1、ENDEAVOR FDA 注册信息，包括支架介绍，临床前实验，临床试验等(2012-03-30 12:00:31)转 载 标签： 杂谈分类： 冠脉支架产品信息美敦力左他莫斯药物洗脱支架安全性及有效性试验及数据整理一。产品概述21.器械介绍2.药物介绍3.聚合物介绍4.药物反应动力学二。市场情况5三。实验室研究汇总61.药物安全性2.药物毒性3.药物吸收，分布，代谢，排泄研究4.左他莫斯静脉注射研究5.体内药代动力学研究6.药物间的相互反应7.生物相容性研究8.体外工程学研究9 涂层性质的研究10.生产与质量控制11.动物实验资料汇总及分析1512.稳定性研究13.灭菌五。临床试验设计及数据分析
2、171.ENDEAVOR IV 试验设计，及结果分析汇总2.ENDEAVOR III 试验设计，及结果分析汇总3.ENDEAVOR II 试验设计，及结果分析汇总4.ENDEAVOR I 试验设计，及结果分析汇总六。ENDEAVOR 系列临床试验汇总分析371.性别选择2.美敦力系列临床试验数据分析综述（包括 ENDEAVOR I,II,II-CA,III,IV 以及 USPK）3.支架内血栓的成因及判定依据4.糖尿病患者在美敦力系列临床试验中的数据分析六。总结45美敦力支架安全性及有效性数据整理一.概述产品名称：药物洗脱冠脉支架系统美敦力左他莫斯洗脱冠脉支架沿导管推入，快速更换（RX）或复合
3、更换（MX 2）支架输送系统申请人名称及地址：美敦力血管3576 Unocal PlaceSanta Rosa ，CA 95403售前许可申请号：P060033专家小组建议日期：2007 年 10 月 10 日申请许可日期：2008 年 2 月 1 日适用症状美敦力左他莫斯洗脱冠脉支架系统用于改善由于缺血性心脏疾病导致冠脉血管病变长度27mm，病变血管直径2.5mm，3.5mm 病人的冠脉血管的治疗。.禁忌症美敦力左他莫斯药物洗脱支架系统不可应用于以下情况1.患者对左他莫斯或结构类似药物过敏2.患者对钴基合金过敏（钴，镍，铬，钼）3.患者对磷酸胆碱聚合物或其组成单体过敏（详见 V.B-2，无效
4、组分清单）4.患者无法接受推荐的抗血小板及抗凝血治疗5.病人被确诊含有无法完成血管成形术所须的球囊充分打开，或无法完成支架或输送系统的准确定位。用前须知用前须知可在美敦力左他莫斯药物洗脱冠脉支架系统的标签中查找1.器械概述美敦力左他莫斯药物洗脱支架是支架 Driver，Micro-Driver，美敦力输送系统及由聚合物控释的药物左他莫斯所构成的系统。其具体参数请见表 1.表 1.美敦力左他莫斯药物洗脱冠脉支架系统产品介绍美敦力快速转变输送系统(RX)美敦力经导管输送系统（OTM）美敦力美敦力复合转变输送系统（MX 2）适用支架长度（mm ） 8，9，12，14，15 ，18，24 ，30适用支
5、架直径（mm ） 2.5，3.0 ，3.5支架材料 钴基合金（MP35N）Driver 及 Micro-Driver 支架药物组份采用喷涂的方式将聚合物及其载药涂覆于支架表面，且载药量10g/mm，最长支架（30mm）的最大名义药物含量应为 300g。输送系统工作长度 cm 135 135 138输送系统配件 单口径增压导管，导丝 Y 型连接口（侧管用于 单口径连接 inflation 出口距离尖端大约25cm，适用于0.014”的导丝连接球囊打开/ 收缩导管，直管用于内部官腔的链接）适用于0.014”的导丝lumen， guidewire exites through a Z-compone
6、nt located on the proximal shaft适用于0.014”的导丝支架输送球囊半顺应性球囊装载在导管末端从而方便支架的留置。球囊近端和远端会形成两个凸起部分用于固定支架。内部导管末端会有两个不透辐射的标记，用于标明球囊的工作长度球囊打开压力名义打开压力：9atm额定爆破压力：16atm指引导管兼容性 最小值 0.056”（5F） 最小值 0.056”（5F） 最小值 0.064”（6F）末端=2.7F 末端=2.7F 末端=2.7F中部=3.0F末端外部直径近端=3.0F 近端=3.0F近端=3.8F近端外部直径 2.2F 3.3F 2.3*4.2F（Oval）2.5mm
7、 直径不适用于长度为 9 与 15mm 的支架3.0 与 3.5mm 直径不适用于长度为 8 与 14mm 的支架A.美敦力支架所有直径规格的载药量均为 10g/mm，此统一剂量适用于其直径从 2.53.5mm 的支架，支架载药量仅由支架长度决定，与支架直径无关。B.支架系统包括左他莫斯（活性成分）及磷酸胆碱聚合物（非活性组分）A1.左他莫斯是一种含有 4 唑的大环免疫抑制剂，其分子式见图 1：图 1.左他莫斯化学结构左他莫斯水溶性较差，是脂溶性化合物，易溶于大多数有机溶剂。其分子式为分子量为 966.2.左他莫斯在生理 pH 范围内无基团电离，因此其溶解性在这个范围内不会变化。B2.无反应活
8、性组分美敦力支架系统中的唯一无反应活性组分为磷酸胆碱聚合物，其功能为左他莫斯的载体。磷酸胆碱聚合物由 2-异丁烯酰基乙氧基与磷酸胆碱聚合而成，并与异丁烯酸月桂酯，羟丙基异丁烯酸酯，三甲基硅氧基丙基异丁烯酸酯的共聚单体形成聚合物膜，其结构式如下图：通过粘度测定法测得 Mw 为 160,000 到 270,000，通过光散射法测定其 Mw 为 100,000 至2000,000 同样也支持了之前的粘度法测量数据。PC 聚合物可溶于乙醇，可单独喷涂于 Driver 支架上形成 Endeavor 支架的底层，聚合物和左他莫斯混合喷涂于底层上形成载药中层，最后，一层不带药的 PC 涂层喷涂于载药涂层表面
9、形成顶层。表 2，美敦力药物洗脱支架系统最大及名义载药量注：8mm 和 14mm 长度支架的总名义载药量为 84ug 与 144g需要注意的是，8mm 支架的实际长度为 8.4mm，14mm 支架的实际长度为 14.4mm反应动力学美敦力药物洗脱支架在临床试验中对新生内膜增殖的作用机制目前还未最终建立（截止2007 年 18 月）。在体外试验中，左他莫斯能够抑制人冠状动脉平滑肌细胞增生的诱发因子的增长，同时还表现出对 FKBP12（结合蛋白）很好的亲和性。目前认为，左他莫斯作用机理为与 FKBP12 结合，并进而与蛋白质激活酶 mTOR（哺乳雷帕霉素靶蛋白）结合形成复杂三聚体，从而抑制 mTO
10、R 的活性。通过抑制 mTOR 的活性达到抑制从 G1 到 S 阶段的细胞循环。其它治疗方式治疗患有冠状动脉疾病的患者还包括运动疗法，食谱疗法，药物治疗，经皮冠脉介入（如：血管重塑，裸支架，涂层支架，其他药物洗脱支架），以及心脏搭桥术（CABG）。二。市场情况美敦力药物洗脱支架在以下国家有售截止 2007 年 12 月 31 日，已经有 392,000 套美敦力药物洗脱支架销往美国以外的其他国家与地区，并且没有任何一例被撤回。三 试验室研究汇总一系列关于支架，支架系统（i.e.，装载于美敦力 OTW,RX 及 MX2支架输送系统），聚合物（i.e.,磷酸胆碱），药物（i.e.,左他霉素），以及
11、成品（i.e.,美敦力药物洗脱支架系统）的试验室验证已经或正在进行中。美敦力心血管部门已提交药物生产商雅培研究中心授权 FDA 通过对药物管理档案的审查来支持这一申请。通过对左他莫斯在体内体外药理毒性的研究以及动物及人体内药物代谢动力学的研究来剔红整体及局部毒性，分布情况，end-organ disposition ，药物代谢以及潜在的药物与药物之间的反应。1.药物安全性已进行了左他莫斯对小鼠中央神经系统肺功能影响的研究，对有意识的灵长目动物心血管系统的研究，对有意识的及麻醉状态下的狗的血液动力学及电生理学的研究，以及犬科类动物心脏 Purkinje 纤维网的再极化（体外分析），当前 hERG
12、（体外），几内亚猪抗原性研究，以及老鼠体内淋巴结研究。2. 毒性毒性研究主要是为了确定其对各种物种的一般性毒性，基因毒性，以及生殖与成长的毒性影响。这些主要包括对老鼠，猕猴一天至 28 天重复注入药物的毒性动力学研究；老鼠和兔子繁殖能力及致畸型性毒性研究，以及在老鼠体内以及体外的基因毒性的研究。3. 吸收，分布，代谢及排泄（ADME）研究已经在很多物种中进行了 ADME 研究4. 左他莫斯静脉注射研究a. 药代动力学左他莫斯药代动力学已通过在健康人中进行静脉注射得到证实，表 3 药代动力学数据分析表 3.静脉注射左他霉素药代动力学研究b.不良事件记录5. 体内药代动力学研究美敦力美国药代动力学
13、研究致用于收集美敦力左他莫斯药物洗脱支架在入选病人中的药物代谢动力学资料。美敦力美国药代动力学注册研究是一项前瞻性，多中心，单组（非随机），非盲性研究，用于评价其即刻药代动力学以及对单一病变进行美敦力药物洗脱支架系统治疗的安全性。对参加美敦力药物洗脱支架系统药代动力学试验并接受单一支架植入的 43名病人以及 6 名接受重叠支架植入的病人均进行了药代动力学研究。血样（5mL）在术后 30 天进行了收集，整理得到的药代动力学参数如下表 7 所示6. 药物反应美敦力支架药物相互作用及影响还未深入研究，7 生物相容性研究一系列的 GLP 生物相容性测试以及 USP 物理化学测试表明美敦力药物洗脱支架系
14、统各组分（包括 OTW , RX , MX2）是无毒的。测试包括经环氧乙烷灭菌的美敦力涂层支架，支架输送系统（终产品）以及仅有聚合物（无药物）涂层的不锈钢支架。这些测试均经由与美敦力终产品相同生产及检测过程。仅有聚合物（无药物）试样完全模拟载药聚合物涂层支架生产过程，包括相同的表面处理，较量以及灭菌操作。在所有这些系统测试中，材料是惰性的并符合所有要求标准。生物相容性测试表明，美敦力左他莫斯药物洗脱支架在生物学上是安全的，并完全符合临床应用的要求。所有生物相容性测试均依据 Good Laboratory Practices Regulations（21 CFR / 58 ）并且参照了以下指导意
15、见表 8 列出了生物相容性检测数据及分析测试项目 测试依据 测试对象 结果细胞毒性ISO 10993-5：体外细胞毒性（L929 MEM Elution）1.美敦力支架及其输送系统2.美敦力支架通过（无细胞毒性）致热源性ISO-10993-11:全身毒性（兔体内注入试验）1.美敦力支架输送系统通过（无致热源性）过敏反应ISO-10993-10：过敏反应（对内亚猪施以最大剂量）1.美敦力支架及其输送系统2.美敦力支架通过（无过敏反应）急性皮内反应ISO-10993-10：刺激反应（注射）1.美敦力支架及输送系统2.美敦力支架通过（无刺激性）急性全身毒性反应ISO-10993-11：全身毒性反应（
16、急性）1.美敦力支架及其输送系统2.美敦力支架通过（无毒性）ISO-10993-4:：体内抗血栓性美敦力支架及其输送系统通过（无血栓形成）ISO-10993-4：C3a 补体激活（体外）美敦力支架及其输送系统通过（无补体激活）ISO-10993-4SC5b9 补体激活（体外）美敦力支架及其输送系统通过（无补体激活）ISO-10993-4血浆再钙化美敦力支架及其输送系统 通过（在凝结时间段内无明显变化）ISO-10993-4:体外溶血性研究1.美敦力支架及其输送系统2.美敦力支架通过（无溶血作用发生）血液相容性ISO-10993-4：白细胞形态美敦力支架及其输送系统 通过（白细胞形态无变化）IS
17、O-10993-3:细菌回复突变（AMES）美敦力支架通过（无突变发生）ISO-10993-3:体外哺乳动物细胞染色体畸变试验美敦力支架通过（无畸变）基因毒性ISO-10993-3: 美敦力支架 通过（无突变发生）小树体内骨髓微核测试材料特性表达（USP 物理化学性能测试）USP 物理化学性能摘录（水的）1.球囊材料2.聚乙烯套管3.仅有 PC 聚合物涂层的取样片通过美敦力药物洗脱支架在猪冠脉或兔动脉模型留置 180 天的测试评价了加倍药物剂量与器械暴露对其影响，用来替代 10993 中亚慢性和肌肉植入性检测。体内测试结果显示美敦力左他莫斯药物洗脱支架系统具有良好的生物安全性并符合临床引用的条
18、件。并未对美敦力左他莫斯药物洗脱支架进行正式的致癌性及繁殖毒性检测，但从材料的种类，数量以及左他莫斯短期内的释放来看，有足够的理由证明美敦力支架的潜在致癌性是很小的。左他莫斯的基因毒性及繁殖毒性已在细菌中及哺乳动物体内进行研究。到目前为止还无证据显示 PC 聚合物与左他莫斯药物在生产及储存过程中会发生反应导致共价键的形成或药物结构的改变。载药聚合物涂层在人体内的长期生物相容性目前仍未知。8. 体外工程学测试体外工程学测试应依据 FDA“工业化及 FDA 员工指南：血管内支架及相关输送系统试验室测试及建议”（2005 年 1 月 13 日）另外还进行一些无涂层，裸支架的体外工程学测试。当对测量误
19、差和生产误差进行评价时，涂层的影响可以忽略。一些用于支持美敦力药物洗脱支架完善性能的补充性测试同时也在 VIII.D 部分进行了数据总结。体外工程学研究参见表 9.“Pass”表示测试结果满足产品特性及相关指导文件的建议。测试项目 测试情况 测试结 果支架材料特性测试材料特性分析Co-Ni-Cr-Mo 合金材料的化学分析由材料供应商提供，并根据 ASTM F562“用于外科植入手术需求的 Co-35， Ni-20，Ce-10，Mo 合金制造及其标准”确认其化学分析及纯度通过表面污染通过 SEM 分析来探测表面是否有污染，SEM 分析结果显示表面污染低于最低限定值通过机械性能对经退火处理的 Co
20、-Ni-Cr-Mo 合金杆的以下性能进行测试：0.2%残余变形屈服强度；极限抗张强度伸长率断面收缩率棒料由实心杆依照 ASTM F562 制作而成，并对其自开始至失效的工程应力及应变测试数据进行记录。其结果与 ASTM F562 一致。通过支架耐腐蚀性美敦力支架依据 ASTM F2129“通过循环电位动力分析法对微型植入器械的腐蚀敏感性进行测试的标准测试方法”测试发现涂层支架表现出与裸支架相近的耐腐蚀性及再通过性（repassivation）。涂层支架与对照组支架结果相近并能达到规格要求。依据 ASTM F764 对美敦力支架采用腐蚀技术对其点蚀及裂纹相对电极化率进行评价，同时依据 ASTM
21、F2129 进行样品的准备。结果显示涂层支架与 Driver 裸支架相近，并达到规定要求。通过表面浸湿重叠的 Drive 或 Micro-Driver 裸支架通过疲劳测试后对其是否具有潜在的表面浸蚀风险进行评估。结果显示其达到所有可接受的标准，并显示出该支架具有较高的抗表面浸蚀性。通过电化腐蚀测试在已上市的 Deiver 支架（MP35N）与已上市 S7（316L 不锈钢）重叠使用时其潜在的电化学腐蚀性。结果显示其达到所有可接受标准并具有较高的抗电化学腐蚀性。通过支架尺寸对功能的影响支架尺寸验证 通过测量尺寸及目测的方法确保支架尺寸及目测标准不会偏离规格要求。所有产品均符合标准。 通过支架表面
22、积百分率这个值根据支架名义尺寸（nominal Dimensional values）大小进行计算，并基于支架覆盖面积与血管面积的比率。所有直径规格支架的金属相对动脉血管的面积比均被计算出来，对于其中 7 种冠状支架，当其被打开至名义直径大小时（2.5mm）其支架面积与血管面积最高比率为（18.6%），对于另外 10 种冠脉支架，其被打开至名义直径为 3.0mm 时，支架表面积与血管面积比为19.94%仅有数据透视收缩率 支架在打开至最大名义直径前后均要进行长度的测量，所有支架均符合产品要求 通过支架回弹为了确定不同型号支架的回弹量。支架输送系统采用名义压力充气打开然后将支架从球囊上面取下并记
23、录支架两端的内径。通过计算支架回弹前和回弹后的内径差值来确定其回弹量。经检测，球囊在名义压力下被打开后，所有结果都符合标准。通过支架完整性（integrity）将支架自压握状态下打开至其最大留置尺寸并观察其塑性形变，查看是否有裂纹产生。所有样品均采用输送系统的名义直径+0.5mm 的大小被打开至其最大直径。每个均通过放大观察其是否有裂纹。所有样品均达到要求标准，无可视裂纹或凹陷。通过径向刚度及径向力系数测试径向支撑力。支架被打开至其名义直径并置于径向压力测试机上，所有样品均符合标准通过支架打开后涂层评估通过使用显微镜比较美敦力支架在打开前，打开至名义直径以及打开至最大直径时的涂层情况。同时使用
24、模拟的弯曲血管模型，使用显微镜与 SEM 观察支架在其中穿过前及穿过后的涂层情况。仅有数据涂层应力分析通过使用有限元分析（FEA）对涂层应力进行评估，发现在 Driver 或 Micro-Driver 裸支架上增加涂层并不会改变其在支架打开过程及体内输送过程中的屈服点。此外，涂层应力分析显示支架有无涂层均具有相同的临界应力。通过疲劳测试（FEA 有限元分析）为了确保支架在植入后由于其所在环境而导致的疲劳软化而发生失效，应进行更加深入的分析。FEA 评估了支架在植入冠脉中受到负载影响后的结构完整性，该分析同时引入了生产，运送，植入及在植入后体内负载对其疲劳度的影响，结果显示疲劳失效发生率极低。通
25、过加速耐用性测试此项测试通过模拟体内环境加速循环周期测试支架的疲劳性。支架在打开至最大直径下模拟 10 年使用情况。在模拟 10 年耐久性测试结束后，通过显微镜观测支架是否有裂纹及损伤。所有样品均未发现裂纹及损伤。再经过 4 亿 2 千万此循环测试后（模拟 10 年体内植入情况）均未发现有支架失效。此外需要说明的是，美敦力支架在通过加速耐用性测试后均使用 SEM 进行分析。通过核磁共振成像（MRI）安全性及一致性对于植入单个支架或重叠支架，无临床测试显示美敦力支架是 MR Conditional 。可通过下述方法安全扫描 单个支架（支架长度 30mm） 重叠支架（总长 55mm）稳恒磁场 3
26、特斯拉 稳恒磁场 3 特斯拉N/A美敦力支架在植入后立刻进行 MR 扫描时不可有丝毫移动 射线不透性 通过对美敦力支架系统在动物体内的输送，打开及支架留置后其射线不透性的研究，结果显示其射线不透性能与目前已上市钴基合金支架相当 通过支架内径一致性该项目用于测试美敦力支架打开后其支架内径与标志相一致。每个支架均在名义压力下打开，并分别测量支架两端的内径，结果显示所有直径规格的支架均显示出较好的一致性并在球囊回抽后仍能保持这种一致性通过输送系统的尺寸及功能影响输送，打开，回抽通过体外模拟弯曲血管路径对美敦力支架系统的输送，打开及回抽进行评估，所有结果均达到预期效果，并未发现有对支架损耗的迹象。N/
27、A只有数据球囊最大压力该项目用于测试已装载支架的美敦力支架系统不会在等于或低于其标示直径所需压力下发生球囊，导管，近端手柄，近端或远端封口处失效。首先给支架输送系统 90psi 的压力，然后重复此过程，每重复一次增加 15psi，直至支架输送系统失效。结果显示，我们有 95%的信心保证至少 99.9%的支架通过输送系统不会在或低于额定爆破压力下失效。球囊疲劳性测试美敦力支架系统进行 10 次额定爆破压力测试。支架/球囊破裂结果显示，90%的输送系统不会在或者低于额定爆破压力下发生球囊，导管，近端/远端密封处失效。通过支架直径 VS 球囊压力（顺应性测试）该项目用于测试支架内径与球囊打开压力的关
28、系。支架内径结果显示其支架系统与标示顺应性想吻合。N/A具体数据可见产品标示导管结合力该项目用于测试美敦力支架系统的粘结力强度。所有粘结力均通过测力机进行破坏性测试，所有样品均符合可接受标准。通过支架 /导管crossing profile对美敦力支架及其输送系统的每一个标示项目的 crossing profile 进行测试，所有样品均符合标准 通过球囊打开及回抽时间对美敦力输送系统进行打开及回抽检测，所有样品均符合产品标准 通过支架安全性测试1.通过前推或回抽检测美敦力支架的拉脱力大小。结果显示其符合标准；2.通过将美敦力支架系统（支架未打开）穿过模拟病变血管后观测其表观情况，结果与预期相符
29、；3.为了更进一步确定美敦力支架系统（支架未打开）的表观情况，将其穿过弯曲的冠脉模型并通过导管回抽。结果与预期相符。通过球囊回抽测试该项目用于测试支架被球囊打开后，其不会被球囊回抽产生影响。所有样品均符合标准通过导管最大承压该项目用于测试美敦力支架系统球囊在额定爆破压力下打开时导管所能承受的最大压力。所有样品均符合产品标准。通过注意：所有样品的药物及聚合物涂层在模拟使用前后，及耐用性测试前后均会发现有裂纹。裂纹位置在支架打开前后均未发现变化。在通过耐久性测试后并未在底层交联聚合物涂层上发现裂纹（该涂层在药物释放释放后仍能保持与植入前一致）。在支架的内外表面发现明显的涂层脱落，然而，涂层脱落主要
30、出现在支架的内表面。（ID surface of the stent）9 . 涂层性质测试以下方法用于对美敦力药物支架系统进行检测并设置初始特性参数。美敦力药物洗脱支架涂层特性参数测试包括表 10 中的测试汇总。测试项目 检测方法聚合物材料分析 确定聚合物组份与原材料规格的一致性以及在通过检测后仍能保持此一致性聚合物化学分析 分析残留聚合物的组份，残留溶剂组分及水的组分药物化学分析 确定药物符合相关标准药物含量 确定美敦力支架系统上的药物总含量，以及左他莫斯总含量剂量密度 计算每毫米药物剂量沿支架长度药物分布 确定药物沿美敦力支架系统长度方向上分布的一致性药物及其衍生物 分析并确定美敦力支架系
31、统中药物及其降解产物的种类，纯度及质量涂层厚度 确定沿支架长度方向涂层的厚度药物体外洗脱 确定美敦力支架系统药物体外洗脱释放曲线颗粒 确认美敦力支架系统在植入打开后的颗粒度符合产品规定美敦力血管部门提供一份来自聚合物生产商，一家生物相容性相关公司，授权文件来支持这些验证结果。10. 化学生产与控制（CMC）测试该汇总为支持美敦力支架的稳定性测试结果测试项目 检测方式聚合物材料分析 验证聚合物与其规格的一致性。聚合物在用于终产品前均符合其所需规格药物分析 确定美敦力支架系统药物相关物质及左他莫斯的一致性。产品在使用前符合内控标准药物纯度 确定并量化美敦力药物洗脱支架中药物的纯度及杂志的种类与含量
32、。产品在使用前符合内控标准药物含量一致性 确定并分析复合支架药物含量的一致性及其药物释放符合规格要求残留溶剂 分析并确认美敦力支架系统在生产过程中的容积残留满足规格要求药物体外洗脱 分析并评估美敦力支架左他莫斯体外洗脱释放曲线，其标准基于支架临床研究的洗脱要求。产品符合企业内控标准颗粒度 通过监控确认颗粒度满足企业产品标准11. 动物试验研究具体的血管组织病理学及组织形态测定术并不能从人体试验中得到，因此，一系列用于评价安全性及概念的证据及产品全面表面由动物研究来完成。美敦力心血管部实施了一系列动物实验用于评价各种不同左他莫斯洗脱支架不同药物剂量释放曲线，聚合物涂层控释支架及裸支架。这些研究均
33、在猪冠脉或兔血管中进行。这些研究结果数据将作为今后进行临床试验的药物剂量参考值，并证明了在一定时间段内产品的安全性。通过一系列在猪模型中植入支架的动物实验评估了左他莫斯洗脱支架在血管内的安全性及生物相容性。无 GLP 研究提供更多的数据支持有相关非安全部位。所有研究部分（可行性，安全性，药代动力学以及即刻疗效）均通过研究依据 21CFR 58（Good Laboratory Practices）展现出来。这些研究的结果均支持了美敦力药物洗脱支架的安全性及生物相容性。用于支持产品安全性的主要动物实验汇总前见下表 12表 12：主要动物实验结果汇总研究名称 试验设计 支架规格 动物种类 支架分布及
34、数 量 随访时 间 主要研究终点FS102左他莫斯洗脱美敦力支架系统，多倍药物剂量对照组：BMSGLP:Yes直径：3.0，3.5，4.0mm长度12，18mm家养猪试验组与对比组15 头（LAD,LCX,RCA ）支架上/血管中动物同时接受了测试组与对照组支架测试组：32对照组：207 天 1.有明显造影变化2.对单个支架及叠加植入支架的组织学和组织学形态分析3.细胞增殖4.支架即刻输送情况FS135左他莫斯洗脱美敦力支架系统，多倍药物剂量对照组：BMS 以及无载药聚合物涂层支架GLP：Yes直径：2.25，2.5mm长度：8mm约克幼猪试验和对比组：12 头（LAD,LCX,RCA ）一段
35、血管植入一个支架，动物同时被植入试验组和对照组支架试验组：24对照组20（BMS）对照组12（无药物聚合物涂层）28 天 1.造影明显2.使用超大剂量药物后组织学及组织学形态分析3.即刻输送情况4.28 天慢性血管反应FS99左他莫斯洗脱美敦力支架系统，多倍药物剂量对照组：BMS 以及无载药聚合物涂层GLP：Yes直径：2.5，3.0，3.5，4.0mm长度：12，18mm家养猪试验组与测试组：51 头（LAD,LCX,RCA ）一段血管植入一个支架，动物同时被植入实验组与对照组支架试验组99对照组64（BMS）对照组13（无载药聚合物涂层支架）28 天 1.造影明显2.单支架或叠加植入支架，
36、超大剂量后组织学及组织学形态分析3.即刻输送效果4.28 天慢性血管反应FS100左他莫斯洗脱美敦力支架系统，多倍药物剂量对照组：BMS 及无载直径：2.5，3.0，3.5，4.0mm微型猪测试组及对照组31 头（LAD,LCX,RCA ）试验组58对照组43（BMS）90 天 1.造影明显2.单支架或叠加植入支架，超大剂量后组织学及组织学形态分析3.即刻输送效果药聚合物涂层支架GLP：Yes长度12mm一段血管一根支架，动物同时被植入试验组及对照组支架对照组：9（无载药聚合物涂层支架）4.90 天慢性血管反应FS101左他莫斯洗脱美敦力支架系统，多倍药物剂量对照组：BMS 及无载药聚合物涂层
37、支架GLP：Yes直径：2.5，3.0，3.5，4.0mm长度12mm微型猪测试组及对照组30 头（LAD,LCX,RCA ）一段血管一根支架，动物同时被植入试验组及对照组支架试验组55对照组40（BMS）对照组：11（无载药聚合物涂层支架）180 天 1.造影明显2.单支架或叠加植入支架，超大剂量后组织学及组织学形态分析3.即刻输送效果4.180 天慢性血管反应FS114左他莫斯洗脱美敦力支架系统GLP:Yes直径3.0mm长度12mm家养猪（LAD,LCX,RCA ）一段血管一根支架48 1，2，3，5，7，10，14及 28天药物释放率评估，一定时间以后动脉药物残留水平，系统药物残留水平
38、FS161左他莫斯洗脱美敦力支架系统对照组：BMSGLP：Yes直径：3.0mm长度15mm约克幼猪实验组与对照组22 头猪分为 3 组试验组与 1 组对照组（LAD，LCX,RCA）一段血管一根支架试验组：RX：6OTW：5MX2：6对照组DriverOTW：5ACT level：0，3，6，9，11 天造影：11 天1.通过显微镜评估所有血管及心肌周边组织反应情况；在支架植入 11 天后评估其致血栓性2.即刻输送效果3.造影明显4.对试验组及对照组进行组织学及组织形态学分析5.在植入后 3，6，9 天的 ACT水平BMS=均为 Driver 裸支架已对完整的美敦力药物支架系统进行了一系列的
39、系统毒性研究，其中主要对植入支架后局部差异性及治疗反应进行分析(FS97,FS99,FS100,FS101,FS102,FS110,FS124,FS135).在这些研究中，试验体重量数据，临床实验室测量方法，尸体剖验以及对植入支架部位组织的组织病理学检测显示出非常少的不良系统反应，并且无系统反应表明是由支架植入所引起。试验 F102 及 F107 已对加入左他莫斯的美敦力药物洗脱支架在植入位置抑制平滑肌细胞增殖的效力进行了研究，两项研究均表明，在涂层中加入左他莫斯植入支架 7 天后，相比Driver 裸支架在植入支架组织部位平滑肌细胞显著减少，其中药量分别为 5g/mm 与10g/mm。美敦力
40、支架左他莫斯洗脱速率及向周边动脉组织，血浆，器官的扩散速率均经过兔回肠动脉（FS97）进行了研究以及猪冠脉模型（FS114）进行了研究，这些研究结果显示，药物被快速洗脱，在植入后 24 小时内仅有 50%保留于支架上，而在植入后 7 天仅有 6%保留于支架上。在植入后 7 天血液中的浓度迅速下降直至无法检出并且周边组织受到药物的影响被控制在极小的程度内，因此，保证了药物能够至少在植入位置保持 28 天的所用效果。植入美敦力支架后冠脉血管的局部偏差及治疗在猪冠脉血管（FS99,FS100,FS101,FS102,FS135）及兔回肠动脉（FS107）均在 7 天，28 天，90 天及180 天进
41、行了分析。这些研究结果显示，刚植入的时候相比金属裸支架，涂层支架周围组织的炎症反应更为明显，这种现象在植入后被观察到但并未持续检测到。同样，在裸支架与涂层支架的叠加部位也发现了轻微的内皮化及纤维蛋白迁移延迟。然而，并未发现载药涂层支架拥有更好的长期疗效。观察到的涂层支架初期炎症反应相比裸支架并未引发更加严重的再狭窄发生。针对支架植入血管的治疗效果我们对猪和兔子做了相关试验，在 90 天和 180 天，所有的支架都达到了完全内皮化。12. 稳定性为了确定美敦力药物洗脱之家系统的保质期，进行了一系列的特定位点稳定性研究。针对保存超过一定时间的产品进行了包装的可靠性检测及支架系统的功能性检测。测试包
42、括药物确认，化验，添加剂分析，体外洗脱，颗粒情况，灭菌，药物组份一致性，残留溶剂及内毒素测定。同时对保存超过一定时间的产品进行了相应的工程学测试，并将其结果与其基准特性相对比从而确保美敦力药物洗脱支架不会出现质量问题。结果表明，美敦力支架拥有一年的保质期。13. 灭菌美敦力药物洗脱之家系统（OTW,RX 及 MX2 输送系统）采用环氧乙烷进行灭菌，并已通过了AAMI/ISO 11135:1994”医疗器械环氧乙烷灭菌的验证与控制”的验证。结果表明，产品产品满足最低灭菌要求 10-6细菌的内毒素量也满足美敦力左他莫斯药物洗脱支架的限制标准；四。 临床试验概述美敦力支架主要的安全性及有效性信息已通
43、过以下临床试验进行收集ENDEAVOR I trialENDEAVOR II trialENDEAVOR III trialENDEAVOR IV trial这些研究通过对由于表现为缺血性心脏病冠脉病变处植入单一美敦力支架来评价美敦力支架在人体临床试验中的表现。ENDEAVOR I 试验是美敦力支架第一次植入人体试验，ENDEAVOR I 是非随机，前瞻性，多中心，无对照组试验。此试验的目的是为了评价美敦力支架的安全性，主要研究终点为 MACE 发生率，包括死亡，心肌梗死（MI），突发性心脏搭桥手术，或 30 天靶病变血运重建（TLR）及通过冠脉造影（QCA）发现 4 个月支架植入血管段的晚期
44、官腔丢失。手术结束后，病人需要无限期福永阿司匹林及氯吡咯雷或噻氯匹定配合使用至少 3 个月。ENDEAVOR II 试验是前瞻性，多中心，双盲，对照试验，是对裸支架 Driver 的优性试验。主要研究终点为靶血管失败率（TVF），主要包括手术 9 个月内心源性死亡，MI，临床试验导致的靶血管血运重建（TVR）。次要终点为植入支架血管段内 8 个月晚期管腔丢失。手术后，病人需无限期服用阿司匹林及氯吡咯雷或噻氯匹定配合使用至少 3 个月。ENDEAVOR III 试验是前瞻性，多中心，单盲，对照，相对 Cypher 非劣性试验。主要研究终点为 8 个月晚期管腔丢失，由术前最小官腔直径与术后最小官腔
45、直径的差值求得，其范围包括支架边缘近端及远端 5mm 处。植入支架后，病人无限期服用阿司匹林及氯吡咯雷或噻氯匹定配合使用至少 3 个月。ENDEAVOR IV 试验是前瞻性，多中心，单盲，随机对照，相对 Taxus 支架随机对照试验。主要临床重点为靶血管失败率（TVF），主要包括 9 个月心源性死亡，MI,临床试验导致靶血管血运重建（TVR），次要研究终点为植入支架血管段内 8 个月晚期官腔丢失。病人在手术后，应无限期服用阿司匹林及氯吡咯雷或噻氯匹定配合使用至少 6 个月。表 13 美敦力临床试验 IIV 汇总ENDEAVOR I ENDEAVOR II ENDEAVOR III ENDEAV
46、OR IV研究设计 多中心（n=8 ）前瞻性非随机试验多中心（n=72 ）前瞻性随机试验多中心（n=29 ）前瞻性随机试验多中心（n=80 ）前瞻性随机试验病例数 Endeavor：100 Endeavor：598 Endeavor：323 Endeavor：773Driver： 599 Cypher：113 Taxus： 775病变标准单一原发性病变，病变血管长度L15mm病变血管直径3.0mmD3.5mm单一原发性病变病变血管长度14mmL27mm病变血管直径2.25mmD3.5mm单一原发性病变病变血管长度14mmL27mm病变血管直径2.5mmD3.5mm单一原发性病变病变血管长度27
47、mmL病变血管直径2.5mmD3.5mm使用产品美敦力支架RX 输送系统美敦力支架RX 输送系统美敦力支架OTW 输送系统美敦力支架OTW 输送系统抗血小板治疗无限期服用阿司匹林，氯吡咯雷或噻氯匹定配合服用 3 个月无限期服用阿司匹林，氯吡咯雷或噻氯匹定配合服用 3 个月无限期服用阿司匹林，氯吡咯雷或噻氯匹定配合服用 3 个月无限期服用阿司匹林，氯吡咯雷或噻氯匹定配合服用 6 个月随访设计30 天临床随访；412 个月临床，造影及 IVUS 随访；9 个月临床随访；1-5 年电话随访；30 天临床随访；8 个月临床，造影及IVUS 随访；9 个月临床随访；6 个月1-5 年电话随访；30 天临
48、床随访；8 个月临床，造影及IVUS 随访；9 个月临床随访；6 个月1-5 年电话随访；30 天临床随访；8 个月临床，造影及IVUS 随访；9 个月临床随访；6 个月1-5 年电话随访；随访情况48 个月随访已完成，随访 5 年的计划正在进行中36 个月随访已完成，随访 5 年的计划正在进行中24 个月随访已完成，随访 5 年的计划正在进行中9 个月随访已完成，随访 5 年的计划正在进行中2 个无对照，非随机试验申请正在 FDA 审核，分别是 ENDEAVOR II Continues Access 研究及 ENDEAVOR PK 研究。ENDEAVOR II Continued Acce
49、ss 注册试验的主要目的是收集美敦力支架植入后的即刻安全性数据。主要研究终点是 30 天的 MACE。ENDEAVOR PK 研究的主要目的是评价美敦力支架的药代动力学数据。这些数据更全面的反映了美敦力支架使用情况，通过对接受美敦力支架治疗的 ENDEAVOR I,II,III,IV 试验中病人结果的因果分析，提供更加有说服力的病人亚组的低发生率事件发生率。美敦力 MX2 输送系统并没有应用于美敦力临床研究（ENDEAVOR I to IV）。美敦力 MX2 左他莫斯洗脱冠脉支架系统的远端部分包括支架，球囊，药物涂层以及支架界面与进行临床研究的美敦力 RX 及 OTW 输送系统均不同。一些 MX2 输送系统的临床前试验正在进行当中。美敦力支架的即刻及长期安全有效性数据详见 PMA 申请（美敦力 I 到 IV 研究，超过 2000 例病人）。不良事件A. 观察到的不良事件从 ENDEAVOR I,II,III,IV 试验中观测到的不良事件美敦力 IV,III,II,I 研究入选的由于缺血性心脏病而引发的单一原发性冠脉病变植入美敦力支架后的数据分析，主要不良事件请见表 14潜在的不良事件由于此产品而导致的不良事件也包括由于经皮冠脉诊断（包括造影及 IVUS）以及治疗过程。这些风险包括，但不限于以下
