1、基 金 项 目 :国 家 高 技 术 研 究 发 展 计 划 (863计 划 )重 大 课 题 (课 题 编 号 2006AA10A203)作 者 简 介 :张 继 瑜 (1967 - ) ,副 研 究 员 ,博 士 ,研 究 方 向 为 新 兽 药 研 制 与 安 全 评 价 收 稿 日 期 : 2007 - 09 - 04纳 米 药 物 的 研 究 现 状 与 展 望张 继 瑜 1 刘 根 新 2 吴 培 星 1 李 剑 勇 1 董 鹏 程 1 周 绪 正 1 魏 小 娟 1(1中 国 农 业 科 学 院 兰 州 畜 牧 与 兽 药 研 究 所 ,甘 肃 兰 州 730050; 2甘 肃
2、农 业 大 学 ,甘 肃 兰 州 730060)摘 要 :本 文 通 过 对 近 年 来 纳 米 药 物 研 究 资 料 的 归 纳 整 理 ,介 绍 了 纳 米 药 物 的 发 展 现 状 和 纳 米 药 物 的 特 点 及 纳 米 兽药 、 中 药 的 研 究 状 况 。 同 时 ,对 纳 米 药 物 给 药 系 统 及 载 体 系 统 的 发 展 和 纳 米 药 物 研 究 中 存 在 的 问 题 进 行 了 总 结 ,找 出了 纳 米 药 物 研 究 中 的 问 题 和 发 展 方 向 。关 键 词 :纳 米 ;药 物 ;给 药 系 统 ;载 体 系 统中 图 分 类 号 R927 文
3、 献 标 识 码 B 文 章 编 号 1007 - 7731 (2007) 18 - 139 - 041990年 7月 ,在 美 国 巴 尔 的 摩 召 开 的 第 一 届 国 际 纳 米科 学 与 纳 米 技 术 会 上 提 出 了 “ 纳 米 技 术 ” ( nano scale tech2nology)这 一 新 概 念 。 纳 米 技 术 已 广 泛 用 于 材 料 学 、 电 子学 、 生 物 学 、 显 微 学 等 多 个 领 域 并 获 得 突 破 性 进 展 。 纳 米技 术 是 一 门 在 011 - 100nm空 间 尺 度 内 操 纵 原 子 和 分 子 ,对 材 料 进
4、 行 加 工 、 制 造 具 有 特 定 功 能 的 产 品 ,或 对 物 质 进行 研 究 、 并 掌 握 其 原 子 和 分 子 的 规 律 和 特 征 的 高 新 技 术 学科 1 。 它 的 最 终 目 的 将 使 人 类 能 够 按 照 自 己 的 意 志 操 纵单 个 原 子 ,在 纳 米 尺 度 上 制 造 具 有 特 定 功 能 的 产 品 ,实 现生 产 方 式 的 飞 跃 2 。 纳 米 技 术 在 药 学 领 域 的 应 用 ,已 展现 其 推 动 药 学 发 展 的 巨 大 潜 力 ,以 纳 米 技 术 制 备 的 纳 米 药物 对 药 物 的 药 代 动 力 学 及
5、药 效 动 力 学 的 影 响 已 引 起 医 药界 的 高 度 重 视 3 。纳 米 药 物 ( nanodrug)是 在 纳 米 尺 度 采 用 纳 米 技 术 从动 、 植 、 矿 物 资 源 中 提 取 的 某 些 有 药 用 价 值 的 物 质 或 人 工合 成 的 药 物 以 及 药 物 载 体 。 纳 米 药 物 ( nanodrug)是 以 纳米 粒 ( nanoparticale, NP)、 纳 米 球 ( nanosphere, NS)或 纳 米囊 ( nanocap sule, NC)等 纳 米 微 粒 作 为 载 体 系 统 ,与 药 效 粒子 以 一 定 的 方 式
6、结 合 在 一 起 后 制 成 的 药 物 ,其 粒 径 可 能 超过 100nm,但 通 常 小 于 500nm,纳 米 药 物 也 可 以 是 直 接 将原 药 加 工 制 成 的 纳 米 粒 4 。 随 着 纳 米 技 术 的 进 一 步 发 展和 应 用 ,必 将 引 起 制 药 业 的 巨 大 变 革 ,为 人 类 战 胜 疾 病 创造 更 有 效 的 工 具 和 途 径 的 同 时 在 人 类 研 究 和 治 疗 动 物 疾病 方 面 也 必 将 展 现 出 美 好 的 前 景 和 未 来 。1 纳 米 药 物 的 特 点纳 米 药 物 与 常 规 药 物 相 比 较 ,具 有 颗
7、 粒 小 、 比 表 面 积大 、 表 面 反 应 活 性 高 、 活 性 中 心 多 、 吸 附 能 力 强 等 特 性 ,因此 具 有 很 多 常 规 药 物 所 难 以 比 拟 的 优 点 5 - 7 :缓 释 药 物 ,改 变 药 物 在 体 内 的 半 衰 期 ,延 长 药 物 的 作 用 时 间 ;制 成 导向 药 物 后 能 达 到 特 定 的 靶 器 官 ;在 保 证 药 效 的 前 提 下 ,减少 药 用 量 ,减 轻 或 消 除 毒 副 作 用 ;改 变 膜 转 运 机 制 ,增 加 药物 对 生 物 膜 的 透 过 性 ,有 利 于 药 物 透 皮 吸 收 及 细 胞 内
8、 药 效的 发 挥 ;增 加 药 物 溶 解 度 ;有 利 于 药 物 的 局 部 滞 留 ,增 加 药物 与 肠 壁 接 触 的 时 间 和 面 积 ,提 高 口 服 药 物 吸 收 利 用 度 ,防 止 胃 蛋 白 酶 等 对 药 物 的 水 解 ,提 高 药 物 胃 肠 稳 定 性 ;可保 护 核 苷 酸 ,防 止 其 被 核 酸 酶 降 解 ;可 帮 助 核 苷 酸 转 染 细胞 ,并 起 到 定 位 作 用 ;也 可 用 于 建 立 一 些 新 的 给 药 途 径 。2 纳 米 给 药 系 统纳 米 给 药 系 统 ( nanoparticale drug delivery syst
9、em,NDDS)是 指 药 物 与 药 用 材 料 一 起 形 成 的 粒 径 为 1 -1000nm的 纳 米 级 药 物 输 送 系 统 (DDS) ,包 括 纳 米 粒 ( nan2oparticale, NP)、 纳 米 球 ( nanosphere, NS)、 纳 米 囊 ( nanocap2sule, NC) )、 纳 米 脂 质 体 ( nanoliposomes, NL )、 纳 米 级 乳 剂( nano - emulsion, NE)等 。 由 于 纳 米 尺 度 下 的 DDS及 其 所用 材 料 的 性 质 、 表 面 修 饰 等 , NDDS在 实 现 靶 向 性 给
10、 药 、 缓释 药 物 、 提 高 难 溶 性 药 物 与 多 肽 药 物 的 生 物 利 用 度 、 降 低药 物 的 毒 副 作 用 等 方 面 表 现 出 良 好 的 应 用 前 景 。 因 而 成为 近 年 来 药 剂 学 领 域 的 研 究 热 点 之 一 。 国 外 有 关 NDDS报 道 的 文 献 最 早 见 于 1978年 7 ,国 内 20世 纪 80年 代 末以 文 献 综 述 的 形 式 对 其 进 行 了 介 绍 8 - 9 。2. 1 纳 米 粒 ( nanoparticale, NP) NP主 要 有 可 生 物 降 解聚 合 物 NP和 天 然 的 高 分 子
11、材 料 NP两 种 类 型 。 其 主 要 特点 是 :生 物 相 容 性 好 ,对 内 皮 网 状 系 统 、 肿 瘤 、 炎 症 等 部 位有 生 物 靶 向 性 ,可 被 机 体 内 的 脂 酶 生 物 降 解 后 缓 释 药 物 并能 降 低 药 物 的 毒 副 作 用 ,材 料 降 解 后 可 被 机 体 清 除 等 ,尤其 适 合 于 包 载 脂 溶 性 药 物 。 10 2. 2 固 体 脂 质 纳 米 粒 ( solid lip id nanoparticales, SLN ) SLN具 有 下 述 优 点 11 : ( 1)颗 粒 尺 寸 小 ,平 均 粒 径 在 纳 米尺
12、度 ,可 用 于 注 射 给 药 ; (2)生 理 可 接 受 ,在 制 备 过 程 中 无有 机 溶 剂 、 有 毒 聚 合 物 单 体 等 有 毒 残 留 物 ; (3)对 亲 脂 性药 物 有 足 够 的 载 药 能 力 ,通 过 工 艺 调 整 还 可 以 包 封 亲 水 性药 物 ; (4)延 长 药 物 释 放 达 数 天 至 数 周 ; (5)其 水 分 散 系 可长 期 稳 定 达 3年 ,通 过 冷 冻 干 燥 或 喷 雾 干 燥 还 可 以 制 成 固体 粉 末 ; ( 6)通 过 对 其 表 面 进 行 特 征 修 饰 ,可 控 制 靶 向 特定 组 织 (靶 向 给 药
13、 ) ; (7)有 足 以 供 应 市 场 的 大 规 模 工 业 化生 产 方 式 ; (8)价 格 相 对 较 为 低 廉 。 近 年 来 , SLN吸 引 了 国931安 徽 农 学 通 报 , Anhui Agri1Sci1Bull12007, 13 (18) : 139 - 142内 外 越 来 越 多 药 物 研 究 单 位 的 注 意 。 固 体 脂 质 纳 米 载 体系 统 在 靶 向 和 缓 控 释 给 药 方 面 仍 是 一 种 非 常 有 吸 引 力 的新 型 给 药 系 统 12 。2. 3 纳 米 脂 质 体 ( nanoliposomes, NL ) NL 主 要
14、特 点是 13 :主 要 由 天 然 磷 脂 和 胆 固 醇 组 成 ,进 入 体 内 被 生 物 降解 不 会 积 累 在 体 内 ,免 疫 原 性 小 ;水 溶 性 和 脂 溶 性 药 物 都可 包 埋 运 载 ,药 物 从 脂 质 体 中 缓 慢 释 放 ,药 效 持 续 时 间 长 ;通 过 细 胞 内 吞 和 融 合 作 用 ,脂 质 体 可 直 接 将 药 物 送 入 细 胞内 ,避 免 使 用 高 浓 度 游 离 药 物 从 而 降 低 不 良 反 应 ;粒 径 小于 普 通 脂 质 体 ;具 有 高 度 的 自 身 变 形 性 ,尤 其 适 合 作 为 透皮 吸 收 ,黏 膜
15、给 药 的 载 体 。2. 4 磁 性 纳 米 粒 (magnetic nanoparticales, MNP) MNP的 主 要 特 点 是 :小 尺 寸 效 应 ;良 好 的 磁 响 应 性 和 良 好 的 靶向 性 、 生 物 相 容 性 、 生 物 降 解 性 和 功 能 基 因 等 优 点 ,可 用 于蛋 白 质 和 酶 的 纯 化 、 回 收 以 及 酶 的 固 定 化 ,操 作 简 单 且 可提 高 酶 的 稳 定 性 14 - 17 。2. 5 免 疫 纳 米 粒 ( immuno nanoparticales, INP) INP的特 点 是 对 RES器 官 具 有 被 动
16、靶 向 性 ;对 特 定 癌 细 胞 具 有主 动 靶 向 性 ,是 抗 癌 药 物 的 优 良 载 体 18 。2. 6 纳 米 乳 剂 ( nanoparticale emulsion, NPE) NPE的 特点 是 :对 RES、 炎 症 部 位 等 具 有 良 好 的 靶 向 性 ,并 能 降 低 药物 的 毒 副 作 用 19 。 微 乳 作 为 肽 类 或 蛋 白 质 类 口 服 制 剂 的新 型 载 体 ,能 提 高 生 物 利 用 度 、 增 强 疗 效 、 降 低 毒 性 20 。2. 7 囊 泡 ( niosome) 囊 泡 是 用 非 离 子 型 表 面 活 性 剂 代替
17、 两 性 表 面 活 性 剂 磷 脂 ,不 仅 具 有 脂 质 体 的 优 点 而 且 能 克服 磷 脂 的 不 稳 定 、 来 源 不 一 等 问 题 。 其 优 点 是 : 21 - 24 所 用材 料 便 于 进 一 步 表 面 修 饰 ,以 达 到 主 动 靶 向 的 目 的 ;一 般成 品 稳 定 性 较 好 ,便 于 加 工 、 灭 菌 ;可 以 制 成 缓 释 剂 ,以 延长 疗 效 ;对 所 包 药 物 有 保 护 作 用 ,可 以 防 止 氧 、 介 质 和 体 内酶 对 药 物 的 破 坏 ;选 择 适 当 囊 材 又 可 以 达 到 与 生 物 相 容 ,能 在 体 内
18、生 物 降 解 ,减 少 毒 副 作 用 。3 常 用 纳 米 药 物 载 体3. 1 理 想 纳 米 药 物 载 体 应 具 备 的 特 征 25 颗 粒 小 (至 少小 于 114um) ;能 够 携 带 多 种 化 学 药 物 ;载 体 能 够 携 带 足 量的 药 物 ,使 靶 部 位 药 物 浓 度 达 到 治 疗 浓 度 ,而 机 体 内 载 药量 并 不 高 ;在 靶 部 点 ,载 体 释 放 活 性 药 物 的 释 放 率 必 须 能够 控 制 并 可 以 预 测 ;经 体 外 包 装 过 的 药 物 在 靶 位 点 释 放 ,仍 应 具 有 足 够 的 生 物 活 性 ;具
19、有 在 靶 部 位 定 位 的 能 力 ;有足 够 的 循 环 半 衰 期 以 确 保 到 达 靶 位 点 ;载 体 或 其 生 物 学 降解 产 物 应 能 被 体 内 清 除 ;抗 原 性 、 致 热 源 性 小 ,不 易 形 成 血栓 ;有 效 期 长 ,便 于 存 储 。3. 2 常 用 纳 米 药 物 载 体 应 用 较 早 的 给 药 系 统 载 体 是 :血 清 蛋 白 、 血 红 蛋 白 骨 胶 原 、 明 胶 等 天 然 可 生 物 降 解 的 高分 子 材 料 ,生 物 相 容 性 好 ,但 其 缺 点 是 制 备 困 难 ,成 本 高 ,质 量 无 法 培 制 ,不 能
20、大 规 模 生 产 。目 前 用 于 制 备 纳 米 给 药 系 统 的 载 体 主 要 是 合 成 类 可生 物 降 解 的 高 分 子 聚 合 物 和 天 然 的 大 分 子 体 系 。 其 优 点是 :毒 性 低 ,生 物 相 容 性 好 ;高 分 子 聚 合 物 纯 度 高 ,性 能 易控 制 ,选 择 性 强 ;聚 酯 高 分 子 具 有 良 好 的 生 物 降 解 性 能 。该 体 系 以 脂 肪 族 聚 酯 为 主 ,主 要 包 括 聚 已 内 酯 ( PCL ) ,聚乳 酸 (即 聚 丙 交 酯 , PLA) ,聚 乙 交 酯 ( PGA ) ,聚 乙 交 酯 丙 交酯 ( P
21、LGA)等 以 及 它 们 的 共 聚 物 。 PCL具 有 优 良 的 生 物 相容 性 及 药 物 渗 透 性 ,但 溶 点 较 低 ,且 高 度 结 晶 ,降 解 速 率 较慢 ; PLA具 有 良 好 的 生 物 相 容 性 及 生 物 可 吸 收 性 ,在 降 解后 不 会 遗 留 任 何 环 保 问 题 ,在 医 用 领 域 已 被 认 为 是 最 有 前途 的 可 降 解 高 分 子 材 料 ,但 同 样 地 它 的 结 晶 性 很 强 ,降 解速 度 慢 ; PLGA共 聚 物 ,因 组 分 PGA 亲 水 性 强 ,降 解 速 度快 ,故 可 通 过 调 节 PGA /PLA
22、的 比 率 达 到 所 期 望 的 药 物 释放 速 率 。3. 3 常 用 纳 米 药 物 载 体 的 修 饰 剂 聚 乙 二 醇 ( PEG) 27 ,其 优 点 是 亲 水 性 、 生 物 相 容 性 、 低 毒 性 、 无 抗 原 性 及 免 疫 原性 、 长 循 环 等 。 通 过 在 PCL主 链 中 引 入 亲 水 性 的 PEO组分 ,可 以 达 到 调 节 聚 合 物 降 解 速 率 和 药 物 释 放 性 能 的 目 的 26 。 Ge等 (27)的 研 究 表 明 , PEO /PCL比 率 是 决 定 PCL -PEO - PCL的 纳 米 粒 粒 径 、 载 药 量
23、及 药 物 释 放 行 为 的 主 要因 素 ,且 随 着 PEG量 增 大 ,粒 径 及 载 药 量 变 小 ,释 药 变 快 。另 外 ,常 用 亲 水 性 修 饰 也 有 用 氧 化 乙 烯 -氧 化 丙 烯 - 氧 化乙 烯 ( PEO - PPO - PEO ) 28 、 单 糖 ( 29)、 葡 聚 糖 30 、 天 冬氨 酸 31 、 表 面 活 性 剂 p luronic F - 68等 32 。4 纳 米 技 术 在 中 药 领 域 的 应 用1998年 徐 碧 辉 等 研 究 发 现 ,当 把 牛 黄 加 工 至 纳 米 级水 平 时 其 理 化 性 质 发 生 了 明 显
24、 的 变 化 ,疗 效 提 高 并 获 得 了一 定 的 靶 向 性 ,甚 至 产 生 了 一 些 新 的 作 用 。 徐 碧 辉 等 据 此提 出 了 “ 纳 米 中 药 ” 的 概 念 33 ,纳 米 中 药 是 指 运 用 纳 米 技术 制 造 的 ,粒 径 小 于 100nm的 中 药 有 效 成 分 、 有 效 部 位 、 原药 及 其 复 方 制 剂 。 一 般 认 为 ,它 是 中 药 纳 米 后 的 产 物 ,不是 一 种 新 的 药 物 34 。 与 传 统 中 药 相 比 ,纳 米 中 药 具 有 以下 特 点 : (1)提 高 药 物 的 利 用 度 ,减 少 用 药 量
25、 。 (2)增 强 药物 的 靶 向 性 。 (3)具 有 缓 释 功 能 ,将 中 药 纳 米 粒 进 行 一 定的 表 面 修 饰 后 ,可 能 使 中 药 具 有 缓 释 作 用 。 (4)呈 现 新 的药 效 ,拓 宽 原 药 适 应 症 ,中 药 加 工 至 纳 米 尺 度 时 ,由 于 其 量子 尺 寸 等 效 应 导 致 其 物 理 、 化 学 特 性 的 改 变 ,从 而 可 以 使中 药 呈 现 新 的 功 能 。 (5)丰 富 中 药 的 剂 型 选 择 ,提 升 传 统给 药 途 径 35 - 3 。纳 米 中 药 的 研 究 ,作 为 一 种 新 技 术 ,将 大 大
26、促 进 中 药的 应 用 与 发 展 ,在 药 物 研 究 中 ,将 由 原 来 注 重 生 物 结 构 和生 物 活 性 的 构 效 关 系 ,扩 展 到 探 讨 物 理 性 状 、 化 学 结 构 和生 物 活 性 三 者 之 间 的 关 系 ,从 理 论 研 究 和 技 术 应 用 方 面 都可 能 发 生 重 大 的 突 破 。 目 前 ,纳 米 中 药 的 研 究 尚 处 于 基 础阶 段 ,其 药 理 学 的 研 究 还 不 成 熟 、 不 完 善 ,建 立 一 整 套 纳 米药 理 、 药 效 和 毒 理 学 的 理 论 与 评 价 方 法 仍 有 待 于 科 学 技 术的 发
27、展 和 科 学 工 作 者 的 共 同 努 力 。 同 时 要 解 决 纳 米 药 物的 中 医 理 论 问 题 ,如 何 灵 活 运 用 中 医 理 论 解 释 和 准 确 运 用纳 米 中 药 是 一 个 很 复 杂 的 问 题 。 相 信 通 过 广 大 科 技 工 作者 不 懈 的 努 力 ,随 着 纳 米 技 术 的 不 断 完 善 和 与 中 药 及 中 医理 论 的 深 入 结 合 ,最 终 能 克 服 困 难 ,纳 米 中 药 的 前 景 是 光041明 辉 煌 的 。5 纳 米 技 术 在 兽 药 领 域 的 研 究 与 应 用孙 祖 均 等 37 (2003)报 道 ,兽
28、药 采 用 纳 米 技 术 后 ,药 效能 够 大 幅 度 提 高 ,使 用 剂 量 明 显 降 低 ,可 有 效 地 减 少 药 物残 留 。 同 时 ,孙 祖 均 等 报 道 已 上 市 的 “ 正 清 ” 消 毒 剂 由 于采 用 纳 米 技 术 和 先 进 加 工 工 艺 ,使 药 效 提 高 了 200倍 ,而且 长 效 、 缓 释 ,并 对 多 种 细 菌 和 病 毒 有 杀 伤 和 抑 制 作 用 。在 医 药 与 兽 药 中 存 在 抗 生 素 使 用 上 的 药 物 残 留 和 交 叉 耐药 性 ,并 且 畜 禽 使 用 了 医 药 产 品 之 后 产 生 残 留 会 导 致
29、 人 体对 药 物 的 敏 感 性 降 低 。 另 外 ,随 着 抗 菌 药 和 抗 寄 生 虫 药 在兽 医 临 床 和 畜 牧 业 生 产 中 的 广 泛 应 用 ,尤 其 是 滥 用 和 不 合理 应 用 ,致 使 畜 禽 的 主 要 病 原 菌 如 金 黄 色 葡 萄 球 菌 、 大 肠杆 菌 、 沙 门 氏 菌 等 已 对 许 多 抗 菌 药 产 生 耐 药 性 ,甚 至 产 生多 元 耐 药 性 。 采 用 纳 米 技 术 能 够 有 效 的 解 决 这 些 问 题 。Ghadir等 38 发 现 了 另 外 一 种 全 新 的 纳 米 管 药 ,这 种 药 可以 杀 死 细 菌
30、,即 使 细 菌 已 经 对 传 统 抗 生 素 形 成 抗 药 性 ,纳米 药 物 也 可 以 通 过 自 身 的 修 饰 实 现 抗 菌 和 抑 菌 效 果 。目 前 ,纳 米 兽 药 的 研 究 仍 然 处 于 初 期 阶 段 ,国 内 外 相关 文 献 报 道 较 少 ,随 着 人 们 对 纳 米 药 物 的 不 断 认 识 ,及 人们 对 健 康 、 环 保 、 绿 色 动 物 畜 产 品 质 量 要 求 的 提 高 和 数 量的 加 大 ,纳 米 兽 药 的 研 制 必 将 迎 来 一 个 广 阔 的 新 天 地 。6 纳 米 药 物 的 制 备 方 法纳 米 微 粒 有 高 吸
31、附 性 ,载 体 和 药 物 主 要 是 通 过 溶 解 包裹 作 用 使 药 物 位 于 粒 子 内 部 ,或 通 过 分 子 上 活 性 基 团 的 吸附 作 用 使 药 物 位 于 粒 子 表 面 。 主 要 制 备 方 法 有 :6. 1 溶 剂 蒸 发 法 该 法 应 用 最 为 广 泛 ,主 要 分 两 步 进 行 ,即 乳 液 的 制 备 和 溶 剂 的 除 去 ,因 此 也 称 萃 取 及 挥 发 法 。 一般 是 先 把 乳 化 液 加 入 到 稳 定 剂 (如 聚 乙 烯 醇 、 吐 温 等 )水溶 液 中 ,得 W /O /W的 复 合 乳 液 ,再 使 有 机 溶 剂
32、挥 发 ,制 得纳 米 药 物 39 。6. 2 乳 化 /溶 剂 扩 散 法 该 法 是 溶 剂 蒸 发 法 的 改 进 方 法 ,即 丙 酮 或 甲 醇 为 “ 水 相 ” ,以 不 溶 于 水 的 有 机 溶 剂 如 二 氯甲 烷 或 氯 仿 为 “ 油 相 ” ,在 乳 化 剂 存 在 下 ,由 于 大 量 “ 水 相 ”的 迅 速 扩 散 将 “ 油 相 ” 分 散 成 微 细 液 滴 ,在 蒸 发 溶 剂 后 形成 固 体 纳 米 粒 。 该 方 法 不 需 要 均 乳 或 超 声 ,故 又 称 为 “ 低能 乳 化 ” 40 。6. 3 凝 聚 分 散 法 凝 聚 分 散 法 ,
33、简 称 凝 聚 法 ,有 单 相 凝 聚和 复 合 凝 聚 之 分 ,由 相 分 离 所 生 成 的 高 分 子 浓 溶 液 的 微 小液 滴 即 所 谓 凝 胶 层 在 核 物 质 周 围 附 着 形 成 包 膜 。 该 过 程在 水 溶 液 介 质 中 进 行 ,凝 聚 混 合 物 分 为 水 相 与 凝 聚 相 ,该法 用 于 与 水 凝 胶 在 核 物 质 周 围 不 混 溶 的 液 体 或 不 溶 于 水的 固 体 包 覆 。 一 些 大 分 子 如 明 胶 、 壳 聚 糖 ,海 藻 酸 钠 或 两亲 性 的 聚 合 物 等 采 用 单 凝 集 或 复 凝 集 法 制 备 纳 米 粒
34、 41 。6. 4 乳 液 聚 合 法 乳 液 聚 合 法 ,简 称 聚 合 法 ,是 一 种 经 典的 常 用 高 分 子 合 成 方 法 ,即 先 将 高 分 子 单 体 和 引 发 剂 溶 于水 相 ,加 入 乳 化 剂 形 成 乳 化 胶 束 ,在 引 发 剂 的 作 用 下 使 单体 聚 合 ,把 药 物 裹 于 聚 合 体 内 39 。 例 如 把 单 体 烷 基 腈 基丙 烯 酸 酯 (ACA)溶 于 乳 液 的 分 散 相 ,在 乳 化 剂 存 在 下 与 水形 成 微 乳 体 系 ,由 引 发 剂 在 乳 滴 或 胶 束 中 发 生 聚 合 即 形 成固 体 纳 米 粒 PA
35、CA - NC。 影 响 粒 子 大 小 的 因 素 包 括 pH单体 浓 度 乳 化 剂 和 稳 定 剂 种 类 及 用 量 等 40 。6. 5 界 面 沉 淀 法 -聚 合 法 先 让 药 物 和 高 分 子 或 小 分 子化 合 物 作 用 形 成 药 物 的 盐 形 式 (或 让 盐 再 转 化 成 自 由 酸 或自 由 碱 ) ,使 药 物 的 水 溶 性 下 降 而 稳 定 性 提 高 ;然 后 把 高 分子 载 体 溶 于 有 机 相 后 ,注 入 含 有 表 面 活 性 剂 的 水 溶 液 中 ,有 机 溶 剂 迅 速 地 穿 透 界 面 ,显 著 地 降 低 了 界 面 张
36、 力 ,自 发地 形 成 纳 米 微 粒 ,使 得 逐 渐 不 溶 的 高 分 子 向 界 面 迁 移 、 沉淀 ,最 终 形 成 纳 米 药 粒 39 。 单 体 从 一 侧 向 界 面 扩 散 ,催 化剂 从 另 一 侧 向 界 面 扩 散 ,药 物 位 于 中 间 的 液 体 分 散 相 内 ,利 用 界 面 处 发 生 的 聚 合 反 应 制 成 药 物 包 囊 42 。6. 6 超 临 界 技 术 将 聚 合 物 或 药 物 溶 解 在 超 临 界 液 体中 ,当 该 液 体 通 过 微 小 孔 径 的 喷 嘴 减 压 雾 化 时 ,随 着 超 临界 液 体 的 迅 速 气 化 ,即
37、 析 出 固 体 纳 米 粒 40 。 该 法 曾 用 于相 对 分 子 质 量 在 10000以 下 的 聚 乳 酸 纳 米 粒 的 制 备 ,但 不适 于 更 大 的 聚 乳 酸 。 因 为 大 多 数 药 物 和 载 体 材 料 在 超 临界 液 体 中 不 溶 解 。 有 时 可 以 应 用 所 谓 “ 超 临 界 反 溶 剂 ( an2ti solvent) ” 技 术 ,即 将 聚 合 物 或 药 物 溶 解 在 可 与 超 临 界 液体 相 混 溶 的 “ 反 溶 剂 ” 中 ,同 时 雾 化 ,高 压 下 超 临 界 流 体 完全 吸 收 “ 反 溶 剂 ” 而 析 出 纳 米
38、 粒 子 。6. 7 等 电 临 界 法 常 津 等 开 展 了 采 用 等 电 临 界 法 制 备 纳米 药 物 微 粒 的 新 方 法 。 将 一 定 量 的 O - 氧 羧 甲 基 甲 壳 胺(O - CMC)水 溶 液 与 表 面 活 性 剂 PluconicF - 68及 一 定 量的 甲 氨 喋 呤 (MTX)混 匀 ,加 入 等 电 点 调 节 剂 氨 水 ,用 分 光光 度 计 控 制 体 系 的 等 电 临 界 点 ,加 入 戊 二 醛 水 溶 液 ,交 联 1h后 加 入 反 应 终 止 剂 ,即 可 制 得 O - CMC - MTX纳 米 药 粒 41。此 外 ,还 有
39、 许 多 方 法 如 真 空 冷 凝 法 、 机 械 粉 碎 法 、 气 相沉 积 法 、 超 声 雾 化 法 等 用 于 纳 米 粒 的 制 备 。 某 些 氧 化 物 也可 经 溶 液 、 溶 胶 、 凝 胶 等 转 变 进 而 固 化 ,再 经 低 温 热 处 理 生成 纳 米 粒 子 。 但 其 中 一 些 方 法 需 要 的 苛 刻 条 件 如 高 温 、酸 、 碱 等 不 适 宜 制 备 纳 米 药 物 或 纳 米 载 体 42 。7 纳 米 技 术 在 临 床 医 药 学 的 研 究 成 果科 技 飞 速 发 展 ,运 用 纳 米 技 术 而 产 生 的 临 床 医 药 学 的科
40、 研 成 果 如 下 : (1)使 用 纳 米 技 术 能 使 药 品 生 产 过 程 越 来越 精 细 ,并 在 纳 米 材 料 的 尺 度 上 直 接 利 用 原 子 、 分 子 的 排布 制 造 具 有 特 定 功 能 的 药 品 。 ( 2)使 用 纳 米 技 术 的 新 型诊 断 仪 器 只 需 检 测 少 量 血 液 ,就 能 通 过 其 中 的 蛋 白 质 和DNA诊 断 出 各 种 疾 病 。 (3)利 用 纳 米 微 粒 进 行 了 细 胞 分离 。 (4)利 用 纳 米 颗 粒 作 为 载 体 的 病 毒 诱 导 物 已 经 取 得了 突 破 性 进 展 ,并 已 用 于
41、临 床 动 物 试 验 。 (5)对 付 癌 症 的“ 纳 米 生 物 导 弹 ” ,这 一 专 门 针 对 癌 症 的 超 细 纳 米 药 物 ,能将 抗 肿 瘤 药 物 连 接 在 磁 性 超 微 粒 子 上 ,定 向 、 “ 射 ” 向 癌 细胞 ,并 把 它 们 “ 全 歼 ” 。 ( 6)治 疗 心 血 管 疾 病 的 “ 纳 米 机 器人 ” ,用 特 制 超 细 纳 米 材 料 制 成 的 机 器 人 ,能 进 入 人 的 血 管和 心 脏 中 ,完 成 医 生 不 能 完 成 的 血 管 修 补 等 “ 细 活 ” 。 (7)利 用 纳 米 技 术 研 制 生 产 出 “ 广
42、谱 速 效 纳 米 抗 菌 颗 粒 ” ,并以 此 为 原 料 成 功 开 发 出 纳 米 医 药 类 产 品 。 ( 8)普 通 的 中141药 牛 黄 ,加 工 到 纳 米 级 的 水 平 ,其 理 化 性 质 和 疗 效 发 生 了惊 人 的 变 化 ,甚 至 可 以 治 疗 疑 难 杂 症 ,并 具 有 极 强 的 靶 向作 用 。 (9)用 纳 米 技 术 制 造 的 “ 芯 片 实 验 室 ” 可 对 血 液 和病 毒 进 行 检 测 ,几 分 钟 即 可 获 得 检 测 结 果 。 (10)用 纳 米 材料 开 发 出 一 种 新 型 药 物 输 送 系 统 ,它 是 由 一 种
43、 内 含 药 物 的纳 米 球 组 成 的 ,这 种 纳 米 球 外 面 有 一 种 保 护 性 涂 层 ,可 在血 液 中 循 环 而 不 会 受 到 人 体 免 疫 系 统 的 攻 击 ,如 果 使 其 具备 识 别 癌 细 胞 的 能 力 ,它 就 可 直 接 将 药 物 送 到 癌 变 部 位 ,而 不 会 对 健 康 组 织 造 成 损 害 43 。8 纳 米 药 物 研 究 中 存 在 的 问 题纳 米 医 药 学 与 纳 米 生 物 学 、 纳 米 化 学 、 纳 米 电 子 学 、 纳米 显 微 学 、 纳 米 材 料 学 、 分 子 生 物 学 、 免 疫 学 等 学 科 紧
44、 密 结合 ,多 学 科 交 叉 渗 透 是 纳 米 药 物 研 究 的 一 大 特 点 。 但 是 由于 纳 米 药 物 研 究 历 史 短 ,研 究 经 费 仍 然 不 足 ,所 以 在 研 究中 还 存 在 一 系 列 问 题 。 如 :学 科 间 的 交 叉 渗 透 不 足 ;基 础研 究 层 次 底 ;一 些 涉 及 纳 米 药 物 的 重 要 理 论 问 题 还 需 要 深入 研 究 ;纳 米 药 物 由 于 量 子 效 应 和 表 面 效 应 而 表 现 出 新 奇的 物 理 、 化 学 和 生 物 学 特 性 ,所 以 必 须 注 意 研 究 纳 米 药 物的 生 物 安 全
45、性 问 题 等 44 。总 之 ,纳 米 技 术 被 认 为 是 对 21世 纪 一 系 列 高 新 技 术的 产 生 与 发 展 极 为 重 要 影 响 的 一 门 热 点 学 科 ,将 成 为 新 世纪 主 要 科 技 之 一 。 尽 管 纳 米 技 术 应 用 于 药 物 的 研 究 和 开发 现 在 还 仅 仅 是 初 期 阶 段 ,但 其 必 将 发 展 成 为 新 的 学 科 、新 的 产 业 。 相 信 随 着 纳 米 技 术 在 药 学 领 域 的 广 泛 应 用 ,必将 为 提 高 人 类 身 体 健 康 ,提 高 人 类 的 生 命 质 量 作 出 重 大 贡献 。 同 时
46、 随 着 纳 米 兽 药 的 研 究 和 发 展 为 人 类 战 胜 动 物 疾病 提 供 更 为 有 效 的 方 法 和 资 料 。参 考 文 献 1 张 阳 德 . 纳 米 药 物 学 M . 北 京 . 化 学 工 业 出 版 社 . 2005110 2 李 秀 凤 ,殷 辉 安 ,唐 明 林 等 . 纳 米 中 药 研 究 进 展 J . 中 医 药 通 报 ,2004101 (3) 15 3 易 明 ,陈 汇 ,曾 繁 典 . 纳 米 技 术 在 药 学 研 究 中 的 应 用 进 展 J . 中国 临 床 药 理 学 杂 志 , 2001191 (17) 15 4 王 子 妤 ,张
47、 东 生 . 纳 米 药 物 的 研 究 进 展 J . 东 南 大 学 学 报 (医 学版 ) , 004123 (2) : 13 5 张 俊 山 ,陈 晓 青 ,蒋 新 宇 等 . 纳 米 药 物 研 究 进 展 J . 中 国 现 代 医学 杂 志 , 20021121 (14) : 39 6 Cristiano, ichard J. Targeted nanoviral gene delivery for cancer genetherapy J . Froni B iosci, 1998, 3: 1161 - 1170 7 Marry JJ, Oppenhelm RC, Speise
48、r P, Nanoparticale - a new colloidaldrug delivery system J . Parm Acta Helv, 1978, 53 (1) : 17 8 N am deo A, Jain NK1N iosomes as drug carrier J 1 Indian J pharmsci11996158 (2) : 4 9 王 树 槐 . 药 用 新 剂 型 毫 微 粒 的 制 备 与 应 用 J . 中 国 兽 药 杂 志 ,19891 (1) : 4 10 赵 慧 君 ,王 德 平 ,张 娟 等 . 1磁 性 纳 米 微 粒 的 特 性 及 其 在
49、生 物 医学 中 的 应 用 J . 同 济 大 学 学 报 (医 学 版 ) , 00318 (24) 14 11 Muhlen A, Schwarz C,MehnertW1 Solid lip id nanoparticles( SLN)for controlled drug delivery - drug release and release echanism J 1Eur J Pharm B iopharm, 1998, 45 (3) : 149 12 侯 冬 枝 ,谢 长 生 ,朱 长 虹 . 固 体 脂 质 纳 米 粒 的 制 备 和 载 体 结 构 的研 究 进 展 及 其 应 用 J . 中 国 医 院 药 学 杂 志 , 20041 (24) : 1 13 韩 涛 ,李 富
