赛多利斯股份 有限公司)；DELTA320pH 计(梅特勒-托利多仪器 上海有限公司)。 曲尼司特原料及对照品(纯度分别为 100.4% 和 100.5%，批号分别：06124 和 060423，中国药 科大学制药有限公司)； -环糊精中国医药
10、(集团) 作者简介：缪玉山，男，硕士，副主任药师 Tel: (025)83272359 E-mail: yiwokeji 中国现代应用药学 2010 年 2 月第 27卷第 2 期Chi n JMAP , 20 1 0 Fe bruary , V ol. 27 N o. 2 133 上海化学试剂公司；聚山梨醇酯-80(上海申隆制 药厂)；葡甲胺(上海淮海制药厂)；硼酸(北京市燕 京药业有限公司)；硼砂(北京市燕京药业有限公 司)；甲醇(色谱纯)，磷酸二氢钾等其他试剂均为 分析纯。 2 方法与结果 2.1 增溶剂或助溶剂的筛选 由于曲尼司特难溶于水，可溶于碱性水溶液， 但达不到曲尼司特滴眼液(
11、规格 5 mL25 mg，参 照日本曲尼司特滴眼剂 Arenist 规格而定)浓度的 要求，拟采用包合、增溶及助溶技术，即加入 - 环糊精、聚山梨醇酯-80 及葡甲胺增加其溶解度。 精密称取 1.0 g曲尼司特 3 份，分置于 3 只烧 杯中， 加入适量 -环糊精(R 1 )、 聚山梨醇酯-80(R 2 )、 葡甲胺(R 3 )，加水至 200 mL，考察其溶解情况， 结果发现 R 1 中曲尼司特仅有部分溶解且与加入 - 环糊精量无关， R 2 、 R 3 中适量聚山梨醇酯-80 和葡 甲胺可使曲尼司特溶解达到设计要求(1 mL 5 mg)。 将 R 2 、R 3 包装样品在低温(4 )、高温
12、(60 ) 条件下放置 10 d，考察其澄明度、外观色泽、含 量、有关物质，结果见表 1。 表 1 4 ，60 条件下曲尼司特滴眼液稳定性考察 Tab 1 Investigation on stability of tranilast eye drops under 4，60 处方 时间/d 澄明度 外观色泽 含量 /% 有关物 质/% R 20 符合规定 淡黄绿色 99.80 0.56 10(4) 淡黄绿色 10(60) 符合规定 淡黄绿色 99.40 0.58 R 30 符合规定 淡黄绿色 100.18 0.55 10(4) 符合规定 淡黄绿色 100.24 0.56 10(60) 符合规
13、定 淡黄绿色 100.00 0.57 注：澄明度：按中国药典 2005 版B 检查；：黄色絮状沉淀物； ：未检测 Note: Clarification: checked by Ch.P(2005) VolB; ： Yellow wadding precipitate and after ；：No determining 实验结果表明，R 2 在 4 条件下放置溶解度 降低，有主药析出，且用力振摇之后亦未能溶解； R 3 在 4，60 条件下，澄明度、外观色泽、含量、 有关物质均符合设计要求。因此，选用葡甲胺作 为曲尼司特滴眼剂助溶剂。 2.2 曲尼司特滴眼液溶剂 pH的筛选 3选用适当的缓冲
14、液作眼用溶剂，可使滴眼剂 的 pH值稳定在一定浓度范围内， 保证对眼无害同 时可避免过强的刺激性和使药物稳定，为此，拟 将其制成 pH 6.779.11 系列巴氏硼酸盐等渗缓冲 溶液，将其置于 4，60 条件下放置 10 d，考察 其澄明度、外观色泽、含量、有关物质。 实验结果表明，溶液在 pH 6.779.11 内较稳 定，兼顾本品生理适应性(正常眼泪 pH为 7.4，可 耐受 pH 为 5.09.0)，确定本品的 pH 范围为 7.08.5。 2.3 黏度调节剂的筛选 3适当增加滴眼剂的黏度，可以使滴眼剂的刺 激性减低，同时可以使药物在眼内停留时间延长， 从而可以提高其疗效，为此，拟将上述
15、溶液制成 分别含 1%的甲基纤维素(MC)、聚乙烯醇(PV A)、 聚维酮(PVP)滴眼溶液。 实验发现 1%MC 和 1%PV A 与硼酸盐溶液混 和时有黄色絮状沉淀生成且振摇之后亦未溶解， 而含有 1%PVP 未发生变化，因此，确定 PVP 为 本品黏度调节剂。 2.4 刺激性试验 4 取健康家兔 4 只，体重 2 kg 左右，右眼滴入 本品，左眼滴入灭菌生理盐水作对照，每日 4 次， 每次 2 滴，连续 14 d，用放大镜检查双眼均未见 异常；另取家兔 2 只，左眼滴入本品，右眼滴入 灭菌生理盐水，间隔 10 min 1 次，共滴 7 次后间 隔 1，2，4 h观察双眼反应。结果无角膜充
16、血、水 肿、溃疡和混浊，双眼无明显差异，对虹膜和结 膜亦无明显刺激性。 2.5 处方(R 3 )稳定性考察 2.5.1 含量测定 5色谱条件：Lichrospher C 18 (200 mm4.6 mm， 5 m) 为色谱柱， 甲醇-0.02 molL 1 磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节 pH 至 4.2)(6040)为流 动相，流速为 1.0 mLmin 1 ，检测波长为 333 nm，进 样量为 20 L，外标法峰面积定量；本品在 25200 mgL 1 内得标准曲线方程为 A=17 306.5 +44 189.4( 为对照品溶液质量浓度，A为峰面积，r=0.999 9)；测 得 80，100
17、，120 g 低、中、高 3种浓度的平均回收 率、日内和日间 RSD 分别为(98.91.1)%，1.08%， 1.12%(n=9)，说明该含量测定方法是可行的；按外标 法以峰面积计算 3 批样品的标示百分含量(%)，结果 见表 2(0 d 含量)。 2.5.2 有关物质的测定 取“2.5.1”供试品溶液 134 Chin JMAP, 2010 February, Vol.27 No.2 中国现代应用药学 2010 年 2 月第 27卷第 2 期适量，加流动相制成每 l mL 含 10 g 的溶液作为 预试溶液。 取预试溶液 20 L注入液相色谱仪进行 预试，调整检测灵敏度，使主成分色谱峰高达
18、满 量程的 20%25%， 再精密量取供试液 20 L 进样， 记录色谱图主成分保留时间的 2 倍， 按峰面积归 一化法计算降解产物的量。采用本法测定 3 批样 品有关物质的标示百分含量(%)，结果见表 2(0 d 有关物质)。 2.5.3 影响因素和室温留样考察 将上述合格处 方(R 3 )的滴眼液(pH 8.20)在 4 000 lx，4 ，60 条件下放置 10 d 及模拟上市包装在室温条件下放 置 12 个月，考察其澄清度、外观色泽、pH 值、 含量及有关物质等，结果见表 2 和表 3。 表 2 曲尼斯滴眼液室温留样考察(12个月) Tab 2 Investigation on sta
19、bility of tranilast eye drops under room temperature after storing 12 month 编号 时间 /d 澄清 度 外观色泽 pH 含量 /% 有关物 质/% 1 0 合格 淡黄绿色 8.20 99.57 0.52 6 合格 淡黄+绿色 8.19 99.63 0.53 12 合格 淡黄绿色 8.20 99.39 0.54 2 0 合格 淡黄绿色 8.20 100.17 0.56 6 合格 淡黄绿色 8.19 100.44 0.55 12 合格 淡黄绿色 8.21 100.09 0.57 3 0 合格 淡黄绿色 8.21 99.87
20、 0.55 6 合格 淡黄绿色 8.20 99.61 0.56 12 合格 淡黄绿色 8.22 99.55 0.56 3 讨论 曲尼司特难溶于水，曲尼司特滴眼液(规格 5 mL25 mg)处方筛选的技术关键是解决曲尼司 特的溶解度，加入-环糊精(R1)后主药仅有部分 表 3 在 4 000 lx，4，60 条件下曲尼斯滴眼液稳定性考 察 Tab 3 Investigation on stability of tranilast eye drops under 4 000 lx，4，60 时间/d 澄清度 外观色泽 pH 含量 /% 有关物 质/% 0 符合规定 淡黄绿色 8.20 100.17
21、 0.56 10(4 000 lx) 符合规定 淡黄绿色 8.19 99.50 0.78 10(4 ) 符合规定 淡黄绿色 8.20 100.23 0.58 10(60 ) 符合规定 淡黄绿色 8.21 99.89 0.56 溶解，室温下聚山梨醇酯-80(R2)可使本品溶解， 但在 4 下放置 10 d 后有絮状澄淀生成且振摇之 后亦未溶解，而加入葡甲胺(R 3 )可克服上述问题。 本品在光照条件下有关物质稍有增加，故在 配制样品时应避光或使用棕色量瓶，减少降解； 本滴眼液已在临床研究中。 REFERENCES 1 CHEN X Q, JIN Y Y, TANG G. New Materia
22、Medica(新编药 物学) M. Vol 15. Beijing: Peoples Medical Publishing House, 2005: 416; 562. 2 KODA A，NAGAI H，WATANABE S，et al. Inhibition of hypersensivity reaction by a new drug, N-(3,4- dimethoxycinamoly) anthranitic acid (N-5)J. J Auergy Clin Immunol, 1976, 57(5): 396-407. 3 LU B. Pharmaceutics(药剂学)M. B
23、eiing: China Press of Medical Science Technology, 2003: 333-335. 4 CHEN Q. Methodology in Pharmacological Study on Chinese Materia Medica(中药药理研究方法学)M. Beiing: Peoples Medical Publishing House, 1993: 166. 5 NI C, MIAO Y S, CHEN G M, et al. Determination of tranilast and its related substances in eye
24、drops by high performance liquid chromatography J. J Southeast Univ: Med Sci Ed(东南 大学学报: 医学版), 2008, 27(5): 365-367. 收稿日期：2009-07-20 关于推荐 2010年中国药学会-赛诺菲安万特青年生物药物奖的通知 中国药学会-赛诺菲安万特青年生物药物奖是中国药学会与赛诺菲-安万特公司共同设立的青年生物 药物奖，旨在奖励中国优秀青年生物药物工作者，致力于生物药物新药研究。该奖项面向全国，从 2009 年起每年评选一次，每次奖励 5 至 8 名从事生物药物研究的青年学者，奖励金额为每人 20000元人民币 (含税)， 同时颁发奖杯和证书。 2010年中国药学会-赛诺菲安万特青年生物药物奖推荐、 申报工作已开始。 有关事宜请到中国药学会网站()查看。
